Diclofenac-Biolik

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DICLOFENAC-BIOLIK (DICLOFENAC-BIOLIK)

Composizione:

principio attivo: diclofenac;

1 ml di soluzione contiene 25 mg di diclofenac sodico;

eccipienti: mannitolo (E 421); metabisolfito di sodio (E 223); alcool benzilico; propilenglicole; soluzione 0,1 M di idrossido di sodio; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, incolore o con leggera sfumatura giallastra, con odore specifico lieve.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici. Derivati dell'acido acetico e composti affini. Codice ATC M01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Diclofenac-Biolik è un farmaco non steroideo con pronunciate proprietà analgesiche/antinfiammatorie. È un inibitore della prostaglandina sintetasi (cicloossigenasi). Le prostaglandine svolgono un ruolo centrale nell'insorgenza dell'infiammazione, del dolore e della febbre. Il diclofenac sodico in vitro, a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell'uomo, non inibisce la biosintesi dei proteoglicani nel tessuto cartilagineo.

Quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi per il controllo del dolore postoperatorio, Diclofenac-Biolik riduce significativamente il fabbisogno di oppioidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Dopo somministrazione intramuscolare di 75 mg di diclofenac, la concentrazione media massima nel plasma, pari a 2,5 µg/ml, viene raggiunta dopo circa 20 minuti. Quando 75 mg di diclofenac vengono somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, la concentrazione media massima nel plasma è di circa 1,9 µg/ml. Un'infusione più breve determina una concentrazione massima più elevata nel plasma, mentre infusioni più prolungate portano a un plateau di concentrazione proporzionale al tasso di infusione dopo 3−4 ore. Dopo somministrazione intramuscolare o dopo assunzione di compresse gastroresistenti o di supposte, le concentrazioni plasmatiche diminuiscono rapidamente subito dopo il raggiungimento dei livelli massimi. Dopo somministrazione orale o rettale, circa la metà del diclofenac assorbito viene metabolizzato al primo passaggio epatico (effetto di primo passaggio). L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa è approssimativamente il doppio rispetto a quella ottenuta dopo somministrazione orale o rettale.

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazioni ripetute. Rispettando gli intervalli di dosaggio raccomandati, non si verifica accumulo del farmaco.

Distribuzione.

Il 99,7% del diclofenac è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99,4%).

Il volume apparente di distribuzione calcolato è compreso tra 0,12 e 0,17 l/kg.

Il diclofenac raggiunge il liquido sinoviale, dove la concentrazione massima si stabilisce dopo 2−4 ore dal raggiungimento del picco nel plasma. Il periodo di emivita previsto nel liquido sinoviale è compreso tra 3 e 6 ore. Due ore dopo il raggiungimento del picco nel plasma, la concentrazione di diclofenac nel liquido sinoviale supera quella plasmatica e rimane più elevata per un periodo fino a 12 ore.

Il diclofenac è stato riscontrato in bassa concentrazione (100 ng/ml) nel latte materno in una donna che allattava. La quantità prevista di farmaco che passa al neonato attraverso il latte materno corrisponde a 0,03 mg/kg/giorno.

Metabolismo.

La biotrasformazione del diclofenac avviene parzialmente tramite glucuronidazione della molecola intatta, ma principalmente tramite idrossilazione singola e multipla e metossilazione, con formazione di diversi metaboliti fenolici (3'-idrossi-, 4'-idrossi-, 5-idrossi-, 4',5-diidrossi- e 3'-idrossi-4'-metossidiclofenac), la maggior parte dei quali viene convertita in coniugati glucuronidi. Due di questi metaboliti fenolici sono farmacologicamente attivi, ma la loro attività è molto inferiore rispetto a quella del diclofenac.

Eliminazione.

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263±56 ml/min (valore medio ± DS). Il periodo di emivita terminale nel plasma è di 1−2 ore. Quattro metaboliti, inclusi i due attivi, hanno anch'essi un breve periodo di emivita plasmatica – 1−3 ore. Un metabolita, il 3'-idrossi-4'-metossidiclofenac, ha un'emivita molto più lunga, ma è praticamente inattivo. Circa il 60% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di metaboliti. Meno dell'1% viene escreto come sostanza invariata. Il residuo della dose viene eliminato sotto forma di metaboliti attraverso la bile nelle feci.

Linearità/non linearità.

La concentrazione nel plasma mostra una relazione lineare con la dose.

Gruppi speciali di pazienti.

Anziani. Non sono state osservate differenze legate all'età del paziente nell'assorbimento, nel metabolismo o nell'escrezione del farmaco, fatta eccezione per il fatto che nei pazienti anziani un'infusione endovenosa di 15 minuti ha determinato una concentrazione plasmatica del 50% più elevata rispetto a quella osservata in giovani volontari sani.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, rispettando il regime di dosaggio abituale, non ci si aspetta un accumulo della sostanza attiva invariata, sulla base della cinetica del farmaco dopo somministrazione singola. Con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, i livelli teorici dei metaboliti nel plasma allo stato stazionario sono circa 4 volte superiori rispetto a quelli osservati in volontari sani.

Tuttavia, i metaboliti vengono definitivamente eliminati attraverso la bile.

Pazienti con malattie epatiche. Nei pazienti con epatite cronica o cirrosi compensata, la farmacocinetica e il metabolismo del diclofenac sono simili a quelli dei pazienti senza malattia epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale per somministrazione intramuscolare è indicato per il trattamento di:

• forme infiammatorie e degenerative del reumatismo, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, osteoartrosi, spondiloartrosi, sindrome dolorosa vertebrale, reumatismo extra-articolare;
• attacchi acuti di gotta;
• colica renale e colica biliare;
• dolore e gonfiore dopo traumi e interventi chirurgici;
• attacchi gravi di emicrania.

Il medicinale per somministrazione in infusione endovenosa è indicato per il trattamento o la profilassi del dolore postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità nota al principio attivo, al metabisolfito di sodio o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• emorragia o perforazione gastrointestinale in anamnesi, correlata a precedenti trattamenti con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
• forma attiva di ulcera peptica gastrica o duodenale/emorragia o ulcera peptica ricorrente/emorragia in anamnesi (due o più episodi distinti di ulcera o emorragia accertati);
• terzo trimestre di gravidanza;
• come altri FANS, il diclofenac è controindicato nei pazienti nei quali l’uso di ibuprofene, acido acetilsalicilico o altri farmaci antiinfiammatori non steroidei provoca attacchi di asma bronchiale, broncospasmo, angioedema, orticaria o sintomi simili ad allergia;
• malattie infiammatorie intestinali (ad esempio malattia di Crohn o colite ulcerosa);
• insufficienza epatica;
• insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 15 ml/min/1,73 m²);
• insufficienza cardiaca (NYHA II-IV);
• alto rischio di emorragia postoperatoria, alterazioni della coagulazione, disturbi dell’emostasi, alterazioni emopoietiche o emorragie cerebrovascolari;
• trattamento del dolore perioperatorio nell’ambito di un bypass aortocoronarico (o con l’uso di un dispositivo di circolazione extracorporea);
• cardiopatia ischemica in pazienti con angina pectoris o infarto miocardico pregresso;
• malattie cerebrovascolari in pazienti con ictus pregresso o episodi di attacchi ischemici transitori;
• malattie delle arterie periferiche.

Nella presente forma farmaceutica, il medicinale è controindicato nei bambini.

Solo per somministrazione endovenosa.

• Somministrazione concomitante di FANS o anticoagulanti (incluso eparina a basse dosi);
• presenza in anamnesi di diatesi emorragica, emorragia cerebrovascolare confermata o sospetta in anamnesi;
• interventi chirurgici ad alto rischio emorragico;
• asma bronchiale in anamnesi;
• compromissione renale moderata o grave (creatinina plasmatica >160 µmol/l);
• ipovolemia o disidratazione per qualsiasi causa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Di seguito sono riportate le interazioni osservate durante l’uso di diclofenac sodico, soluzione iniettabile, e/o altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio. In caso di somministrazione concomitante, il diclofenac può aumentare le concentrazioni plasmatiche di litio. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di litio.

Digossina. In caso di somministrazione concomitante, il diclofenac può aumentare le concentrazioni plasmatiche di digossina. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli sierici di digossina.

Diuretici e farmaci antipertensivi. Come altri FANS, l’uso concomitante di diclofenac con diuretici e farmaci antipertensivi (ad esempio beta-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE)) può ridurre il loro effetto antipertensivo. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela e i pazienti, specialmente quelli anziani, devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la pressione arteriosa. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda anche il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e regolarmente durante la terapia concomitante, specialmente con diuretici e inibitori dell’ACE, a causa del rischio aumentato di nefrotossicità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci noti per indurre iperkaliemia. La terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim può essere associata a un aumento dei livelli sierici di potassio; pertanto, il monitoraggio del paziente deve essere effettuato più frequentemente (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. Si raccomandano precauzioni poiché la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di emorragia (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). Sebbene studi clinici non abbiano evidenziato un effetto del diclofenac sull’attività degli anticoagulanti, esistono segnalazioni isolate di aumento del rischio emorragico in pazienti che assumono contemporaneamente diclofenac e anticoagulanti. Pertanto, si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti.

Altri FANS e corticosteroidi. La somministrazione concomitante di diclofenac con altri FANS sistemici o corticosteroidi può aumentare la frequenza di reazioni avverse gastrointestinali (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di FANS sistemici e SSRI può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Farmaci antidiabetici. Studi clinici hanno dimostrato che il diclofenac può essere usato insieme ai farmaci antidiabetici orali senza influenzarne l’efficacia clinica. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi sia di effetto ipoglicemizzante che iperglicemizzante dopo la somministrazione di diclofenac, che richiedono un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con diclofenac. In tali situazioni è necessario monitorare il livello di glucosio nel sangue, come misura precauzionale durante la terapia concomitante.

Sono inoltre stati riportati singoli casi di acidosi metabolica in seguito a trattamento concomitante con diclofenac, specialmente in pazienti con alterazioni preesistenti della funzionalità renale.

Metotrexato. Quando i FANS, inclusi il diclofenac, vengono somministrati meno di 24 ore prima del trattamento con metotrexato, si raccomanda cautela poiché ciò può aumentare la concentrazione ematica di metotrexato e accrescere la tossicità di questa sostanza.

Ciclosporina e tacrolimus. Il diclofenac, come altri FANS, può aumentare la nefrotossicità di ciclosporina e tacrolimus attraverso l’effetto sulle prostaglandine renali. Per questo motivo, il diclofenac deve essere somministrato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono ciclosporina e tacrolimus.

Chinoloni antibatterici. Esistono segnalazioni isolate di convulsioni che potrebbero essere conseguenza della somministrazione concomitante di chinoloni e FANS.

Fenitoina. Quando si somministra fenitoina contemporaneamente al diclofenac, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina a causa dell’atteso aumento dell’esposizione alla fenitoina.

Colestipolo e colestiramina. Questi farmaci possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Pertanto, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno 1 ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di colestipolo/colestiramina.

Glicosidi cardiaci. La somministrazione concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli plasmatici di glicosidi.

Mifepristone. I FANS non devono essere somministrati entro 8-12 giorni dall’assunzione di mifepristone poiché i FANS possono ridurne l’efficacia.

Inibitori del CYP2C9. È necessaria cautela quando si prescrive concomitantemente diclofenac con inibitori del CYP2C9 (ad esempio voriconazolo). Ciò può portare a un aumento significativo della concentrazione massima plasmatica ed esposizione al diclofenac.

Induttori del CYP2C9. È necessaria cautela quando si prescrive concomitantemente diclofenac con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina). Ciò può portare a un aumento significativo della concentrazione plasmatica ed esposizione al diclofenac.

Caratteristiche d'uso.

• Generali

Ulcerazioni gastrointestinali, emorragie o perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), indipendentemente dalla selettività nei confronti della cicloossigenasi-2 (COX-2), anche in assenza di sintomi premonitori o di anamnesi favorevole. Si deve evitare l'uso del medicinale Diclofenac-Biolik con FANS sistemici, inclusi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi-2, a causa della possibile comparsa di ulteriori effetti indesiderati (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose efficace più bassa per il minor tempo possibile necessario al controllo dei sintomi.

Studi controllati con placebo hanno evidenziato un aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari con l'uso di alcuni inibitori selettivi della COX-2. Attualmente non è stata stabilita una correlazione diretta tra questo rischio e la selettività di singoli FANS verso COX-1/COX-2. A causa della mancanza di dati comparativi sugli studi clinici riguardo al trattamento a lungo termine con dosi massime di diclofenac, non si può escludere la possibilità di un simile aumento del rischio. In assenza di tali dati, prima di usare il diclofenac si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con malattia cardiovascolare ischemica clinicamente confermata, disturbi cerebrovascolari, malattie ostruttive delle arterie periferiche o con significativi fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). A causa di questo rischio, si deve utilizzare la dose efficace più bassa per il minor tempo possibile.

Gli effetti dei FANS sui reni includono ritenzione idrica con edemi e/o ipertensione arteriosa. Per questo motivo il diclofenac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione cardiaca e in altre condizioni che favoriscono la ritenzione idrica. Si deve inoltre usare cautela nei pazienti che assumono diuretici concomitanti o inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE) o che sono predisposti a un rischio aumentato di ipovolemia.

Le reazioni di ipersensibilità possono evolvere anche in sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto miocardico. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che insorge in associazione a una reazione allergica al diclofenac.

Le conseguenze sono generalmente più gravi nei pazienti anziani. Si deve usare cautela nella prescrizione del medicinale ai pazienti anziani. In particolare, nei pazienti anziani con stato di salute debole e nei pazienti con basso indice di massa corporea si raccomanda l'uso delle dosi efficaci più basse. In caso di emorragia gastrointestinale o formazione di ulcere nei pazienti in trattamento con Diclofenac-Biolik, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Come altri FANS, Diclofenac-Biolik, grazie alle sue proprietà farmacodinamiche, può mascherare segni e sintomi di infezione.

Il metabisolfito di sodio contenuto nella soluzione iniettabile può causare reazioni di ipersensibilità gravi isolate.

• Effetti sul sistema gastrointestinale

Durante l'uso di tutti i FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere letali e si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, con o senza sintomi premonitori, e anche in presenza di anamnesi di eventi gravi a carico del tratto gastrointestinale. Tali eventi hanno generalmente conseguenze più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti in trattamento con diclofenac si verificano emorragie gastrointestinali o formazione di ulcere, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Come per l'uso di tutti i FANS, inclusi il diclofenac, è necessario un accurato monitoraggio medico; particolare cautela deve essere esercitata nella prescrizione di diclofenac ai pazienti con sintomi che indicano disturbi del tratto gastrointestinale o con anamnesi di ulcera gastrica o intestinale, emorragia o perforazione (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il rischio di emorragia gastrointestinale aumenta con l'aumento della dose di FANS, nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani.

I pazienti anziani hanno una maggiore frequenza di effetti indesiderati con l'uso di FANS, in particolare emorragie gastrointestinali e perforazioni, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tossicità gastrointestinale nei pazienti con anamnesi di ulcera, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con la dose efficace più bassa.

Per questi pazienti, così come per i pazienti che richiedono terapia concomitante con farmaci contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico (ASA) o altri farmaci che potrebbero aumentare il rischio di effetti indesiderati sul tratto gastrointestinale, si deve considerare la terapia combinata con farmaci protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo).

I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, specialmente anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale). Si richiede cautela anche nei pazienti che assumono farmaci concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcera o emorragia, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio acido acetilsalicilico) o inibitori selettivi del reuptake della serotonina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'uso di FANS, inclusi il diclofenac, può essere associato a un aumento del rischio di insuccesso dell'anastomosi gastrointestinale. Si raccomanda un accurato monitoraggio medico e cautela nell'uso del medicinale Diclofenac-Biolik dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

• Effetti sul fegato

È necessario un attento monitoraggio medico se Diclofenac-Biolik viene somministrato a pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché il loro stato può aggravarsi (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Come con altri FANS, inclusi il diclofenac, uno o più enzimi epatici possono aumentare. Questo è stato osservato molto frequentemente negli studi clinici con diclofenac (circa nel 15% dei pazienti), ma molto raramente accompagnato da sintomi clinici. La maggior parte di questi casi riguarda aumenti al limite della norma. Spesso (nel 2,5% dei casi) si è osservato un aumento moderato (da ≥ 3 a < 8 volte il limite superiore della norma), mentre la frequenza di aumenti marcati (≥ 8 volte il limite superiore della norma) è rimasta intorno all'1%. Un aumento dei livelli degli enzimi epatici è stato associato a danni epatici clinicamente evidenti nello 0,5% dei casi negli studi clinici sopra citati. L'aumento della concentrazione degli enzimi è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Nei pazienti trattati con diclofenac, malattie come epatiti possono manifestarsi senza sintomi prodromici.

Si richiede cautela se Diclofenac-Biolik viene somministrato a pazienti con porfiria epatica, a causa della possibile induzione di un attacco.

• Effetti sui reni

Poiché i prostaglandini sono importanti per il mantenimento del flusso ematico renale, un trattamento prolungato con alte dosi di FANS, inclusi il diclofenac, provoca spesso (1-10%) edemi e ipertensione arteriosa.

Poiché durante il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati ritenzione idrica ed edema, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con compromissione della funzione cardiaca o renale, ipertensione arteriosa in anamnesi, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con diuretici o farmaci che influenzano significativamente la funzione renale e pazienti con marcato abbassamento del volume extracellulare per qualsiasi causa, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico serio (vedere il paragrafo «Controindicazioni»). In tali casi, come misura precauzionale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale durante l'uso del medicinale Diclofenac-Biolik. L'interruzione della terapia di solito riporta la situazione allo stato precedente al trattamento.

• Effetti sulla cute

Molto raramente sono state riportate gravi reazioni cutanee (alcune delle quali letali), inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eruzione fissa bollosa generalizzata e embolia medicamentosa della cute, nota anche come sindrome di Nicolau (specialmente dopo somministrazione sottocutanea accidentale), associate all'uso di diclofenac (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Durante l'uso di Diclofenac-Biolik si deve prestare attenzione alla scelta appropriata dell'ago e alla tecnica di iniezione (vedere il paragrafo «Incompatibilità»).

Apparentemente, il rischio più elevato di sviluppare queste reazioni si verifica all'inizio del trattamento, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. L'uso del medicinale Diclofenac-Biolik deve essere interrotto alla prima comparsa di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità.

Come con altri FANS, raramente possono verificarsi reazioni allergiche, comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi, anche senza esposizione precedente al diclofenac.

• Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo

Nei pazienti con LES e malattie miste del tessuto connettivo può verificarsi un aumento del rischio di meningite asettica.

• Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Il diclofenac può essere prescritto ai pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'accurata valutazione clinica.

Il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, specialmente ad alte dosi e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi (inclusi infarto miocardico e ictus).

Il trattamento con il medicinale Diclofenac-Biolik generalmente non è raccomandato nei pazienti con malattie cardiovascolari diagnosticate (insufficienza cardiaca, malattia ischemica del cuore, malattie delle arterie periferiche) o ipertensione arteriosa non controllata. Se necessario, nei pazienti con malattie cardiovascolari diagnosticate, ipertensione arteriosa non controllata o significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo), Diclofenac-Biolik deve essere prescritto solo dopo un'accurata valutazione e solo a dosi fino a 100 mg al giorno per un trattamento superiore alle 4 settimane.

Poiché i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con l'aumento della dose e della durata del trattamento, deve essere usato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa. Si deve periodicamente rivalutare la necessità del paziente di assumere diclofenac per il sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia, specialmente se il trattamento supera le 4 settimane. Usare con cautela nei pazienti di età superiore ai 65 anni.

Nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia lieve o moderata è necessario un monitoraggio e raccomandazioni appropriate, poiché con l'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edema.

Dati clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di diclofenac, specialmente ad alte dosi (150 mg/giorno) e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto miocardico o ictus).

Ai pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia ischemica stabile del cuore, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare non si raccomanda di prescrivere diclofenac; se necessario, può essere usato solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e solo a dosi non superiori a 100 mg al giorno. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per eventi cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi eventi tromboembolici arteriosi (ad esempio dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio), che possono verificarsi senza sintomi premonitori. In tal caso, si deve consultare immediatamente un medico.

• Effetti sugli esami ematologici

Durante un uso prolungato del medicinale, come con altri FANS, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici.

Come altri FANS, il diclofenac può temporaneamente inibire l'aggregazione piastrinica. Si deve monitorare attentamente i pazienti con alterazioni dell'emeostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

• Effetti sul sistema respiratorio (asma in anamnesi)

Nei pazienti con asma bronchiale, rinite allergica stagionale, pazienti con edema della mucosa nasale (polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (specialmente associate a sintomi simili a rinite allergica) si verificano più spesso rispetto ad altri reazioni ai FANS simili ad acuti asmatici (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), angioedema di Quincke o orticaria. Per questo motivo, tali pazienti richiedono precauzioni specifiche (prontezza a fornire assistenza d'urgenza). Questo vale anche per i pazienti con allergia ad altre sostanze che si manifesta con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

Particolare cautela è raccomandata nel caso di somministrazione parenterale del medicinale Diclofenac-Biolik ai pazienti con asma bronchiale, poiché i sintomi possono aggravarsi.

Come altri farmaci che inibiscono l'attività della prostaglandina sintetasi, il diclofenac sodico e altri FANS possono indurre broncospasmo in pazienti affetti da asma bronchiale o con anamnesi di asma bronchiale.

• Fertilità nelle donne

L'uso del medicinale Diclofenac-Biolik può causare alterazioni della fertilità nelle donne ed è sconsigliato alle donne che desiderano rimanere incinte. Per le donne che hanno difficoltà di concepimento o che si sottopongono a esami per infertilità, si deve considerare la sospensione del medicinale Diclofenac-Biolik.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo e/o di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari è aumentato da meno dell'1% a circa l'1,5%.

Negli animali, l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha dimostrato di aumentare le perdite pre- e post-impianto e la mortalità dell'embrione/feto. Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante l'organogenesi, è stata osservata una maggiore frequenza di varie malformazioni, comprese quelle del sistema cardiovascolare.

Primo/secondo trimestre

Durante il I e II trimestre di gravidanza, il medicinale Diclofenac-Biolik può essere prescritto solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto. Se Diclofenac-Biolik viene usato da una donna che desidera rimanere incinta o da una donna incinta durante il primo o secondo trimestre, la dose del medicinale deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile.

Oligoidramnios / alterazione della funzione renale nel neonato / coartazione del dotto arterioso

L'uso di FANS a partire dalla 20ª settimana di gravidanza può causare alterazione della funzione renale nel feto, che può provocare oligoidramnios e, in alcuni casi, alterazione della funzione renale nel neonato. Questi effetti indesiderati si verificano mediamente dopo alcuni giorni o settimane di trattamento, anche se in rari casi l'oligoidramnios si è sviluppato già 48 ore dopo l'inizio del trattamento con FANS. L'oligoidramnios spesso, ma non sempre, si risolve dopo l'interruzione del trattamento con FANS. Le complicanze di un oligoidramnios prolungato possono includere, ad esempio, contratture degli arti e ritardo dello sviluppo polmonare. In alcune osservazioni cliniche post-marketing, l'alterazione della funzione renale nei neonati ha richiesto procedure invasive come trasfusioni scambiate o dialisi.

Inoltre, sono stati riportati casi di coartazione del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre, che si risolve nella maggior parte dei casi dopo l'interruzione del trattamento.

Se il trattamento con Diclofenac-Biolik dura più di 48 ore, si deve considerare l'opportunità di un monitoraggio ecografico del liquido amniotico e del cuore fetale. In caso di oligoidramnios o coartazione del dotto arterioso, Diclofenac-Biolik deve essere sospeso e si deve procedere con un trattamento appropriato secondo la pratica clinica.

Terzo trimestre

Durante il terzo trimestre di gravidanza, l'uso del medicinale Diclofenac-Biolik è controindicato.

Tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine possono:

• esporre il feto a rischi come:
  • tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
  • alterazione della funzione renale, che può progredire a insufficienza renale con oligoidramnios;
• esporre madre e neonato a rischi come:
  • possibile prolungamento del tempo di emorragia – effetto di inibizione dell'aggregazione piastrinica, che può verificarsi anche con dosi molto basse; inibizione delle contrazioni uterine, che porta a ritardo o prolungamento del parto.

Periodo di allattamento

Come altri farmaci antiinfiammatori non steroidei, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, per evitare effetti indesiderati sul neonato, Diclofenac-Biolik non deve essere usato durante l'allattamento. Se il trattamento è considerato necessario, il bambino deve essere passato all'alimentazione artificiale.

Fertilità

Diclofenac-Biolik può influire sulla fertilità femminile. Il medicinale non deve essere raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza. Le donne con difficoltà di concepimento o che sono state sottoposte a esami per infertilità devono interrompere l'uso del medicinale Diclofenac-Biolik.

Sulla base di dati adeguati da studi sugli animali, non si può escludere un effetto sulla funzione riproduttiva nei maschi. La rilevanza di questi dati nell'uomo non è stata stabilita.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti che durante il trattamento con il medicinale manifestano disturbi della vista, capogiri, vertigini, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale devono astenersi dalla guida di veicoli o dall'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Si raccomanda di stabilire la dose in modo individuale. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo più breve necessario per controllare i sintomi.

Adulti

Il medicinale Diclofenac-Biolik, soluzione iniettabile, non deve essere utilizzato per più di 2 giorni. Se necessario, il trattamento può essere proseguito con compresse gastroresistenti o con forme rettali di diclofenac.

Iniezione intramuscolare

Per prevenire danni nervosi o di altri tessuti nel sito di iniezione intramuscolare, è necessario seguire determinate istruzioni. Tali danni possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia e embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau).

La dose è generalmente di 75 mg (1 fiala) al giorno, da somministrare mediante iniezione profonda nel quadrante supero-esterno del muscolo gluteo, utilizzando una tecnica asettica. Nei casi gravi (ad esempio, coliche), la dose giornaliera può essere aumentata a due iniezioni da 75 mg ciascuna, con intervallo di alcune ore tra una e l’altra (una iniezione per ogni gluteo). Come alternativa alla soluzione iniettabile da 75 mg, si può combinare con altre forme farmaceutiche di diclofenac (ad esempio compresse o supposte) fino a una dose giornaliera massima totale di 150 mg di diclofenac sodico.

In caso di attacco di emicrania, l’esperienza clinica è limitata a casi in cui si è iniziato con una singola fiala da 75 mg, da somministrare possibilmente immediatamente dopo l’uso di una supposta da 75 mg nello stesso giorno (se necessario). La dose giornaliera totale non deve superare i 150 mg nel primo giorno.

Non sono disponibili dati sull’uso del medicinale Diclofenac-Biolik per il trattamento degli attacchi di emicrania per più di un giorno. Se il paziente necessita di ulteriore terapia nei giorni successivi, la dose giornaliera massima deve essere fino a 150 mg (sotto forma di dosi frazionate somministrate come supposte).

Infusioni endovenose

Immediatamente prima dell’infusione endovenosa, Diclofenac-Biolik deve essere diluito in 100-500 ml di soluzione fisiologica 0,9 % di sodio cloruro o di soluzione glucosata al 5 %. Entrambe le soluzioni devono essere tamponate con soluzione di bicarbonato di sodio (0,5 ml di soluzione all’8,4 % o 1 ml di soluzione al 4,2 %). È possibile utilizzare solo soluzioni limpide. Se nel liquido sono presenti cristalli o sedimenti, non deve essere utilizzato.

Diclofenac-Biolik, soluzione iniettabile, non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo.

Regimi alternativi raccomandati per Diclofenac-Biolik, soluzione iniettabile:

• per il trattamento del dolore postoperatorio moderato e grave: somministrare 75 mg per infusione continua da 30 minuti fino a 2 ore; se necessario, il trattamento può essere ripetuto dopo alcune ore, ma la dose non deve superare i 150 mg al giorno;
• per la prevenzione del dolore postoperatorio: 15 minuti – 1 ora dopo l’intervento chirurgico, somministrare una dose di carico di 25-50 mg, seguita da un’infusione continua di circa 5 mg/ora fino a una dose giornaliera massima di 150 mg.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

In genere, non è necessaria una correzione della dose iniziale nei pazienti anziani. Tuttavia, si raccomanda cautela in base alle condizioni del paziente, specialmente nei pazienti anziani debilitati o con basso peso corporeo (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Popolazione pediatrica (minore di 18 anni)

Diclofenac-Biolik nella forma farmaceutica di soluzione iniettabile è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Patologia cardiovascolare accertata o fattori di rischio cardiovascolari gravi

In generale, il trattamento con Diclofenac-Biolik non è raccomandato nei pazienti con malattia cardiovascolare o ipertensione arteriosa non controllata. Se necessario, i pazienti con malattia cardiovascolare, ipertensione arteriosa non controllata o significativi fattori di rischio cardiovascolari devono essere trattati con Diclofenac-Biolik solo dopo un’attenta valutazione e unicamente con dosi fino a 100 mg al giorno se la durata del trattamento supera le 4 settimane (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Insufficienza renale

Diclofenac-Biolik è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (VFG < 15 ml/min/1,73 m²; vedere sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con alterazioni della funzionalità renale, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l’aggiustamento della dose. Diclofenac-Biolik deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con alterazione della funzionalità renale (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Insufficienza epatica

Diclofenac-Biolik è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l’aggiustamento della dose. Diclofenac-Biolik deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego»).

Bambini

Diclofenac-Biolik nella forma farmaceutica di soluzione iniettabile è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Sovradosaggio.

Sintomi. Non esiste un quadro clinico tipico da sovradosaggio di diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi come vomito, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, acufeni o convulsioni. In caso di avvelenamento grave, è possibile insufficienza renale acuta e danno epatico.

Trattamento.

Il trattamento dell’avvelenamento acuto da FANS, incluso il diclofenac, consiste principalmente in misure di supporto e terapia sintomatica. Sono necessarie misure di supporto e terapia sintomatica per gestire complicanze come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria.

Misure specifiche come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione non garantiscono l’eliminazione dei FANS, incluso il diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del metabolismo intensivo.

Reazioni avverse.

Le reazioni avverse al medicinale sono elencate in base alla frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati di seguito riportati comprendono quelli associati all’uso di Diclofenac-Biolik, sia in trattamenti a breve che a lungo termine.

Infezioni e infestazioni: molto raro – ascesso nel sito di iniezione.

Patologie del sangue e del sistema linfatico: molto raro – trombocitopenia, leucopenia, anemia (inclusa anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: raro – ipersensibilità, reazioni anafilattiche e anafilattoidi (inclusa ipotensione arteriosa e shock); molto raro – angioedema (incluso edema del viso).

Disturbi psichiatrici: molto raro – disorientamento, depressione, insonnia, incubi notturni, irritabilità e altri disturbi psichiatrici.

Patologie del sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; raro – sonnolenza, affaticamento; molto raro – parestesia, disturbi della memoria, convulsioni, ansia, tremore, meningite asettica, alterazione del gusto, ictus; frequenza non nota – confusione mentale, allucinazioni, alterazioni della sensibilità, malessere generale.

Patologie dell’occhio: molto raro – disturbi della vista, annebbiamento visivo, diplopia; frequenza non nota – neurite ottica.

Patologie dell’orecchio e del labirinto: comune – vertigini; molto raro – acufene, alterazioni dell’udito.

Patologie cardiache: non comune* – palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio; frequenza non nota – sindrome di Kounis.

*La frequenza si riferisce ai dati relativi al trattamento a lungo termine con dosi elevate (150 mg/giorno).

Patologie vascolari: comune – ipertensione arteriosa; molto raro – ipotensione arteriosa, vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: raro – asma (inclusa dispnea); molto raro – pneumonite, solletico alla gola, congestione nasale.

Patologie gastrointestinali: comune – nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale; raro – gastrite, emorragia gastrointestinale, vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrica o intestinale (con o senza emorragia, con stenosi o perforazione gastrointestinale (talvolta con esito fatale, specialmente in pazienti anziani), che possono portare a peritonite); molto raro – colite (inclusa colite emorragica, colite ischemica e peggioramento di colite ulcerosa o malattia di Crohn), stitichezza, stomatite, glossite, disturbi dell’esofago, stenosi membranose dell’intestino, pancreatite, eruttazioni, secchezza orale, dolore epigastrico.

Patologie epatobiliari: comune – aumento dei livelli delle transaminasi; raro – epatite, ittero, alterazioni della funzionalità epatica; molto raro – senso di pesantezza nell’ipocondrio destro, epatite fulminante, epatonecrosi, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; raro – orticaria, iperemia; molto raro – eruzioni bollose, eczema, eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, perdita di capelli, reazione di fotosensibilità, porpora, porpora allergica di Schönlein-Henoch, prurito; frequenza non nota – eruzione fissa da farmaco, eruzione fissa da farmaco bollosa generalizzata.

Patologie renali e delle vie urinarie: comune – ritenzione idrica, edema; molto raro – danno renale acuto (insufficienza renale acuta), ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite tubulo-interstiziale, necrosi papillare renale.

Patologie sistemiche e condizioni in relazione al sito di somministrazione: comune – reazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, indurimento; raro – edema, necrosi nel sito di iniezione; molto raro – ascesso nel sito di iniezione, emorragie, debolezza, sudorazione, aumento della temperatura corporea, brividi, shock da dolore.

Patologie del sistema riproduttivo: molto raro – impotenza.

Un’analisi metà di dati di studi clinici e dati farmacoepidemiologici indicano un aumentato rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus) associate all’uso di diclofenac, in particolare a dosi terapeutiche elevate (150 mg al giorno) e con trattamenti prolungati (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Disturbi visivi.

Disturbi visivi come peggioramento della vista, annebbiamento visivo e diplopia sono effetti della classe dei FANS e in genere sono reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Il meccanismo più probabile alla base di tali disturbi è l’inibizione della sintesi di prostaglandine e di altre sostanze correlate, che alterando la regolazione del flusso sanguigno retinico possono favorire lo sviluppo di alterazioni visive. In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento con diclofenac, è necessario effettuare un esame oculistico per escludere altre possibili cause.

Reazioni avverse osservate nel periodo post-marketing (frequenza non nota)

Reazioni nel sito di somministrazione: embolia medicamentosa della cute (sindrome di Nicolau).

Segnalazione delle reazioni avverse.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del prodotto. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/.

Durata della conservazione. 2 anni.

Le soluzioni pronte per infusione devono essere utilizzate immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

In generale, Diclofenac-Biolik, soluzione iniettabile, non deve essere miscelato con altre soluzioni iniettabili.

Le soluzioni di cloruro di sodio 0,9% o di glucosio 5% per infusione senza bicarbonato di sodio come additivo comportano il rischio di sovrasaturazione, che può portare alla formazione di cristalli o precipitati. Non devono essere utilizzate altre soluzioni per infusione se non quelle raccomandate.

Confezione.

3 ml in ampolla, 5 ampolle per confezione.

Categoria farmaceutica.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SRL «BIOLIK FARMACEUTICO».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Sede legale:

Ucraina, 61070, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky, casa 70.

Indirizzo della sede operativa:

Ucraina, 61070, Regione di Kharkiv, città di Kharkiv, Pomirky-70, casa s/n.