Dexmedetomidina-Vista: informazioni dettagliate

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DEXMEDETOMIDINA-VISTA (DEXMEDETOMIDINЕ-VISTA)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di dexmedetomidina;

1 fiala (2 ml) contiene 0,2 mg di dexmedetomidina (in forma di cloridrato di dexmedetomidina);

Eccipienti: cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico 37%, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Altri sonniferi e sedativi.

Codice ATC N05C M18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La dexmedetomidina è un agonista selettivo dei recettori α2 con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Esibisce un effetto simpaticolitico grazie alla riduzione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. L'effetto sedativo è dovuto alla ridotta eccitazione della formazione reticolare del locus coeruleus, il principale nucleo noradrenergico situato nel tronco encefalico. Agendo su questa area, la dexmedetomidina induce un effetto sedativo (simile al sonno naturale senza movimenti oculari rapidi), consentendo al paziente di mantenere uno stato di veglia e di prontezza. La dexmedetomidina esercita effetti anestetici e analgesici moderati. L'effetto sul sistema cardiovascolare dipende dalla dose: a velocità di infusione più basse prevale l'azione centrale, che determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate prevalgono gli effetti periferici di vasocostrizione, che portano ad un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardico diventa più pronunciato. La dexmedetomidina esercita un effetto depressivo minimo sul sistema respiratorio. La sedazione viene effettuata in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione). L'efficacia nel gruppo pediatrico è stata dimostrata in uno studio controllato per dose effettuato in ambito ICU su una vasta popolazione postoperatoria di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto l'uso aggiuntivo di midazolam durante il periodo di trattamento, che ha avuto una durata media di 20,3 ore senza superare le 24 ore. Non sono disponibili dati relativi a trattamenti di durata superiore alle 24 ore. I dati relativi ai neonati (28–44 settimane di gestazione) sono insufficienti e limitati a dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora) (vedi sezioni «Farmacocinetica», «Informazioni importanti sull’uso»). I neonati possono essere particolarmente sensibili all'effetto bradicardico della dexmedetomidina in caso di ipotermia e quando il ritmo cardiaco dipende dall'output cardiaco.

Sedazione procedurale.

La sicurezza ed efficacia della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati, prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche, è stata valutata in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo.

Nello studio 1 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a interventi chirurgici/elettivi sotto anestesia controllata e anestesia locale/regionali per ricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina 1 mcg/kg (n=129) o 0,5 mcg/kg (n=134), oppure placebo (soluzione fisiologica; n=63) per 10 minuti, seguita da un’infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/ora. La dose di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 a 1 mcg/kg/ora. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (≤ 4 sulla scala di valutazione dell’attività e della sedazione) senza necessità di somministrazione di dose di salvataggio di midazolam è stata del 54% nel gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina 1 mcg/kg e del 40% nel gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina 0,5 mcg/kg, rispetto al 3% nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo di dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata rispettivamente del 48% (IC 95%: 37–57%) e del 40% (IC 95%: 28–48%) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di salvataggio di midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di -3,1 mg (IC 95%: -3,8 – -2,5) e -2,7 mg (IC 95%: -3,3 – -2,1) a favore della dexmedetomidina. Il tempo medio per la somministrazione della prima dose di salvataggio è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica in stato di coscienza con anestesia locale per ricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina alla dose di 1 mcg/kg (n=55) o placebo (soluzione fisiologica) (n=50) per 10 minuti, seguita da un’infusione di mantenimento fissa alla dose di 0,7 mcg/kg/ora. Per mantenere un livello di sedazione ≥ 2 sulla scala di Ramsay, il 53% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia di salvataggio con midazolam rispetto al 14% dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza di rischio nel numero di pazienti randomizzati al gruppo di dexmedetomidina che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata del 43% (IC 95%: 23–57%) rispetto al placebo. La dose media di salvataggio di midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e di 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam è stata di -1,8 mg (IC 95%: -2,7 – -0,86) a favore della dexmedetomidina.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione endovenosa a breve termine in volontari sani e dopo infusione prolungata in pazienti ricoverati in terapia intensiva.

Distribuzione.

La dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti. In volontari sani, presenta una fase di distribuzione rapida con un’emivita di distribuzione centrale stimata (t1/2α) di circa 6 minuti. L’emivita terminale stimata (t1/2) è di circa 1,9–2,5 ore (minimo 1,35 ore, massimo 3,68 ore), mentre il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato (Vss) è di circa 1,16–2,16 l/kg (da 90 a 151 litri). La clearance plasmatica stimata (Cl) è di circa 0,46–0,73 l/ora/kg (35,7–51,1 l/ora). La massa corporea media associata a queste stime di Vss e Cl è di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina è simile nei pazienti in terapia intensiva dopo infusione > 24 ore. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 di circa 1,5 ore, Vss di circa 93 litri e Cl di circa 43 l/ora. La farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare nell’intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora e non si verifica cumulo durante trattamenti fino a 14 giorni. La dexmedetomidina è legata alle proteine plasmatiche per il 94%. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega all’albumina umana e all’α1-glicoproteina acida, con l’albumina sierica come principale proteina plasmatica di legame.

Metabolismo ed eliminazione.

La dexmedetomidina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione N diretta, metilazione N diretta e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti circolanti della dexmedetomidina in maggiore quantità sono due N-glucuronidi isomeri. Il metabolita H-1 (N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide) è anch’esso un principale prodotto circolante della biotrasformazione della dexmedetomidina. I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata dagli isoenzimi CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno un’attività farmacologica trascurabile. Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina marcati con radioisotopi, nel giro di 9 giorni fu rilevato in media il 95% della radioattività nell’urina e il 4% nelle feci. I principali metaboliti urinari sono due N-glucuronidi isomeri, che insieme rappresentano circa il 34% della dose, e il N-metil-3-idrossimetildexmedetomidina O-glucuronide, che rappresenta il 14,51% della dose. I metaboliti secondari acidi carbossilici, 3-idrossi e O-glucuronidi rappresentano singolarmente dall’1,11 al 7,66% della dose. Meno dell’1% della sostanza attiva invariata è stata rilevata nell’urina. Circa il 28% dei metaboliti rilevati nell’urina sono metaboliti polari non identificati.

Popolazioni particolari.

Non sono state osservate differenze farmacocinetiche significative in base al sesso o all’età del paziente. Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con alterata funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma è aumentata dall’8,5% nei volontari sani al 17,9% nei pazienti con grave compromissione epatica. Pazienti con diversi gradi di compromissione epatica (classi A, B o C secondo la scala di Child-Pugh) hanno mostrato una ridotta clearance epatica della dexmedetomidina e un’emivita plasmatica (t1/2) prolungata. Il valore medio della clearance della dexmedetomidina non legata nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave è stato rispettivamente del 59%, 51% e 32% di quello osservato nei volontari sani. Il t1/2 medio nei pazienti con insufficienza epatica lieve, moderata e grave è risultato prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la dexmedetomidina venga somministrata in base all’effetto desiderato, potrebbe essere necessario considerare la riduzione della dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di alterazione e alla risposta clinica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è invariata rispetto ai volontari sani. I dati sull’uso di questo medicinale nei bambini – dai neonati (nati a termine compreso tra 28 e 44 settimane di gestazione) fino a 17 anni – sono limitati. L’emivita di eliminazione della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è probabilmente paragonabile a quella degli adulti, ma nei neonati (età inferiore a 1 mese) sembra più elevata. Nei gruppi d’età da 1 mese a 6 anni la clearance plasmatica corretta per peso corporeo sembra più elevata, ma diminuisce con l’aumentare dell’età. A causa dell’immaturità nei neonati (età inferiore a 1 mese), la clearance plasmatica corretta per peso corporeo può essere più bassa (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi d’età più avanzati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione/procedural sedation.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla dexmedetomidina o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II-III grado (in assenza di pacemaker artificiale). Ipotensione arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo in pazienti adulti.

L’uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può portare a un potenziamento degli effetti di questi, inclusi gli effetti sedativi, anestetici e cardiorespiratori. Studi mirati hanno confermato un effetto potenziato quando la dexmedetomidina viene utilizzata in combinazione con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche quando questi medicinali sono utilizzati in combinazione con dexmedetomidina-Vista, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di dexmedetomidina-Vista o del farmaco anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Studi in vitro condotti su microsomi epatici umani hanno valutato la capacità della dexmedetomidina di inibire il citocromo P450, compreso l'isoenzima CYP2B6. Secondo questi studi in vitro, esiste un potenziale di interazione tra dexmedetomidina e i substrati (principalmente l'isoenzima CYP2B6) in vivo.

Un’induzione della dexmedetomidina mediata dagli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4 è stata osservata in vitro, pertanto non può essere esclusa la possibilità di tale interazione in vivo. L’importanza clinica è sconosciuta.

Va considerata la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardizzanti in pazienti che assumono altri medicinali con tali effetti, ad esempio i β-bloccanti (sebbene gli effetti aggiuntivi osservati in uno studio di interazione con esmolol siano stati moderati).

Caratteristiche di impiego.

Monitoraggio.

Il medicinale Dexmedetomidina-Vista è destinato all'uso in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione), in sale operatorie e durante procedure diagnostiche; il suo utilizzo in altre condizioni non è raccomandato.

Durante l'infusione del medicinale, tutti i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio continuo della funzione cardiaca. Nei pazienti non intubati, è necessario monitorare la funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di sviluppo di apnea (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Il periodo di recupero dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa 1 ora. In caso di utilizzo in ambito ambulatoriale, un controllo accurato deve essere mantenuto per almeno 1 ora (o più, a seconda delle condizioni del paziente); la sorveglianza medica deve proseguire per un'ulteriore ora aggiuntiva per garantire la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali.

Il medicinale Dexmedetomidina-Vista non deve essere somministrato in bolo e l'uso di una dose di carico nelle unità di terapia intensiva non è raccomandato. Gli utilizzatori devono pertanto essere pronti a utilizzare un agente sedativo alternativo per il controllo immediato dell'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale, può essere utilizzata una piccola dose in bolo di un altro sedativo se necessario per aumentare rapidamente il livello di sedazione. In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina è stata osservata una leggera ripresa di coscienza con rapido risveglio alla stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato di per sé come inefficacia del medicinale. La dexmedetomidina generalmente non causa una sedazione profonda, pertanto i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Di conseguenza, Dexmedetomidina-Vista non deve essere utilizzato in pazienti che non tollerano questo profilo d'azione, ad esempio in pazienti che richiedono una sedazione profonda continua. Il medicinale Dexmedetomidina-Vista non deve essere utilizzato come anestetico generale per l'induzione dell'intubazione o per garantire la sedazione durante l'uso di miorilassanti. La dexmedetomidina probabilmente non sopprime l'attività convulsiva e pertanto non deve essere utilizzata come monoterapia nell'epilessia di stato. È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che esercitano un effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare a causa del possibile effetto additivo.

L'uso di Dexmedetomidina-Vista non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente.

Se questo medicinale viene utilizzato in ambito ambulatoriale, il paziente può essere dimesso solo sotto la supervisione di un terzo. Ai pazienti deve essere consigliato di astenersi dalla guida di automezzi e dallo svolgimento di altre attività pericolose e, se possibile, di evitare l'uso di altri medicinali con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi) o il consumo di alcol per un certo periodo di tempo, a seconda degli effetti osservati di dexmedetomidina, della procedura, dei medicinali concomitanti, dell'età e delle condizioni del paziente. È necessario prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età pari o superiore a 65 anni possono essere più suscettibili allo sviluppo di ipotensione durante il trattamento con dexmedetomidina, compresa la somministrazione di una dose di carico e durante le procedure. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Mortalità nei pazienti di età ≤ 65 anni in terapia intensiva.

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti critici in terapia intensiva, non è stata osservata alcuna differenza generale nella mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e il gruppo sottoposto a trattamento standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità dell'effetto del trattamento in base all'età. L'uso di dexmedetomidina è risultato associato a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (odds ratio 1,26; intervallo di confidenza al 95% da 1,02 a 1,56) rispetto ad altri agenti sedativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, l'eterogeneità dell'effetto sulla mortalità in base all'età è stata più evidente nei casi di uso precoce di dexmedetomidina a dosi elevate per ottenere una sedazione profonda in pazienti ricoverati per motivi diversi dalla terapia postoperatoria, ed è aumentata con l'aumentare dei punteggi APACHE II. Nessun effetto sulla mortalità è stato osservato quando la dexmedetomidina è stata utilizzata per una sedazione leggera. Alla luce di queste informazioni, si deve attentamente valutare il beneficio clinico atteso dall'uso di dexmedetomidina rispetto ad altri agenti sedativi nei pazienti di età inferiore ai 65 anni.

Effetti cardiovascolari e precauzioni.

La dexmedetomidina riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (per effetto simpaticolitico centrale), ma a concentrazioni più elevate causa vasocostrizione periferica, portando a un aumento della pressione arteriosa (vedere la sezione «Farmacodinamica»). Per questo motivo, il medicinale Dexmedetomidina-Vista non deve essere somministrato a pazienti con gravi malattie cardiovascolari. Si deve prestare cautela nella somministrazione di dexmedetomidina a pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del medicinale in pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio intensificato. La bradicardia generalmente non richiede trattamento, ma è ben controllabile con l'uso di anticolinergici e riduzione della dose del medicinale. I pazienti sportivi con bassa frequenza cardiaca possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti dei recettori α2; sono stati descritti casi di arresto del nodo del seno. Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (in particolare refrattaria ai vasocostrittori), inclusa quella cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, ad esempio nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo della dexmedetomidina può essere più pronunciato, richiedendo una particolare attenzione. L'abbassamento della pressione arteriosa generalmente non richiede interventi specifici, ma se necessario si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare farmaci per il riempimento del volume ematico circolante e/o vasocostrittori. Nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio a causa di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo la somministrazione del medicinale possono essere più marcati e richiedere una particolare sorveglianza. Dopo la somministrazione di una dose di carico di dexmedetomidina, è stata osservata una transitoria ipertensione con contemporaneo effetto vasocostrittore periferico; pertanto, la somministrazione di una dose di carico per sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) non è raccomandata. Il trattamento dell'ipertensione generalmente non è necessario, ma si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di somministrazione del medicinale. La vasocostrizione centrale a concentrazioni elevate può essere più significativa nei pazienti con cardiopatia ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti con segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del medicinale o interromperne la somministrazione.

Si deve prestare cautela nella somministrazione di dexmedetomidina concomitante ad anestesia spinale ed epidurale a causa del possibile aumento del rischio di ipotensione e bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica.

Si deve prestare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché il ridotto clearance della dexmedetomidina può portare a un accumulo del medicinale e aumentare il rischio di effetti indesiderati e sedazione eccessiva.

Pazienti con disturbi neurologici.

L'esperienza con l'uso di dexmedetomidina in gravi condizioni neurologiche come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici è limitata; pertanto, deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che la dexmedetomidina riduce il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze.

In rari casi, dopo l'interruzione improvvisa di agonisti dei recettori α2 dopo un uso prolungato, può verificarsi una sindrome da astinenza. In caso di agitazione e aumento della pressione arteriosa subito dopo l'interruzione della dexmedetomidina, si deve considerare la possibilità di tale condizione.

La dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di etiologia sconosciuta. La dexmedetomidina non è raccomandata nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna.

È stato riportato diabete insipido in relazione al trattamento con dexmedetomidina. Se si verifica poliuria, si raccomanda di interrompere il trattamento con dexmedetomidina e di controllare i livelli di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Informazioni importanti sulle eccipienti.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Il medicinale non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della paziente non richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento.

La dexmedetomidina penetra nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano al di sotto del limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o il trattamento con dexmedetomidina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e il rischio della terapia con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità.

Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti della dexmedetomidina sulla fertilità di maschi o femmine. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dallo svolgimento di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione del medicinale per sedazione procedurale.

Modalità di somministrazione e dosaggio.

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione vocale (corrispondente al range da 0 a -3 punti sulla scala di agitazione-sedazione di Richmond (scala RASS)).

Il medicinale è destinato esclusivamente all'uso ospedaliero da parte di personale medico qualificato e appositamente addestrato.

Dosaggio.

I pazienti già intubati e in stato di sedazione possono essere avviati al medicinale Dexmedetomidina-Vista con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dosaggio da 0,2 a 1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione, in base alla risposta del paziente al medicinale. Nei pazienti fragili, si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare la velocità di infusione iniziale più bassa. La dexmedetomidina è un medicinale ad alta potenza, pertanto la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose, può essere necessario fino a 1 ora per stabilire un livello costante di sedazione.

Dosaggio massimo. Non deve essere superata la dose massima di 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima del medicinale devono essere passati a un agente sedativo alternativo. L’uso di una dose di carico di dexmedetomidina per la sedazione non è raccomandato, poiché associato a un aumento delle reazioni avverse. Se necessario, possono essere utilizzati propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

Durata del trattamento. Non esiste esperienza sull’uso del medicinale Dexmedetomidina-Vista per periodi superiori a 14 giorni. L’uso del medicinale oltre i 14 giorni deve essere regolarmente rivalutato.

Per la sedazione di pazienti non intubati prima e/o durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione/sedazione procedurale.

Il medicinale Dexmedetomidina-Vista deve essere somministrato esclusivamente da personale medico qualificato e con esperienza specifica. Quando Dexmedetomidina-Vista viene somministrato per indurre sedazione mantenendo la coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario un monitoraggio continuo per rilevare precocemente segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Deve essere disponibile ossigeno supplementare, da utilizzare immediatamente se necessario. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante ossimetria a impulsi.

Il medicinale Dexmedetomidina-Vista deve essere somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, può essere necessaria un’anestesia locale o un’analgesia concomitante per ottenere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesici aggiuntivi o di agenti sedativi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) durante procedure dolorose o quando è richiesta una maggiore profondità di sedazione. Il tempo di emivita farmacocinetica del medicinale è di circa 6 minuti, informazione utile, insieme agli effetti di altri farmaci somministrati, per valutare il tempo appropriato necessario per titolare il medicinale Dexmedetomidina-Vista fino all’effetto clinico desiderato.

Avvio della sedazione procedurale.

Infusione di carico di 1,0 µg/kg per 10 minuti. Per procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale.

L’infusione di mantenimento dovrebbe generalmente essere iniziata a 0,6–0,7 µg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato, nell’intervallo di dosaggio da 0,2 a 1 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato. Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, in genere non è necessario un aggiustamento della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani può essere presente un rischio aumentato di ipotensione arteriosa (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»), tuttavia i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con compromissione renale, in genere non è necessario un aggiustamento della dose.

Alterazioni della funzionalità epatica. La dexmedetomidina è metabolizzata nel fegato, pertanto deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta (vedere sezioni «Farmacocinet游戏副本

Volume di Dexmedetomidina-Vista, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
2	48	50
4	96	100
10	240	250
20	480	500

Per ottenere una concentrazione di 8 mcg/ml:

Volume di Dexmedetomidina-Vista, concentrato per soluzione per infusione, ml	Volume del solvente, ml	Volume totale dell'infusione, ml
4	46	50
8	92	100
20	230	250
40	460	500

Agitare bene per mescolare accuratamente la soluzione.

Prima dell'uso, i medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e di eventuali variazioni di colore.

Il medicinale Dexmedetomidina-Vista è compatibile con i seguenti farmaci e soluzioni endovenose: soluzione di Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di sodio cloruro allo 0,9%, mannitolo al 20%, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituti del plasma.

Eventuali scarti del medicinale o materiali utilizzati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia del medicinale Dexmedetomidina-Vista nei bambini di età compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. I dati relativi all'uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Effetti indesiderati», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio

Manifestazioni. Negli studi clinici e post-marketing sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio con dexmedetomidina. Le velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi hanno raggiunto 60 µg/kg/ora per 36 minuti e 30 µg/kg/ora per 15 minuti in un bambino di 20 mesi e in un adulto, rispettivamente. Le reazioni avverse più comuni riportate in relazione al sovradosaggio comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

Trattamento. In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione del medicinale deve essere ridotta o interrotta. Gli effetti cardiovascolari sono quelli più probabili e devono essere trattati in base alle indicazioni cliniche. In caso di concentrazioni elevate, l'ipertensione arteriosa può essere più marcata rispetto all'ipotensione arteriosa. Negli studi clinici, i casi di arresto del nodo del seno si sono risolti spontaneamente o hanno risposto al trattamento con atropina o glicopirrolato. In singoli casi di sovradosaggio grave che hanno portato all'arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Reazioni avverse.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con l’uso di dexmedetomidina in terapia intensiva sono ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si verificano rispettivamente in circa il 25 %, il 15 % e il 13 % dei pazienti. L’ipotensione arteriosa e la bradicardia sono state anche le reazioni avverse gravi più comuni associate alla dexmedetomidina, verificatesi rispettivamente nell’1,7 % e nello 0,9 % dei pazienti randomizzati nei reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione.

Sedazione procedurale.

Le reazioni avverse più frequentemente riportate con l’uso di dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono le seguenti (nei protocolli degli studi di fase III erano stati definiti a priori i limiti soglia di variazione della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerati reazioni avverse):

ipotensione (55 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di salvataggio con midazolam e fentanil);
depressione respiratoria (38 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di salvataggio con midazolam e fentanil);
bradicardia (14 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di salvataggio con midazolam e fentanil).

La frequenza delle reazioni avverse è classificata come segue: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non frequente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10000, <1/1000); molto rara (<1/10000); frequenza non nota (non possibile stimare sulla base dei dati disponibili).

Dal punto di vista del metabolismo e dell’equilibrio metabolico:

Frequente: iperglicemia, ipoglicemia.

Non frequente: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Frequenza non nota: diabete insipido.

Dal punto di vista psichico:

Frequente: agitazione.

Non frequente: allucinazioni.

Dal punto di vista del sistema cardiocircolatorio:

Molto frequente: bradicardia^1,2, ipotensione arteriosa^1,2, ipertensione arteriosa^1,2.

Frequente: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia.

Non frequente: blocco atrioventricolare¹, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco¹.

Dal punto di vista del sistema respiratorio, degli organi del torace e del mediastino:

Molto frequente: depressione respiratoria^2,3.

Non frequente: dispnea, apnea.

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale:

Frequente: nausea², vomito, bocca secca².

Non frequente: meteorismo.

Dal punto di vista dei reni e del sistema urinario:

Frequenza non nota: poliuria.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione:

Frequente: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non frequente: inefficacia del medicinale, sete.

¹ Descrizione di singole reazioni avverse.

² La reazione avversa è stata osservata anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Frequenza «frequente» negli studi in terapia intensiva.

Descrizione di singole reazioni avverse.

L’ipotensione arteriosa e la bradicardia clinicamente significative devono essere trattate come indicato nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego».

In volontari sani non ricoverati in terapia intensiva, l’uso del medicinale ha talvolta causato bradicardia che ha portato all’arresto dell’attività del nodo senoatriale o a pause sinusali. I sintomi sono stati risolti sollevando gli arti inferiori e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, la bradicardia è progredita fino a periodi di asistolia in pazienti precedentemente affetti da bradicardia.

L’ipertensione arteriosa è stata associata all’uso della dose di carico. Tale reazione può essere ridotta evitando la dose di carico, riducendo la velocità di infusione o ridimensionando la dose di carico.

Pazienti pediatrici.

Con una durata di somministrazione fino a 24 ore, in pazienti di età superiore a 1 mese, prevalentemente post-operatori, ricoverati in terapia intensiva, il medicinale ha mostrato un profilo di sicurezza simile a quello osservato negli adulti. I dati nei neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) sono limitati, così come il dosaggio di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/ora. In letteratura è stato descritto un caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Per questo medicinale non sono richieste condizioni particolari di conservazione in relazione alla temperatura. Conservare nel contenitore originale per proteggere dalla luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Gli studi di compatibilità hanno evidenziato il potenziale di adsorbimento della dexmedetomidina su alcuni tipi di gomma naturale. Nonostante la dexmedetomidina agisca in modo dose-dipendente, è opportuno utilizzare componenti sintetici o guarnizioni in gomma naturale rivestite.

Confezionamento.

2 ml di concentrato in una fiala; 5 o 25 fiale in una confezione di cartone.

Categoria farmaceutica. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

ALTA PHARMACEUTICALS, S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Avda. de la Constitución, 198-199, Polígono Industrial Monte Boyal, Casarabuelos del Monte, Toledo, 45950, Spagna.
Polígono Industrial de Bernedo, s/n, Bernedo, Álava, 01118, Spagna.