Dioran

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIOREN

Composizione:

Principio attivo: torasemide;

1 fiala (4 ml) di soluzione iniettabile contiene 20 mg di torasemide;

Eccipienti: idrossido di sodio, trometamolo, polietilenglicole (macrogol) 400, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Diuretici. Diuretici ad alto rendimento.

Codice ATC C03CA04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

Torasemide agisce come un saluretico; il suo effetto è associato all'inibizione del riassorbimento renale degli ioni sodio e cloro nel ramo ascendente dell'ansa di Henle.

Effetti farmacodinamici

Nell'uomo, l'effetto diuretico raggiunge rapidamente il massimo entro la prima ora o 2-3 ore dopo la somministrazione endovenosa e orale, rispettivamente, e rimane costante per circa 12 ore. In volontari sani, nell'intervallo di dosi da 5 a 100 mg, si è osservato un aumento della diuresi proporzionale al logaritmo della dose (attività diuretica di anello). Un aumento della diuresi è stato osservato anche nei casi in cui altri diuretici, ad esempio i diuretici distali di tipo tiazidico, non esercitavano più l'effetto desiderato, come ad esempio nell'insufficienza renale. Grazie a questo meccanismo d'azione, torasemide determina una riduzione dell'edema. Nel caso di insufficienza cardiaca, torasemide riduce i sintomi della malattia e migliora la funzione del miocardio grazie alla riduzione del pre- e post-carico.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Il legame di torasemide alle proteine plasmatiche è superiore al 99%, mentre per i metaboliti M1, M3 ed M5 è rispettivamente dell'86%, 95% e 97%. Il volume apparente di distribuzione (Vz) è di 16 l.

Biotrasformazione

Nell'organismo umano, torasemide viene metabolizzato con la formazione di tre metaboliti: M1, M3 e M5. Non esistono evidenze dell'esistenza di altri metaboliti. I metaboliti M1, M3 e M5 si formano in seguito all'ossidazione progressiva del gruppo metilico legato all'anello fenilico fino ad acido carbossilico; il metabolita M3 si forma in seguito all'idrossilazione dell'anello. Negli esseri umani non sono stati identificati i metaboliti M2 e M4, che sono stati invece osservati negli esperimenti sugli animali.

Eliminazione

Il tempo di emieliminazione finale (t1/2) di torasemide e dei suoi metaboliti in soggetti sani è di 3-4 ore. La clearance totale di torasemide è di 40 ml/min, mentre la clearance renale è di circa 10 ml/min. In volontari sani, circa l'80% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di torasemide e dei suoi metaboliti, con la seguente percentuale media: torasemide circa il 24%, metabolita M1 circa il 12%, metabolita M3 circa il 3%, metabolita M5 circa il 41%. Il metabolita principale M5 non possiede attività diuretica, mentre i metaboliti attivi M1 e M3 insieme contribuiscono per circa il 10% all'intera attività farmacodinamica. Nell'insufficienza renale, la clearance totale e il tempo di emieliminazione di torasemide non cambiano, mentre il tempo di emieliminazione di M3 e M5 si prolunga. Tuttavia, le caratteristiche farmacodinamiche rimangono invariate e il grado di gravità dell'insufficienza renale non influenza la durata dell'effetto. Torasemide e i suoi metaboliti sono praticamente non eliminati durante emodialisi ed emofiltri.

Nei pazienti con alterata funzionalità epatica o con insufficienza cardiaca, il tempo di emieliminazione di torasemide e del metabolita M5 si prolunga leggermente, mentre la quantità di sostanza escreta nelle urine è quasi uguale a quella riscontrata in volontari sani; pertanto, l'accumulo di torasemide e dei suoi metaboliti non avviene.

Linearità

La farmacocinetica di torasemide e dei suoi metaboliti è caratterizzata da una dipendenza lineare. Ciò significa che la sua concentrazione massima nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca, quando è necessaria l'applicazione endovenosa del medicinale, ad esempio in caso di edema polmonare causato da insufficienza cardiaca acuta.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ai sulfoniluree e a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Insufficienza renale con anuria.

Coma epatico o precoma.

Ipotesione arteriosa.

Ipo-volemia.

Iponatriemia.

Ipokaliemia.

Disturbo acuto della minzione, ad esempio a causa di ipertrofia prostatica. Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

Torasemide, specialmente in dosi elevate, può potenziare l'effetto ototossico e nefrotossico degli antibiotici aminoglicosidi, come canamicina, gentamicina, tobramicina e dei citostatici derivati del platino, nonché l'effetto nefrotossico delle cefalosporine.

L'associazione contemporanea di torasemide e preparati a base di litio può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di litio, con possibile potenziamento dell'effetto e degli effetti indesiderati del litio.

Combinazioni che richiedono particolare cautela

Torasemide potenzia l'effetto di altri farmaci antipertensivi, in particolare degli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE), il che può causare un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa in caso di somministrazione concomitante.

L'associazione di torasemide con preparati digitalici può portare a un deficit di potassio indotto dai diuretici, con conseguente potenziamento degli effetti collaterali di entrambi i medicinali.

Torasemide può ridurre l'efficacia dei farmaci antidiabetici.

Probenecid e farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio indometacina, acido acetilsalicilico) possono inibire l'azione diuretica e antipertensiva di torasemide.

Nel trattamento con salicilati in dosi elevate, torasemide può aumentare la loro azione tossica sul sistema nervoso centrale (SNC).

Torasemide può potenziare l'effetto della teofillina, nonché l'effetto miorilassante dei farmaci di tipo curariforme.

Lassativi, nonché mineralo- e glucocorticoidi possono accentuare la perdita di potassio indotta da torasemide.

Torasemide può ridurre l'effetto vasocostrittore delle catecolamine, ad esempio adrenalina e noradrenalina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Non somministrare torasemide nei seguenti casi:

• gotta;
• aritmie cardiache, ad esempio blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado;
• alterazioni patologiche del metabolismo acido-base;
• terapia concomitante con farmaci a base di litio, aminoglicosidi o cefalosporine;
• alterazioni ematiche patologiche, ad esempio trombocitopenia o anemia in pazienti senza insufficienza renale;
• alterazioni della funzionalità renale causate da sostanze nefrotossiche;
• bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni.

Poiché durante il trattamento con torasemide può verificarsi un aumento della concentrazione ematica di glucosio, nei pazienti con diabete mellito latente o manifesto è necessario effettuare un controllo regolare del metabolismo dei carboidrati.

In particolare all'inizio del trattamento e nei pazienti anziani, è necessario prestare particolare attenzione all'insorgenza di sintomi di perdita di elettroliti e di emocoagulazione.

Durante un trattamento prolungato con torasemide è necessario effettuare un controllo regolare dell'equilibrio elettrolitico, in particolare del potassio nel siero ematico. Inoltre, è opportuno controllare regolarmente i livelli ematici di glucosio, acido urico, creatinina e lipidi. È inoltre necessario un controllo periodico dell’emocromo (eritrociti, leucociti, piastrine).

Conseguenze dell'uso improprio come doping

L'uso di torasemide può causare un risultato positivo nei test antidoping. Non è possibile prevedere l'impatto sulla salute se il medicinale viene utilizzato in modo improprio, ossia a scopo di doping; in tal caso non può essere escluso un possibile danno alla salute.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 fiala; pertanto può essere considerato praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati certi riguardo all'effetto della torasemide sulle donne in gravidanza. Negli studi sperimentali sugli animali è stata dimostrata una tossicità riproduttiva della torasemide. La torasemide attraversa la barriera placentare. La torasemide non è raccomandata durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi. Per i motivi sopra indicati, la torasemide può essere utilizzata durante la gravidanza solo in caso di necessità vitale e alla dose efficace minima possibile. I diuretici non sono appropriati per il trattamento standard dell'ipertensione arteriosa o dell'edema in gravidanza, poiché possono ridurre la perfusione della barriera placentare e causare effetti tossici sullo sviluppo fetale. Se la torasemide viene utilizzata per trattare donne incinte con insufficienza cardiaca o renale, è necessario effettuare un attento monitoraggio dei livelli di elettroliti e dell'emocrito, nonché un controllo dello sviluppo fetale.

Periodo di allattamento. Attualmente non è noto se la torasemide o i suoi metaboliti passino nel latte materno negli animali o nell'uomo. Non può essere escluso il rischio di danni per i neonati/lattanti. Pertanto, l'uso della torasemide durante l’allattamento è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). La decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere/interrompere il trattamento con torasemide deve essere presa valutando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Non sono stati condotti studi sull'effetto della torasemide sulla fertilità nell'uomo. Negli studi sperimentali sugli animali non è stato osservato alcun effetto sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Anche con un uso corretto, la torasemide può influire negativamente sulla rapidità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari. Ciò vale soprattutto all'inizio del trattamento, durante l'aumento della dose, nel caso di sostituzione del medicinale, quando si associa una terapia concomitante o si assume alcol. Pertanto, durante il trattamento con torasemide è necessario prestare particolare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca.

Il trattamento deve essere iniziato con una dose singola giornaliera di 2 ml del medicinale Dioran, corrispondente a 10 mg di torasemide. Se l'effetto risulta insufficiente, la dose di Dioran può essere aumentata fino a 4 ml al giorno come dose singola (equivalente a 20 mg di torasemide). Se anche in questo caso l'effetto dovesse risultare insufficiente, può essere applicata una terapia a breve termine (per non più di 3 giorni) con una dose giornaliera di 8 ml del medicinale Dioran, corrispondente a 40 mg di torasemide.

Edema polmonare acuto.

Il trattamento deve essere iniziato con la somministrazione endovenosa di una dose singola di 4 ml del medicinale Dioran, corrispondente a 20 mg di torasemide. A seconda dell'effetto clinico ottenuto, questa dose può essere ripetuta a intervalli di 30 minuti. È vietato superare la dose massima giornaliera di 20 ml del medicinale, corrispondente a 100 mg di torasemide.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani. Il trattamento di questa categoria di pazienti non richiede un particolare adattamento posologico. Tuttavia, non sono stati condotti studi comparativi adeguati sull'effetto del farmaco in pazienti giovani e anziani.

Pazienti con insufficienza epatica. La torasemide è controindicata nei pazienti con coma epatico o pre-coma (vedi sezione «Controindicazioni»). Nei pazienti con insufficienza epatica il trattamento deve essere effettuato con cautela, poiché è possibile un aumento della concentrazione plasmatica di torasemide (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

La soluzione iniettabile deve essere somministrata lentamente per via endovenosa. Deve essere somministrata solo soluzione limpida e trasparente. È vietata la somministrazione intraarteriosa! Il medicinale Dioran non deve essere utilizzato in presenza di segni di degradazione della soluzione (ad esempio, particelle in sospensione nel liquido) o in caso di danneggiamento dell'ampolla. Ogni ampolla è destinata a un singolo uso. I residui di soluzione devono essere smaltiti immediatamente secondo le normative locali. Il medicinale Dioran non deve essere miscelato con altri medicinali destinati a iniezioni e/o infusioni endovenose (vedi sezione «Incompatibilità»). In caso di trattamento prolungato, la somministrazione endovenosa deve essere sostituita il più rapidamente possibile con somministrazione orale, poiché l'uso endovenoso di torasemide non è raccomandato per più di 7 giorni.

Bambini.

La sicurezza ed efficacia della soluzione iniettabile di torasemide nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Per tale motivo, la torasemide non deve essere utilizzata nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi da intossicazione

La sintomatologia tipica non è nota. Il sovradosaggio può causare un'eccessiva diuresi con rischio di perdita significativa di acqua ed elettroliti, sonnolenza, sindrome di confusione mentale, ipotensione arteriosa sintomatica, collasso circolatorio e disturbi gastrointestinali.

Trattamento del sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico. I sintomi da intossicazione di solito scompaiono riducendo o sospendendo il medicinale e con un adeguato reintegro di liquidi ed elettroliti (occorre effettuare un controllo!).

La torasemide non viene eliminata dal sangue mediante emodialisi.

Trattamento in caso di ipovolemia: reintegro del volume di liquidi.

Trattamento in caso di ipokaliemia: somministrazione di preparati a base di potassio.

Trattamento del collasso circolatorio: mettere il paziente in posizione supina e, se necessario, iniziare una terapia sintomatica.

Shock anafilattico (misure di emergenza).

All'insorgere di reazioni cutanee (ad esempio orticaria o arrossamento della pelle), stato di agitazione del paziente, cefalea, sudorazione, nausea, cianosi, procedere con la cateterizzazione venosa, mettere il paziente in posizione orizzontale, assicurare un'adeguata ventilazione e somministrare ossigeno. Se necessario, proseguire con terapie intensive (ad esempio somministrazione di epinefrina, corticosteroidi e reintegro del volume ematico circolante).

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati che possono manifestarsi durante il trattamento con il medicinale Dioran.

Per la valutazione degli effetti indesiderati è stata utilizzata la seguente frequenza di comparsa:

molto frequente: ≥ 1/10,

frequente: 1/100 - < 1/10,

non frequente: ≥ 1/1000 - < 1/100,

raro: ≥ 1/10000 - < 1/1000,

molto raro: < 1/10000,

frequenza non nota: non può essere determinata dai dati disponibili.

Dal sistema emopoietico. Molto raro: emocoagulazione, trombocitopenia, eritrocitopenia e/o leucocitopenia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema immunitario. Molto raro: reazioni allergiche. In caso di somministrazione endovenosa possono verificarsi reazioni acute di ipersensibilità potenzialmente pericolose per la vita (shock anafilattico), che richiedono un immediato intervento medico.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Frequente: accentuazione dell’alcalosi metabolica, iperglicemia, ipokaliemia (in caso di dieta poverca di potassio, vomito, diarrea, uso eccessivo di lassativi, nonché in pazienti con disfunzione epatica cronica). A seconda della dose e della durata del trattamento, possono verificarsi alterazioni dell’equilibrio idroelettrolitico, ad esempio ipovolemia, ipokaliemia e/o iponatriemia (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Dal sistema nervoso. Frequente: cefalea, capogiri (soprattutto all’inizio del trattamento). Non frequente: parestesie. Molto raro: sincope, ischemia cerebrale, confusione mentale.

Degli organi della vista. Molto raro: disturbi della vista.

Degli organi dell’udito. Molto raro: ronzio/tinnito, perdita/diminuzione dell’udito.

Dal cuore. Molto raro: ischemia miocardica, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico acuto.

Dal sistema vascolare. Molto raro: complicanze tromboemboliche, ipotensione arteriosa, alterazioni della circolazione coronarica e centrale.

Dal tratto gastrointestinale. Frequente: disturbi gastrointestinali, ad esempio perdita di appetito, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, stitichezza persistente (soprattutto all’inizio del trattamento). Non frequente: xerostomia. Molto raro: pancreatite.

Dal sistema epatobiliare. Frequente: aumento della concentrazione nel sangue di alcuni enzimi epatici (gamma-glutamiltransferasi).

Da cute e tessuto sottocutaneo. Molto raro: reazioni cutanee allergiche (ad esempio prurito, esantema), reazioni di fotosensibilizzazione, gravi reazioni cutanee.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Frequente: crampi muscolari (soprattutto all’inizio del trattamento).

Da reni e vie urinarie. Non frequente: in caso di alterazioni della minzione (ad esempio in presenza di ipertrofia prostatica), l’aumentata produzione di urina può essere accompagnata da ritenzione urinaria e distensione della vescica.

Manifestazioni generali e reazioni nel sito di somministrazione. Frequente: affaticamento, debolezza generale (soprattutto all’inizio del trattamento).

Dati degli esami di laboratorio. Frequente: aumento della concentrazione nel sangue di acido urico e lipidi (trigliceridi, colesterolo) (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Non frequente: aumento della concentrazione nel sangue di urea e creatinina (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Medici, farmacisti, pazienti e loro rappresentanti legali devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare oltre la data di scadenza indicata sulla confezione! Dopo la prima apertura dell’ampolla, la soluzione deve essere utilizzata immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Il medicinale Dioran non deve essere miscelato con altri medicinali per somministrazione endovenosa mediante iniezione e/o infusione.

Confezione. 4 ml in un’ampolla di vetro incolore neutro. 5 ampolle in una cassetta, una cassetta in un astuccio.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società per Azioni Pubblica «Centro Scientifico-Produttivo “Fabbrica Chimico-Farmaceutica di Borshchahivka».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.

Data dell’ultima revisione.