ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale Diclodev® (DICLODEV®)

Composizione:

principio attivo: diclofenac;

3 ml di soluzione contengono 75 mg di diclofenac sodico (25 mg/ml);

eccipienti: sodio metabisolfito (E 223), mannitolo (E 421), alcool benzilico, idrossido di sodio, glicole propilenico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, priva di particelle visibili.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci antinfiammatori non steroidei e antireumatici.

Derivati dell'acido acetico e composti affini. Codice ATC M01A B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Farmaco non steroideo con marcate proprietà analgesiche/antinfiammatorie. È un inibitore della prostaglandina sintetasi (cicloossigenasi). Le prostaglandine svolgono un ruolo centrale nell'insorgenza di infiammazione, dolore e febbre. Il diclofenac sodico in vitro, a concentrazioni equivalenti a quelle raggiunte nell'uomo, non inibisce la biosintesi dei proteoglicani nel tessuto cartilagineo. Quando il farmaco viene somministrato contemporaneamente agli oppioidi per il controllo del dolore postoperatorio, si riduce significativamente la necessità di oppioidi.

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione intramuscolare di 75 mg di diclofenac, l'assorbimento inizia immediatamente e la concentrazione massima media nel plasma, pari a circa 2.558±0,968 µg/ml (2,5 µg/ml = 8 µmol/l), viene raggiunta approssimativamente dopo

20 minuti. Il volume di assorbimento è proporzionale linearmente alla dose.

Quando 75 mg di diclofenac vengono somministrati per infusione endovenosa nell'arco di 2 ore, la concentrazione massima media nel plasma è di circa 1,875±0,436 µg/ml (1,9 µg/ml = 5,9 µmol/l). Un tempo di infusione più breve determina una concentrazione massima plasmatica più elevata, mentre infusioni più prolungate portano a un plateau di concentrazione proporzionale al tasso di infusione dopo 3-4 ore. Dopo iniezione intramuscolare o assunzione di compresse gastroresistenti o di supposte, la concentrazione plasmatica di diclofenac diminuisce rapidamente subito dopo il raggiungimento dei livelli massimi. Dopo somministrazione orale o rettale, circa la metà del diclofenac assorbito viene metabolizzato al primo passaggio epatico (effetto di primo passaggio). L'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa è approssimativamente il doppio rispetto a quella dopo somministrazione orale o rettale.

Le proprietà farmacocinetiche non cambiano dopo somministrazioni ripetute. Rispettando gli intervalli di dosaggio raccomandati, non si verifica accumulo del farmaco.

Biodisponibilità

L'AUC dopo somministrazione intramuscolare o endovenosa è approssimativamente il doppio rispetto a quella dopo somministrazione orale o rettale, poiché questi percorsi evitano il metabolismo di primo passaggio epatico.

Distribuzione

Il 99,7% del diclofenac è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina (99,4%).

Il volume di distribuzione apparente calcolato è compreso tra 0,12 e 0,17 l/kg.

Il diclofenac raggiunge il liquido sinoviale, dove la concentrazione massima viene raggiunta 2-4 ore dopo il picco plasmatico. Il periodo di emieliminazione previsto dal liquido sinoviale è di 3-6 ore. Due ore dopo il picco plasmatico, la concentrazione di diclofenac nel liquido sinoviale supera quella plasmatica e rimane più elevata per un periodo fino a 12 ore.

È stata riscontrata una bassa concentrazione di diclofenac (100 ng/ml) nel latte materno in una donna che allattava. La quantità prevista di farmaco che passa al neonato attraverso il latte materno equivale a 0,03 mg/kg/giorno.

Metabolismo

La biotrasformazione del diclofenac avviene parzialmente tramite glucuronidazione della molecola intatta, ma principalmente attraverso idrossilazione singola e multipla e metossilazione, con formazione di diversi metaboliti fenolici (3'-idrossi-, 4'-idrossi-, 5-idrossi-, 4',5-diidrossi- e 3'-idrossi-4'-metossi-diclofenac), la maggior parte dei quali si trasforma in coniugati glucuronidici. Due di questi metaboliti fenolici sono farmacologicamente attivi, ma la loro attività è molto inferiore rispetto a quella del diclofenac.

Eliminazione

La clearance sistemica totale del diclofenac nel plasma è di 263±56 ml/min (valore medio ± DS). Il periodo terminale di emieliminazione nel plasma è di 1-2 ore. Quattro metaboliti, inclusi i due attivi, hanno anch'essi un'emieliminazione plasmatica breve, pari a 1-3 ore. Un metabolita, il 3'-idrossi-4'-metossi-diclofenac, ha un'emieliminazione molto più lunga, ma è praticamente inattivo. Circa il 60% della dose somministrata viene escreto nelle urine sotto forma di coniugato glucuronidico della molecola intatta e di metaboliti, la maggior parte dei quali viene ulteriormente trasformata in coniugati glucuronidici. Meno dell'1% viene escreto come sostanza invariata. Il residuo della dose viene eliminato attraverso la bile con le feci sotto forma di metaboliti.

Linearità/non linearità

La concentrazione plasmatica mostra una relazione lineare con la dose.

Gruppi speciali di pazienti

Pazienti anziani. Non sono state osservate differenze legate all'età del paziente nell'assorbimento, metabolismo o escrezione del farmaco, tranne che in cinque pazienti anziani, un'infusione endovenosa di 15 minuti ha determinato una concentrazione plasmatica del 50% superiore rispetto a quella osservata in giovani volontari sani.

Pazienti con compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale, seguendo il regime di dosaggio abituale, non ci si aspetta un accumulo della sostanza attiva invariata, sulla base della cinetica del farmaco dopo somministrazione singola. Con

una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min, i livelli teorici dei metaboliti idrossilati allo stato stazionario sono circa 4 volte superiori rispetto a quelli nei volontari sani.

Tuttavia, i metaboliti vengono eliminati definitivamente attraverso la bile.

Pazienti con malattie epatiche. In pazienti con epatite cronica o cirrosi epatica compensata, la farmacocinetica e il metabolismo del diclofenac sono simili a quelli dei pazienti senza malattia epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale per somministrazione intramuscolare è indicato per il trattamento di:

forme infiammatorie e degenerative di reumatismo, artrite reumatoide, spondilite anchilosante, artrosi, spondiloartrite, sindrome dolorosa vertebrale, reumatismo extra-articolare;
attacchi acuti di gotta;
colica renale e biliare;
dolore e gonfiore post-traumatici e post-operatori;
attacchi gravi di emicrania.

Il medicinale per somministrazione per infusione endovenosa è indicato per il trattamento o la profilassi del dolore post-operatorio.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota al principio attivo, al metabisolfito di sodio o a qualsiasi altro componente del medicinale.
Emorragia o perforazione gastrointestinale in anamnesi, correlata a un precedente trattamento con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS).
Forma attiva di ulcera peptica/emorragia o ulcera peptica/emorragia recidivante in anamnesi (due o più episodi distinti di ulcera o emorragia confermati).
Ulcera gastrica e/o duodenale in forma attiva, emorragia gastrointestinale o perforazione.
Come altri FANS, il diclofenac è controindicato nei pazienti in cui l’uso di ibuprofene, acido acetilsalicilico o altri FANS provoca attacchi di asma bronchiale, broncospasmo, edema angioneurotico, orticaria o rinite acuta/polipi nasali, o sintomi simili ad allergia.
Malattie infiammatorie intestinali (ad esempio malattia di Crohn o colite ulcerosa).
Insufficienza epatica.
Insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 15 ml/min/1,73 m²).
Insufficienza cardiaca congestizia (NYHA II-IV).
Alto rischio di sviluppare emorragie post-operatorie, alterazioni della coagulazione, disturbi dell’emostasi, alterazioni emopoietiche o emorragie cerebrovascolari.
Trattamento del dolore post-operatorio dopo bypass aortocoronarico (o uso di macchina per circolazione extracorporea).
Malattia coronarica in pazienti con angina pectoris o infarto miocardico pregresso.
Malattie cerebrovascolari in pazienti con ictus pregresso o episodi di attacchi ischemici transitori.
Malattie delle arterie periferiche.
Terzo trimestre di gravidanza.

Nella presente forma farmaceutica, il medicinale è controindicato nei bambini (età inferiore a 18 anni).

Solo per somministrazione endovenosa

Somministrazione concomitante di FANS o anticoagulanti (incluso eparina a basse dosi).
Presenza in anamnesi di diatesi emorragica, emorragia cerebrovascolare confermata o sospetta in anamnesi.
Interventi chirurgici associati a elevato rischio emorragico.
Asma bronchiale in anamnesi.
Insufficienza renale moderata o grave (creatinina sierica maggiore di

160 µmol/l).

Ipopolemia o disidratazione per qualsiasi causa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Di seguito sono riportate le interazioni osservate durante l’uso del medicinale, della soluzione iniettabile e/o di altre forme farmaceutiche di diclofenac.

Litio. In caso di somministrazione concomitante, il diclofenac può aumentare la concentrazione di litio nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di litio nel siero.

Digossina. In caso di somministrazione concomitante, il diclofenac può aumentare la concentrazione di digossina nel plasma. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli di digossina nel siero.

Diuretici e farmaci antipertensivi. La somministrazione concomitante di diclofenac (come altri FANS) con diuretici e farmaci antipertensivi (ad esempio β-bloccanti, inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE)) può ridurre il loro effetto antipertensivo. Pertanto, tale combinazione deve essere usata con cautela e i pazienti, specialmente quelli anziani, devono essere attentamente monitorati per quanto riguarda la pressione arteriosa. I pazienti devono ricevere un’adeguata idratazione e si raccomanda anche il monitoraggio della funzionalità renale all’inizio e in modo regolare durante la terapia concomitante, specialmente con diuretici e inibitori dell’ACE, a causa dell’aumentato rischio di nefrotossicità (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia. La terapia concomitante con diuretici risparmiatori di potassio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim può essere associata a un aumento dei livelli di potassio nel siero; pertanto, il monitoraggio del paziente deve essere effettuato più frequentemente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Anticoagulanti e agenti antitrombotici. Si raccomanda di adottare precauzioni poiché la somministrazione concomitante può aumentare il rischio di emorragia (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Sebbene studi clinici non abbiano evidenziato un effetto del diclofenac sull’attività degli anticoagulanti, esistono dati isolati di aumento del rischio emorragico in pazienti che assumono diclofenac e anticoagulanti contemporaneamente.

Pertanto, per assicurarsi che non siano necessarie modifiche alla dose degli anticoagulanti, si raccomanda un attento monitoraggio di tali pazienti. Come altri FANS, il diclofenac in dosi elevate può temporaneamente inibire l’aggregazione piastrinica.

Altri FANS, inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (COX-2), e corticosteroidi. La somministrazione concomitante di diclofenac e altri FANS sistemici o corticosteroidi può aumentare la frequenza di effetti indesiderati gastrointestinali. Si deve evitare l’uso concomitante di due o più FANS (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI). La somministrazione concomitante di FANS sistemici e SSRI può aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Farmaci antidiabetici. Studi hanno dimostrato che il diclofenac può essere somministrato insieme ai farmaci antidiabetici orali senza influire sulla loro azione clinica. Tuttavia, sono stati riportati singoli casi di effetto ipoglicemizzante o iperglicemizzante dopo somministrazione di diclofenac, che richiedono un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici durante il trattamento con diclofenac. In tali casi è necessario monitorare i livelli di glucosio nel sangue, come misura precauzionale durante la terapia concomitante. Sono inoltre stati riportati singoli casi di acidosi metabolica concomitante all’uso di diclofenac, specialmente in pazienti con alterazioni della funzionalità renale.

Metotrexato. Il diclofenac può inibire la clearance renale del metotrexato, portando a un aumento dei livelli di metotrexato. Quando si somministrano FANS, inclusi il diclofenac, meno di 24 ore prima del trattamento con metotrexato, si raccomanda cautela poiché può aumentare la concentrazione ematica di metotrexato e la sua tossicità. Sono stati riportati casi di tossicità grave quando metotrexato e FANS, inclusi il diclofenac, sono stati somministrati entro un intervallo di 24 ore. Questa interazione è mediata dall’accumulo di metotrexato dovuto all’alterazione dell’escrezione renale in presenza di FANS.

Ciclosporina. Il diclofenac, come altri FANS, può aumentare la nefrotossicità della ciclosporina attraverso l’effetto sui prostaglandini renali. Per questo motivo, deve essere somministrato a dosi inferiori rispetto ai pazienti che non assumono ciclosporina.

Tacrolimus. Quando i FANS sono somministrati con tacrolimus, è possibile un aumento del rischio di nefrotossicità, mediato dagli effetti renali anti-prostaglandinici dei FANS e dall’inibitore della calcineurina.

Antibiotici chinolonici. Esistono dati isolati riguardo a convulsioni che possono derivare dalla somministrazione concomitante di chinolonici e FANS. Questo può verificarsi sia in pazienti con che senza anamnesi di epilessia o convulsioni. Pertanto, si deve prestare cautela nell’uso di chinolonici in pazienti già in trattamento con FANS.

Fenitoina. Quando la fenitoina è somministrata contemporaneamente al diclofenac, si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di fenitoina a causa dell’atteso aumento dell’esposizione.

Colestipolo e colestiramina. Questi farmaci possono causare un ritardo o una riduzione dell’assorbimento del diclofenac. Pertanto, si raccomanda di somministrare il diclofenac almeno un’ora prima o 4-6 ore dopo l’assunzione di colestipolo/colestiramina.

Glicosidi cardiaci. La somministrazione concomitante di glicosidi cardiaci e FANS può aggravare l’insufficienza cardiaca, ridurre la velocità di filtrazione glomerulare e aumentare i livelli di glicosidi nel plasma.

Mifepristone. I FANS non devono essere somministrati entro 8-12 giorni dall’uso di mifepristone poiché i FANS possono ridurne l’effetto.

Inibitori del CYP2C9. Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di diclofenac con potenti inibitori del CYP2C9 (ad esempio voriconazolo), che possono causare un significativo aumento della concentrazione plasmatica massima ed esposizione al diclofenac a causa dell’inibizione del suo metabolismo.

Induttori del CYP2C9. È necessaria cautela nella somministrazione concomitante di diclofenac con induttori del CYP2C9 (ad esempio rifampicina), poiché ciò può portare a un significativo aumento della concentrazione plasmatica ed esposizione al diclofenac.

Caratteristiche d'uso.

Generalità

Ulcerazioni gastrointestinali, emorragie o perforazioni possono verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento con FANS, indipendentemente dalla selettività nei confronti della COX-2, anche in assenza di sintomi premonitori o di anamnesi favorevole. Si deve evitare l'uso del medicinale con FANS sistemici, inclusi inibitori selettivi della COX-2, a causa della possibile comparsa di ulteriori reazioni avverse (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le reazioni avverse possono essere minimizzate utilizzando la dose efficace più bassa per il periodo di tempo più breve possibile necessario al controllo dei sintomi.

Studi controllati con placebo hanno evidenziato un aumento del rischio di complicanze trombotiche cardiovascolari e cerebrovascolari con l'uso di determinati inibitori selettivi della COX-2. Una diretta correlazione tra questo rischio e la selettività di singoli FANS verso COX-1/COX-2 non è stata ancora stabilita. A causa della mancanza di dati comparativi di studi clinici riguardo al trattamento a lungo termine con dosi massime di diclofenac, non si può escludere la possibilità di un simile aumento di rischio. In assenza di tali dati, prima di iniziare il trattamento con diclofenac si deve effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio nei pazienti con malattia coronarica clinicamente confermata, disturbi cerebrovascolari, malattie ostruttive delle arterie periferiche o con significativi fattori di rischio (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo). A causa di questo rischio, si deve somministrare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile.

L'effetto dei FANS sui reni comprende ritenzione idrica con edemi e/o ipertensione arteriosa. Per questo motivo il diclofenac deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione cardiaca e altre condizioni che causano ritenzione idrica. Si deve inoltre usare cautela nei pazienti che assumono diuretici concomitanti o inibitori dell'ACE o che sono predisposti a un aumentato rischio di ipovolemia.

Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire al sindrome di Kounis, una grave reazione allergica che può causare infarto del miocardio. I sintomi di tali reazioni possono includere dolore toracico che si verifica in associazione con una reazione allergica al diclofenac.

Le conseguenze sono generalmente più gravi nei pazienti anziani. Si deve usare cautela quando si prescrive il medicinale ai pazienti anziani. In particolare, nei pazienti anziani debilitati e nei pazienti con basso indice di massa corporea si raccomanda l'uso delle dosi efficaci più basse. In caso di emorragie o ulcere gastrointestinali nei pazienti in trattamento con il medicinale, il trattamento deve essere interrotto.

Come con altri FANS, grazie alle sue proprietà farmacodinamiche il medicinale può mascherare segni e sintomi di infezione.

Il metabisolfito di sodio nella soluzione per iniezione può anche causare reazioni di ipersensibilità gravi isolate.

Effetti sul tratto gastrointestinale

Durante l'uso di tutti i FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di emorragie gastrointestinali (vomito di sangue, melena), formazione di ulcere o perforazioni, che possono essere letali e si verificano in qualsiasi momento durante il trattamento, sia con sintomi premonitori che senza, e anche in presenza di anamnesi di gravi disturbi gastrointestinali. Tali eventi hanno generalmente conseguenze più gravi nei pazienti anziani. Se nei pazienti in trattamento con diclofenac si verificano emorragie gastrointestinali o formazione di ulcere, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Come con tutti i FANS, durante l'assunzione di diclofenac è necessario un attento monitoraggio medico. Si deve prestare particolare cautela quando si prescrive diclofenac a pazienti con sintomi indicativi di disturbi gastrointestinali o con anamnesi di ulcere gastriche o intestinali, emorragie o perforazioni (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Il rischio di emorragie gastrointestinali aumenta con l'aumento della dose di FANS, inclusi il diclofenac, e nei pazienti con anamnesi di ulcere, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani.

I pazienti anziani hanno una maggiore frequenza di reazioni indesiderate con l'uso di FANS, specialmente emorragie gastrointestinali e perforazioni, che possono essere letali.

Per ridurre il rischio di tossicità gastrointestinale nei pazienti con anamnesi di ulcere, specialmente con complicanze come emorragia o perforazione, e nei pazienti anziani, il trattamento deve essere iniziato e mantenuto con le dosi efficaci più basse.

Per tali pazienti, e per pazienti che richiedono terapie concomitanti con farmaci contenenti basse dosi di acido acetilsalicilico o altri medicinali che possono aumentare il rischio di effetti indesiderati sul tratto gastrointestinale, si deve considerare la terapia combinata con farmaci protettivi (ad esempio inibitori della pompa protonica o misoprostolo).

I pazienti con anamnesi di tossicità gastrointestinale, specialmente anziani, devono riferire qualsiasi sintomo addominale insolito (in particolare emorragia gastrointestinale). Si deve inoltre prestare cautela nei pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono aumentare il rischio di ulcere o emorragie, come corticosteroidi sistemici, anticoagulanti (ad esempio warfarin), agenti antitrombotici (ad esempio acido acetilsalicilico) o SSRI (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I FANS, inclusi il diclofenac, possono essere associati a un aumentato rischio di insufficienza gastrointestinale dell'anastomosi. Si raccomanda un attento monitoraggio medico e cautela nell'uso di diclofenac dopo interventi chirurgici sul tratto gastrointestinale.

Effetti sul fegato

È necessaria una stretta sorveglianza medica se il medicinale viene somministrato a pazienti con funzionalità epatica compromessa, poiché il loro stato può peggiorare (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Come con altri FANS, durante l'uso di diclofenac uno o più enzimi epatici possono aumentare. Ciò si è verificato molto frequentemente negli studi clinici con diclofenac (circa nel 15% dei pazienti), ma molto raramente è stato associato a sintomi clinici. La maggior parte di questi casi riguarda aumenti al limite della norma. È stato osservato un aumento moderato (da ≥ 3 a < 8 volte il limite superiore della norma) nel 2,5% dei casi, mentre la frequenza di aumenti marcati (≥ 8 volte il limite superiore della norma) è rimasta intorno all'1%. Un aumento dei livelli degli enzimi epatici è stato associato a danno epatico clinicamente evidente nello 0,5% dei casi negli studi clinici sopra citati. L'aumento della concentrazione degli enzimi è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Nei pazienti trattati con diclofenac, malattie come l'epatite possono manifestarsi senza sintomi prodromici.

È necessaria cautela se il medicinale viene somministrato a pazienti con porfiria epatica, a causa della possibile induzione di un attacco.

Effetti sui reni

Poiché le prostaglandine sono importanti per il mantenimento del flusso sanguigno renale, un trattamento prolungato con alte dosi di FANS, inclusi il diclofenac, spesso (1-10%) provoca edemi e ipertensione arteriosa.

Poiché durante il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati ritenzione idrica e edema, particolare attenzione deve essere prestata ai pazienti con alterazioni della funzione cardiaca o renale, ipertensione arteriosa in anamnesi, pazienti anziani, pazienti in trattamento concomitante con diuretici o farmaci che influenzano significativamente la funzione renale, e pazienti con marcata riduzione del volume extracellulare per qualsiasi motivo, ad esempio prima o dopo un intervento chirurgico importante (vedere paragrafo «Controindicazioni»). In tali casi, come misura precauzionale, si raccomanda il monitoraggio della funzione renale durante l'uso del medicinale. L'interruzione del trattamento di solito riporta la funzione renale allo stato precedente.

Effetti sulla pelle

In relazione all'uso di FANS, incluso il diclofenac, sono stati riportati molto raramente gravi reazioni cutanee (alcune delle quali letali), inclusi dermatite esfoliativa, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica e embolia medicamentosa della pelle, nota anche come sindrome di Nicolau (soprattutto dopo somministrazione sottocutanea non corretta). Durante l'uso di questo medicinale si deve seguire le raccomandazioni riguardo alla scelta adeguata dell'ago e alla tecnica di iniezione (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»). Il rischio più elevato di sviluppare tali reazioni sembra verificarsi all'inizio del trattamento, nella maggior parte dei casi entro il primo mese di terapia. L'uso del medicinale deve essere interrotto al primo segno di eruzioni cutanee, lesioni delle mucose o qualsiasi altro segno di ipersensibilità. Come con altri FANS, raramente possono verificarsi reazioni allergiche, inclusi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, anche senza esposizione precedente al diclofenac.

Lupus eritematoso sistemico (LES) e malattie miste del tessuto connettivo

Nei pazienti con LES e malattie miste del tessuto connettivo è possibile un aumento del rischio di meningite asettica.

Effetti cardiovascolari e cerebrovascolari

Il diclofenac può essere prescritto ai pazienti con significativi fattori di rischio cardiovascolari (come ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito, fumo) solo dopo un'accurata valutazione clinica.

Il trattamento con FANS, inclusi il diclofenac, specialmente con dosi elevate e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici cardiovascolari gravi (inclusi infarto del miocardio e ictus).

Il trattamento con Diclodev® generalmente non è raccomandato nei pazienti con malattie cardiovascolari diagnostiche (insufficienza cardiaca, malattia coronarica, malattie delle arterie periferiche) o ipertensione arteriosa non controllata. Se necessario, il trattamento con Diclodev® in pazienti con malattie cardiovascolari diagnostiche, ipertensione non controllata o significativi fattori di rischio cardiovascolari (ad esempio ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumo) deve essere prescritto solo dopo un'accurata valutazione e solo con dosi fino a 100 mg al giorno per un trattamento superiore a 4 settimane.

Poiché i rischi cardiovascolari del diclofenac possono aumentare con l'aumento della dose e della durata del trattamento, deve essere usato per il periodo più breve possibile e alla dose efficace più bassa. Si deve periodicamente rivedere la necessità del paziente di assumere diclofenac per il sollievo dei sintomi e la risposta alla terapia, specialmente quando il trattamento supera le 4 settimane. Usare con cautela nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Nei pazienti con anamnesi di ipertensione arteriosa e/o insufficienza cardiaca congestizia di grado lieve o moderato è necessario un adeguato monitoraggio e raccomandazioni, poiché in relazione all'uso di FANS, inclusi il diclofenac, sono stati riportati casi di ritenzione idrica ed edemi.

Dati di studi clinici ed epidemiologici indicano che l'uso di diclofenac, specialmente con dosi elevate (150 mg al giorno) e per periodi prolungati, può essere associato a un lieve aumento del rischio di eventi trombotici arteriosi (ad esempio infarto del miocardio o ictus).

Non è raccomandato prescrivere diclofenac a pazienti con ipertensione arteriosa non controllata, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica stabile, malattie delle arterie periferiche e/o malattia cerebrovascolare; se necessario, l'uso è possibile solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e con dosi non superiori a 100 mg al giorno. Una simile valutazione deve essere effettuata prima di iniziare un trattamento a lungo termine in pazienti con fattori di rischio per malattie cardiovascolari (ad esempio con ipertensione arteriosa, iperlipidemia, diabete mellito e fumatori).

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di eventi tromboembolici arteriosi gravi (ad esempio dolore toracico, dispnea, debolezza, disturbi del linguaggio), che possono verificarsi senza sintomi premonitori. In tal caso, si deve consultare immediatamente un medico.

Effetti sugli esami ematologici

Durante un uso prolungato del medicinale, come con altri FANS, si raccomanda il monitoraggio degli esami ematici.

Il medicinale può temporaneamente inibire l'aggregazione piastrinica. Si deve prestare attenta sorveglianza ai pazienti con alterazioni dell'omeostasi, diatesi emorragica o disturbi ematologici.

Effetti sul sistema respiratorio (asma in anamnesi)

Nei pazienti con asma bronchiale, rinite allergica stagionale, pazienti con edema della mucosa nasale (polipi nasali), malattie ostruttive croniche polmonari o infezioni croniche delle vie respiratorie (specialmente associate a sintomi simili a rinite allergica) si verificano più frequentemente che in altri pazienti reazioni ai FANS simili ad acuti peggioramenti dell'asma (cosiddetta intolleranza agli analgesici/asma da analgesici), angioedema di Quincke o orticaria. Per questo motivo, tali pazienti richiedono misure precauzionali specifiche (prontezza all'assistenza d'urgenza). Ciò vale anche per pazienti con allergia ad altre sostanze che si manifesta con reazioni cutanee, prurito o orticaria.

Si raccomanda particolare cautela nell'uso parenterale di Diclodev® in pazienti con asma bronchiale, poiché i sintomi possono peggiorare.

Come altri medicinali che inibiscono l'attività della prostaglandina sintetasi, il diclofenac sodico e altri FANS possono provocare lo sviluppo di broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o con anamnesi di asma bronchiale.

Fertilità nelle donne

L'uso del medicinale può causare alterazioni della fertilità nelle donne ed è sconsigliato alle donne che desiderano una gravidanza. Si deve considerare la sospensione del medicinale nelle donne che possono avere difficoltà di concepimento o che sono in fase di indagine per infertilità.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

A partire dalla 20ª settimana di gravidanza, l'uso di diclofenac può causare oligoidramnios a causa della disfunzione renale fetale. Ciò può verificarsi poco dopo l'inizio del trattamento ed è generalmente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. Inoltre, sono stati riportati casi di costrizione del dotto arterioso dopo trattamento nel secondo trimestre di gravidanza, la maggior parte dei quali si sono risolti dopo l'interruzione del trattamento. Pertanto, durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza il medicinale non deve essere prescritto se non strettamente necessario. Se il medicinale viene usato in una donna che cerca di rimanere incinta o durante il primo e il secondo trimestre di gravidanza, la dose deve essere la più bassa possibile e la durata del trattamento la più breve possibile. Si deve considerare un monitoraggio ecografico per oligoidramnios e costrizione del dotto arterioso dopo esposizione a diclofenac per alcuni giorni, a partire dalla 20ª settimana di gestazione. L'uso del medicinale deve essere interrotto se viene riscontrato oligoidramnios o costrizione del dotto arterioso.

L'inibizione della sintesi delle prostaglandine può avere effetti negativi sulla gravidanza e/o sullo sviluppo dell'embrione/feto. I dati epidemiologici indicano un aumento del rischio di aborto spontaneo e/o di malformazioni cardiache e gastroschisi dopo l'uso di inibitori della sintesi delle prostaglandine nei primi stadi della gravidanza. Il rischio assoluto di malformazioni cardiovascolari aumenta da meno dell'1% a circa l'1,5%.

Non si può escludere che il rischio aumenti con l'aumento della dose e della durata del trattamento. Negli animali, l'amministrazione di inibitori della sintesi delle prostaglandine ha dimostrato di aumentare le perdite pre- e post-impianto e la mortalità dell'embrione/feto.

Inoltre, negli animali trattati con inibitori della sintesi delle prostaglandine durante il periodo di organogenesi, è stata osservata una maggiore frequenza di diverse malformazioni, comprese quelle del sistema cardiovascolare.

Durante il III trimestre di gravidanza, tutti gli inibitori della sintesi delle prostaglandine causano:

Rischi per il feto:

tossicità cardio-polmonare (con prematura chiusura del dotto arterioso e ipertensione polmonare);
alterazione della funzione renale (vedere sopra);

Rischi per la donna alla fine della gravidanza e per il neonato:

possibile prolungamento del tempo di sanguinamento, effetto antiaggregante che può verificarsi anche con dosi molto basse;
inibizione delle contrazioni uterine, che porta a ritardo o prolungamento del parto.

Il medicinale è controindicato durante il III trimestre di gravidanza (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Allattamento

Come altri FANS, il diclofenac passa nel latte materno in piccole quantità. Pertanto, per evitare effetti indesiderati sul neonato, il medicinale non deve essere usato durante l'allattamento. Se il trattamento è considerato necessario, il bambino deve essere passato all'alimentazione artificiale.

Fertilità

Come altri FANS, il medicinale può influire sulla fertilità della donna. Non è raccomandato alle donne che pianificano una gravidanza. Le donne con difficoltà di concepimento o che sono state sottoposte a indagini per infertilità devono interrompere l'uso del medicinale. Sulla base di dati adeguati da studi sugli animali, non è possibile escludere alterazioni della funzione riproduttiva nei maschi. La rilevanza di questi dati nell'uomo non è stata stabilita.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

I pazienti che sviluppano disturbi della vista, vertigini, capogiri, sonnolenza o altri disturbi del sistema nervoso centrale durante il trattamento con il medicinale devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

La raccomandazione generale è di determinare individualmente il dosaggio. Gli effetti indesiderati possono essere minimizzati utilizzando la dose più bassa efficace per il periodo più breve necessario per controllare i sintomi.

Adulti

Il medicinale non deve essere utilizzato per più di 2 giorni. Se necessario, il trattamento può essere proseguito con compresse o supposte di diclofenac.

Iniezione intramuscolare

Per prevenire danni nervosi o di altri tessuti nel sito dell'iniezione intramuscolare, è necessario seguire le seguenti regole. Tali danni possono causare debolezza muscolare, paralisi muscolare, ipoestesia e embolia medicamentosa della pelle (sindrome di Nicolau).

La dose è generalmente di 75 mg (1 fiala) al giorno, somministrata mediante iniezione profonda nel quadrante supero-laterale del muscolo gluteo, utilizzando una tecnica asettica. In casi gravi (ad esempio coliche), la dose giornaliera può essere aumentata a due iniezioni da 75 mg, con un intervallo di alcune ore tra le iniezioni (una iniezione per natica). Come alternativa, la soluzione iniettabile da 75 mg può essere combinata con altre forme farmaceutiche del medicinale (ad esempio compresse o supposte) fino a una dose giornaliera totale massima di 150 mg di sodio diclofenac.

In caso di attacco di emicrania, l'esperienza clinica è limitata a casi in cui è stata somministrata inizialmente una fiala da 75 mg, seguita, se possibile, immediatamente dopo, da supposte da 100 mg nello stesso giorno (se necessario). La dose giornaliera totale non deve superare 175 mg nel primo giorno.

Non sono disponibili dati sull'uso del medicinale per il trattamento di attacchi di emicrania per più di 1 giorno. Se il paziente necessita di ulteriore terapia nei giorni successivi, la dose giornaliera massima deve essere fino a 150 mg (in forma di dosi frazionate, somministrate come supposte).

Infusione endovenosa

Immediatamente prima dell'inizio dell'infusione endovenosa, il medicinale deve essere diluito in 100-500 ml di soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio o soluzione glucosata al 5%. Entrambe le soluzioni devono essere tamponate con soluzione di bicarbonato di sodio (0,5 ml di soluzione all'8,4% o 1 ml di soluzione al 4,2%). Solo soluzioni limpide possono essere utilizzate. Se sono presenti cristalli o sedimenti nella soluzione, non deve essere utilizzata.

La soluzione iniettabile non deve essere somministrata come iniezione endovenosa in bolo.

Regimi di dosaggio alternativi raccomandati per la soluzione iniettabile:

per il trattamento del dolore postoperatorio moderato e grave, 75 mg devono essere somministrati in infusione continua da 30 minuti a 2 ore; se necessario, il trattamento può essere ripetuto dopo alcune ore, ma la dose non deve superare i 150 mg al giorno;
per la profilassi del dolore postoperatorio, entro 15 minuti – 1 ora dopo l'intervento chirurgico, deve essere somministrata una dose di carico di 25-50 mg, seguita da un'infusione continua di circa 5 mg/ora fino a una dose giornaliera massima di 150 mg.

Nell'uso intramuscolare di diclofenac, si deve prestare attenzione alla corretta scelta dell'ago e alla tecnica di iniezione.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti anziani (età ≥ 65 anni)

Per i pazienti anziani, di solito non è necessaria una correzione della dose iniziale. Tuttavia, si raccomanda cautela in base allo stato clinico del paziente, specialmente nei pazienti anziani debilitati o con basso peso corporeo (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Pazienti con malattia cardiovascolare confermata o con significativi fattori di rischio cardiovascolare

Il trattamento con diclofenac in generale non è raccomandato per pazienti con malattie cardiovascolari o ipertensione arteriosa non controllata. Se necessario, i pazienti con malattie cardiovascolari, ipertensione arteriosa non controllata o significativi fattori di rischio cardiovascolare devono essere trattati con diclofenac solo dopo un'attenta valutazione e solo a dosi fino a 100 mg al giorno per un trattamento superiore a 4 settimane (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Insufficienza renale

Il diclofenac è controindicato nei pazienti con insufficienza renale (FGR < 15 ml/min/1,73 m²; vedi sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con compromissione renale, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l'aggiustamento della dose. Il diclofenac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità renale (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Insufficienza epatica

Il diclofenac è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Non sono stati condotti studi specifici in pazienti con compromissione epatica, pertanto non è possibile fornire raccomandazioni per l'aggiustamento della dose. Il diclofenac deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Bambini

Il medicinale nella forma farmaceutica di soluzione iniettabile è controindicato nei bambini e negli adolescenti.

Sovradosaggio

Sintomi. Non esiste un quadro clinico tipico di sovradosaggio con diclofenac. Il sovradosaggio può causare sintomi come cefalea, nausea, vomito, dolore epigastrico, emorragia gastrointestinale, diarrea, vertigini, disorientamento, agitazione, coma, sonnolenza, tinnito, perdita di coscienza o convulsioni. In caso di intossicazione grave, può svilupparsi insufficienza renale acuta e danno epatico.

Trattamento

Il trattamento dell'intossicazione acuta da FANS, incluso il diclofenac, consiste principalmente in misure di supporto e terapia sintomatica. Misure di supporto e terapia sintomatica sono necessarie per gestire complicanze come ipotensione, insufficienza renale, convulsioni, disturbi gastrointestinali e depressione respiratoria.

Procedure specifiche come diuresi forzata, dialisi o emoperfusione non garantiscono l'eliminazione dei FANS, incluso il diclofenac, a causa del loro elevato legame alle proteine plasmatiche e del metabolismo intensivo.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati del medicinale sono elencati secondo la frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Gli effetti indesiderati riportati di seguito includono quelli osservati in seguito all’assunzione del medicinale sia a breve che a lungo termine.

Infezioni e infestazioni: molto raro – ascesso nel sito di iniezione.

Sistema emolinfopoietico: molto raro – trombocitopenia, leucopenia, anemia (inclusa anemia emolitica e aplastica), agranulocitosi.

Sistema immunitario: raro – ipersensibilità, reazione anafilattica e anafilattoide (inclusa ipotensione arteriosa e shock); molto raro – angioedema (incluso edema del volto).

Disturbi psichiatrici: molto raro – disorientamento, depressione, insonnia, incubi notturni, irritabilità e altri disturbi psichici.

Sistema nervoso: comune – cefalea, capogiri; raro – sonnolenza, affaticamento; molto raro – parestesia, disturbi della memoria, convulsioni, ansia, tremore, meningite asettica, alterazione del gusto, ictus; frequenza non nota – confusione mentale, allucinazioni, disturbi della sensibilità, malessere generale.

Organo della vista: molto raro – disturbi visivi, annebbiamento della vista, diplopia; frequenza non nota – neurite ottica.

Organo dell’udito e labirinto: comune – vertigini; molto raro – acufene, alterazioni dell’udito.

Cuore: non comune* – palpitazioni, dolore toracico, insufficienza cardiaca, infarto del miocardio; frequenza non nota – sindrome di Kounis.

*La frequenza riflette i dati relativi al trattamento a lungo termine con dosi elevate (150 mg al giorno).

Sistema vascolare: comune – ipertensione arteriosa; molto raro – ipotensione arteriosa, vasculite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: raro – asma (inclusa dispnea); molto raro – pneumonite.

Sistema gastrointestinale: comune – nausea, vomito, diarrea, dispepsia, dolore addominale, meteorismo, riduzione dell’appetito; raro – gastrite, emorragie gastrointestinale, vomito con sangue, diarrea emorragica, melena, ulcera gastrica o intestinale (con o senza emorragia, stenosi o perforazione gastrointestinale (talvolta con esito fatale, specialmente in pazienti anziani), che possono portare a peritonite); molto raro – colite (inclusa colite emorragica, colite ischemica e peggioramento della colite ulcerosa o della malattia di Crohn), stitichezza, stomatite, glossite, alterazioni dell’esofago, stenosi membranose intestinali, pancreatite.

Patologie epatobiliari: comune – aumento dei livelli delle transaminasi; raro – epatite, ittero, alterazioni della funzionalità epatica; molto raro – epatite fulminante, epatonetosi, insufficienza epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee; raro – orticaria; molto raro – eruzioni bollose, eczema, eritema, eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), dermatite esfoliativa, perdita di capelli, reazione di fotosensibilità, porpora, porpora allergica di Schönlein-Henoch, prurito.

Renali e delle vie urinarie: comune – ritenzione idrica, edema; molto raro – danno renale acuto (insufficienza renale acuta), ematuria, proteinuria, sindrome nefrotica, nefrite tubulointerstiziale, necrosi papillare renale.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione: comune – reazione nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, indurimento; raro – edema, necrosi nel sito di inieziona; molto raro – ascesso nel sito di iniezione; frequenza non nota – embolia medicamentosa (sindrome di Nicolau).

Sistema riproduttivo e seni: molto raro – impotenza.

Dati provenienti da studi clinici e dati farmacoepidemiologici indicano un aumentato rischio di complicanze trombotiche arteriose (ad esempio infarto del miocardio o ictus) associato all’uso di diclofenac, in particolare con dosi terapeutiche elevate (150 mg al giorno) e con trattamenti prolungati (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi visivi

Disturbi visivi come peggioramento della vista, annebbiamento visivo e diplopia sono effetti della classe dei FANS e sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento. Il meccanismo più probabile alla base di tali disturbi è l’inibizione della sintesi delle prostaglandine e di altre sostanze correlate, che alterando la regolazione del flusso ematico retinico possono causare disturbi visivi. Se tali sintomi si manifestano durante il trattamento con diclofenac, è necessario effettuare un esame oculistico per escludere altre possibili cause.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C nell’imballaggio originale.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Generalmente, il medicinale in soluzione per iniezioni non deve essere miscelato con altre soluzioni per iniezioni.

Le soluzioni per infusione di cloruro di sodio 0,9% o glucosio 5% senza bicarbonato di sodio come additivo presentano un rischio di sovrasaturazione, che può portare alla formazione di cristalli o precipitati. Non devono essere utilizzate altre soluzioni per infusione se non quelle raccomandate.

Confezione.

3 ml di soluzione in una fiala; 5 fiale in un blister all’interno di una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Con ricetta medica.

Produttore.

DEMO S.A. Pharmaceutical Industry.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

21° chilometro della strada statale Atene-Lamia, Kryoneri Attica, 14568, Grecia.