Dioran

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DIOREN

Composizione:

principio attivo: torasemide;

1 compressa contiene 5 mg di torasemide;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma rotonda con superficie piatta e bordi smussati, con una linea di frattura.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati diuretici. Diuretici ad alto rendimento.

Codice ATC C03CA04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il torasemide agisce come un saluretico; il suo effetto è legato all'inibizione del riassorbimento renale degli ioni sodio e cloro nel ramo ascendente dell'ansa di Henle.

Effetto farmacodinamico

Nell'uomo, l'effetto diuretico del farmaco si manifesta rapidamente dopo somministrazione endovenosa e orale, raggiungendo il massimo entro la prima ora e dopo 2–3 ore rispettivamente, e persiste fino a 12 ore.

In volontari sani si è osservato un aumento della diuresi proporzionale al logaritmo della dose del farmaco nell'intervallo compreso tra 5 mg e 100 mg (attività diuretica di tipo ansa).

L'aumento della diuresi è stato osservato anche nei casi in cui altri diuretici (ad esempio, diuretici tiazidici che agiscono nei tubuli distali) non mostravano più l'effetto desiderato, come ad esempio nell'insufficienza renale. Grazie a questo meccanismo d'azione, il torasemide determina una riduzione dell'edema. Nel caso di insufficienza cardiaca, il torasemide riduce i sintomi della malattia e migliora la funzione miocardica grazie alla riduzione del pre- e post-carico. L'effetto antipertensivo del torasemide dopo somministrazione orale si sviluppa gradualmente a partire dalla prima settimana di trattamento. Il massimo effetto antipertensivo viene raggiunto entro 12 settimane. Il torasemide riduce la pressione arteriosa grazie alla diminuzione della resistenza vascolare periferica. Questo effetto è attribuibile alla normalizzazione dell'equilibrio elettrolitico alterato, principalmente attraverso la riduzione dell'elevata attività degli ioni calcio liberi nelle cellule muscolari delle arterie, osservata in pazienti affetti da ipertensione arteriosa. È probabile che questo effetto determini una riduzione della contrattilità e/o della sensibilità vascolare alle sostanze vasopressorie endogene, come ad esempio le catecolamine.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione orale, il torasemide viene rapidamente e quasi completamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma viene raggiunta entro 1–2 ore dall'assunzione. La biodisponibilità è di circa l'80–90%; con un completo assorbimento, il massimo effetto del primo passaggio epatico è del 10–20%. I dati di due studi dimostrano che il cibo riduce la velocità (componente dinamica) dell'assorbimento del torasemide (riducendo la Cmax e aumentando il tempo per raggiungere la concentrazione massima (tmax)), ma non influenza l'assorbimento totale. Il legame del torasemide con le proteine plasmatiche supera il 99%; per i metaboliti M1, M3 ed M5 è rispettivamente dell'86%, 95% e 97%. Il volume di distribuzione (Vz) è di 16 l.

Biotrasformazione

Nell'uomo, il torasemide viene metabolizzato formando tre metaboliti: M1, M3 e M5. Non esistono evidenze dell'esistenza di altri metaboliti. I metaboliti M1 e M5 si formano per ossidazione del gruppo metilico dell'anello fenolico a acido carbossilico. Il metabolita M3 si forma per idrossilazione dell'anello fenolico. I metaboliti M2 e M4, osservati negli studi sugli animali, non sono stati rilevati nell'uomo.

Eliminazione

Il periodo di emivita finale (t1/2) del torasemide e dei suoi metaboliti nei volontari sani è di 3–4 ore. Il clearance totale del torasemide è di circa 40 ml/min, mentre il clearance renale è di circa 10 ml/min. Circa l'80% della dose somministrata viene eliminato come torasemide inalterato (24%) e come suoi metaboliti: M1 (12%), M3 (3%), M5 (41%). Il metabolita principale, M5, non presenta effetto diuretico; circa il 10% dell'effetto farmacocinetico è attribuibile ai metaboliti attivi M1 e M3 combinati.

Nell'insufficienza renale, il clearance totale e il t1/2 del torasemide non cambiano, mentre il t1/2 di M3 e M5 si prolunga. Tuttavia, il profilo farmacodinamico rimane invariato e il grado di gravità dell'insufficienza renale non influenza la durata dell'effetto.

Il torasemide e i suoi metaboliti vengono eliminati in misura trascurabile mediante emodialisi o emofiltri. In pazienti con alterazioni della funzionalità epatica o con insufficienza cardiaca, il t1/2 del torasemide e del metabolita M5 si prolunga leggermente, ma la quantità di sostanza escreta nelle urine è quasi uguale a quella osservata nei volontari sani; pertanto, l'accumulo di torasemide e dei suoi metaboliti è improbabile.

Linearità

Il torasemide e i suoi metaboliti presentano una cinetica lineare dipendente dalla dose, ovvero la concentrazione massima nel plasma e l'area sotto la curva farmacocinetica aumentano proporzionalmente alla dose somministrata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Ipertensione essenziale. Trattamento e prevenzione delle recidive di edemi e/o versamenti causati da insufficienza cardiaca.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ai derivati della sulfonilurea o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Insufficienza renale con anuria.
• Coma epatico o precoma.
• Ipotensione arteriosa.
• Aritmia.
• Ipovolemia.
• Iponatriemia. Ipotassiemia.
• Grave alterazione della minzione (ad esempio, dovuta a ipertrofia prostatica).
• Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate

Il torasemide, specialmente in dosi elevate, può potenziare le seguenti reazioni avverse:

Effetti ototossici e nefrotossici degli antibiotici aminoglicosidi (ad esempio, canamicina, gentamicina, tobramicina), degli agenti citostatici derivati dal platino, nonché gli effetti nefrotossici delle cefalosporine.

L'associazione contemporanea di torasemide e preparati a base di litio può determinare un aumento della concentrazione plasmatica di litio, con conseguente potenziamento dell'effetto e degli effetti indesiderati del litio.

Combinazioni che richiedono cautela

Il torasemide potenzia l'effetto di altri agenti antipertensivi, in particolare gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). L'uso contemporaneo o immediatamente successivo al trattamento con torasemide di inibitori dell'ACE può causare una riduzione eccessiva della pressione arteriosa. L'associazione di torasemide con preparati digitalici può portare a carenza di potassio indotta dal diuretico, con conseguente aumento o potenziamento delle reazioni avverse di entrambi i farmaci.

Il torasemide può ridurre l'efficacia dei farmaci antidiabetici.

Il probenecid e i farmaci antiinfiammatori non steroidei (ad esempio, indometacina, acido acetilsalicilico) possono attenuare l'effetto diuretico e ipotensivo del torasemide.

Nel trattamento con salicilati in dosi elevate, il torasemide può potenziare la loro azione tossica sul sistema nervoso centrale.

Il torasemide potenzia l'effetto della teofillina e dei miorilassanti di tipo curarico.

Lassativi, nonché mineralo- e glucocorticoidi, possono accentuare la perdita di potassio indotta dal torasemide.

Il torasemide può ridurre l'effetto vasocostrittore delle catecolamine (ad esempio, adrenalina e noradrenalina).

L'associazione con colestiramina può ridurre l'assorbimento del torasemide e, di conseguenza, il suo effetto terapeutico atteso.

Caratteristiche di impiego.

Il torasemide non deve essere prescritto nei seguenti casi:

• gotta;
• aritmie cardiache (ad esempio blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado);
• alterazioni patologiche dell'equilibrio acido-base;
• terapia concomitante con farmaci a base di litio, aminoglicosidi o cefalosporine;
• alterazioni patologiche dell’emocromo (ad esempio trombocitopenia o anemia in pazienti senza insufficienza renale);
• insufficienza renale causata da sostanze nefrotossiche;
• bambini e adolescenti (di età inferiore ai 18 anni).

A causa del possibile aumento della concentrazione di glucosio nel sangue nei pazienti con diabete latente o manifesto, è necessario un attento monitoraggio del metabolismo dei carboidrati. In particolare all'inizio del trattamento e nei pazienti anziani, è fondamentale prestare particolare attenzione all'insorgenza di sintomi di perdita di elettroliti e di emocoagulazione. Durante un trattamento prolungato con torasemide, è necessario effettuare regolarmente controlli dell'equilibrio elettrolitico, in particolare del potassio nel siero. È inoltre necessario monitorare regolarmente i livelli di glucosio, acido urico, urea, creatinina e lipidi nel sangue, nonché l’emocromo (eritrociti, leucociti, piastrine).

Conseguenze dell'uso improprio a scopo di doping

L'uso di torasemide può dare risultati positivi nei test antidoping.

Non è possibile prevedere l'effetto del medicinale Dioran sulla salute quando viene usato in modo improprio, ossia a scopo di doping; in tal caso non si può escludere un possibile danno alla salute.

Sostanze ausiliarie

Il medicinale Dioran contiene lattosio; pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio. Se si ha un’intolleranza ad alcuni zuccheri, si consiglia di consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Non esistono dati affidabili sull'effetto del torasemide sulle donne in gravidanza oppure tali dati sono limitati.

Le informazioni disponibili sulla tossicità riproduttiva del torasemide derivano da studi sperimentali su animali. Inoltre, studi su animali hanno dimostrato che il torasemide attraversa la barriera placentare. Il medicinale Dioran non è raccomandato durante la gravidanza né alle donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi.

Per quanto sopra esposto, il torasemide deve essere utilizzato durante la gravidanza solo in caso di indicazioni vitali e alla dose minima efficace possibile.

I diuretici non sono adatti per il trattamento standard dell’ipertensione arteriosa o delle edemi in gravidanza, poiché possono ridurre la perfusione della barriera placentare e causare effetti tossici sullo sviluppo fetale. Se il torasemide viene utilizzato per trattare donne in gravidanza con insufficienza cardiaca o renale, è necessario effettuare un rigoroso monitoraggio degli elettroliti e dell’ematocrito, nonché dello sviluppo del feto.

Allattamento. Non è ancora stato stabilito se il torasemide o i suoi metaboliti passino nel latte materno dell’uomo o degli animali. Non si può escludere il rischio per i neonati/lattanti. Pertanto, l’uso del torasemide durante l’allattamento è controindicato (vedi sezione «Controindicazioni»). La decisione di interrompere l’allattamento o di sospendere/interrompere l’assunzione del medicinale Dioran deve essere presa valutando attentamente i benefici dell’allattamento per il bambino e quelli della terapia per la donna.

Fertilità. Non sono stati condotti studi sull’effetto del torasemide sulla fertilità nell’uomo. Negli studi su animali non è stato osservato alcun effetto del torasemide sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Anche con un uso corretto, il torasemide può alterare la prontezza di reazione al punto da ridurre la capacità del paziente di guidare veicoli, di usare macchinari o di svolgere attività senza protezione.

Questi effetti sono più probabili all’inizio del trattamento, in seguito ad aumento della dose o a sostituzione del farmaco, nonché con l’uso concomitante di altri farmaci o con l’assunzione di alcol.

Modalità e posologia di somministrazione.

Dosaggio

Iperensione essenziale

Adulti. La dose raccomandata all'inizio del trattamento è di 2,5 mg di torasemide al giorno (½ compressa del medicinale Dioran, compresse da 5 mg). La riduzione della pressione arteriosa avviene lentamente durante la prima settimana di trattamento e raggiunge il valore massimo entro la dodicesima settimana.

Se non si verifica la normalizzazione della pressione arteriosa dopo 12 settimane di trattamento con 2,5 mg di torasemide al giorno, la dose giornaliera può essere aumentata a 1 compressa del medicinale Dioran, corrispondente a 5 mg di torasemide. Non si deve superare la dose giornaliera di Dioran pari a 1 compressa (corrispondente a 5 mg di torasemide), poiché non si prevede un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa.

Edemi e/o versamenti dovuti a insufficienza cardiaca

Adulti. Il trattamento deve essere iniziato con una dose di 5 mg di torasemide al giorno (1 compressa del medicinale Dioran, compresse da 5 mg). Tale dose è generalmente considerata una dose di mantenimento.

Se la dose giornaliera di 5 mg non è sufficiente, si deve somministrare una dose giornaliera di 10 mg, da assumere quotidianamente. Successivamente, la dose giornaliera di torasemide sarà di 10 mg.

In caso di insufficiente efficacia, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 20 mg di torasemide, a seconda della gravità della condizione del paziente.

La compressa può essere divisa in due parti uguali nel seguente modo:

tenere la compressa tra pollice e indice di entrambe le mani, con il solco di divisione rivolto verso l'alto, quindi premere verso il basso con i pollici lungo il solco per spezzarla.

Popolazioni speciali di pazienti

Pazienti anziani

Non è richiesto un particolare adattamento posologico. Tuttavia, non sono stati condotti studi comparativi sull'effetto del medicinale nei pazienti giovani e nei pazienti anziani.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

La torasemide è controindicata nei pazienti in stato di coma epatico o precoma (vedi sezione «Controindicazioni»). Il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con insufficienza epatica, poiché può verificarsi un aumento della concentrazione plasmatica di torasemide (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Modalità di somministrazione

Le compresse devono essere assunte al mattino, con una piccola quantità di liquido. La biodisponibilità della torasemide non dipende dall'assunzione di cibo.

Durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. La torasemide viene generalmente somministrata per un periodo prolungato o fino alla riduzione dell'intensità degli edemi.

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Dioran nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Per questo motivo, la torasemide non deve essere utilizzata in questa fascia di età (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sovradosaggio.

Sintomi da intossicazione

Il quadro tipico di intossicazione non è noto. In caso di sovradosaggio, può verificarsi un diuresi forzata con rischio di perdita eccessiva di liquidi ed elettroliti. Possono manifestarsi sonnolenza, confusione mentale, ipotensione arteriosa, insufficienza cardiocircolatoria e disturbi a carico dell'apparato digerente.

Trattamento in caso di intossicazione

Non esiste un antidoto specifico. L'intensità dei sintomi da intossicazione di solito diminuisce riducendo o sospendendo il farmaco e ripristinando contemporaneamente l'equilibrio idro-elettrolitico (occorre effettuare un controllo).

La torasemide non viene eliminata dal sangue mediante emodialisi.

Trattamento in caso di ipovolemia: sostituzione del volume di liquidi.

Trattamento in caso di ipokaliemia: somministrazione di preparati a base di potassio.

Trattamento dell'insufficienza cardiocircolatoria: posizione antishock del paziente e, se necessario, terapia sintomatica.

Shock anafilattico (misure di emergenza)

In caso di comparsa dei primi segni di shock (ad esempio reazioni cutanee come orticaria o arrossamento della pelle, stato di agitazione del paziente, cefalea, crisi di sudorazione, nausea, cianosi), si deve:

• garantire un accesso venoso;
• oltre ad altre misure di emergenza standard, posizionare il paziente supino con le gambe sollevate, assicurare un'adeguata ventilazione e somministrare ossigeno;
• se necessario, applicare misure di terapia intensiva (inclusa la somministrazione di adrenalina, soluzioni sostitutive del volume ematico e ormoni glucocorticoidi).

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati associati all'uso del medicinale Dioran.

La frequenza è definita come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100 fino a < 1/10);

non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100);

raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000);

molto raro (< 1/10000);

frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema emopoietico e ematico

Molto raro: ispessimento del sangue, riduzione del numero di piastrine, eritrociti e/o leucociti (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Sistema immunitario

Molto raro: reazioni allergiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: accentuazione dell'alkalosi metabolica; iperglicemia, ipokaliemia in caso di dieta povera di potassio, vomito, diarrea, uso eccessivo di lassativi, nonché in pazienti con disfunzione epatica cronica. A seconda della dose e della durata del trattamento, possono svilupparsi alterazioni dell'equilibrio idroelettrolitico, ad esempio ipovolemia, ipokaliemia e/o iponatriemia (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Sistema nervoso

Comune: cefalea, vertigini (soprattutto all'inizio del trattamento).

Non comune: parestesie.

Molto raro: sincope, ischemia cerebrale, confusione mentale.

Organi della vista

Molto raro: disturbi visivi.

Organi dell'udito e dell'equilibrio

Molto raro: acufeni, perdita dell'udito.

Cuore

Molto raro: ischemia miocardica, aritmia, angina pectoris, infarto miocardico acuto.

Sistema vascolare

Molto raro: complicanze tromboemboliche, ipotensione arteriosa, nonché disturbi della circolazione e della funzione cardiaca.

Sistema gastrointestinale

Comune: disturbi digestivi (ad esempio mancanza di appetito, dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, stitichezza), soprattutto all'inizio del trattamento.

Non comune: xerostomia.

Molto raro: pancreatite.

Sistema epatobiliare

Comune: aumento della concentrazione nel sangue di alcuni enzimi epatici (gamma-glutamil-transpeptidasi).

Pelle e tessuto sottocutaneo

Molto raro: reazioni allergiche cutanee (ad esempio prurito, esantema), reazioni da fotosensibilizzazione, gravi reazioni cutanee.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo

Comune: crampi muscolari (soprattutto all'inizio del trattamento).

Renella e vie urinarie

Non comune: in pazienti con disturbi della minzione (ad esempio in caso di ipertrofia della prostata) un aumento della produzione di urina può portare a ritenzione urinaria e a un'eccessiva distensione della vescica.

Manifestazioni generali

Comune: affaticamento, debolezza (soprattutto all'inizio del trattamento).

Esami di laboratorio

Comune: aumento della concentrazione nel sangue di acido urico e di lipidi (trigliceridi, colesterolo) (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Non comune: aumento della concentrazione nel sangue di urea e creatinina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali»).

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni pubblica «Centro scientifico-produttivo "Impianto chimico-farmaceutico di Borschagov».

Indirizzo del produttore e sede dell'attività.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.