Dexdor

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DEXDOR (DEXDOR)

Composizione:

principio attivo: cloridrato di dexmedetomidina;

1 ml contiene cloridrato di dexmedetomidina 118 µg, equivalente a 100 µg di dexmedetomidina;

eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione trasparente, incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicoleptici. Altri agenti sedativi e ipnotici.
Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dexmedetomidina è un agonista altamente selettivo dei recettori alfa-2 con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Esso esercita un forte effetto simpaticolitico riducendo il rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono dovuti alla riduzione dell'attivazione della formazione del locus coeruleus, il principale nucleo noradrenergico situato nel tronco encefalico. Agendo su questa area, la dexmedetomidina esercita un effetto sedativo (simile al sonno naturale senza movimenti oculari rapidi), consentendo al paziente di mantenere uno stato di veglia e di essere facilmente risvegliabile. La dexmedetomidina esercita anche un effetto anestetico e un moderato effetto analgesico; l'effetto analgesico è stato dimostrato in pazienti con dolore cronico alla schiena. L'effetto sul sistema cardiovascolare è dose-dipendente; a velocità di infusione più basse prevale l'azione centrale, che determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate prevalgono gli effetti periferici di vasocostrizione, che portano ad un aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardico diventa più pronunciato. La dexmedetomidina esercita un effetto depressivo minimo sul sistema respiratorio.

Sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione)

L'efficacia nel gruppo pediatrico è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo in ambito di terapia intensiva, condotto su una vasta popolazione postoperatoria di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto l'aggiunta di midazolam durante il periodo di trattamento, che in media dura 20,3 ore e non supera le 24 ore. Non sono disponibili dati sul trattamento di durata superiore alle 24 ore. I dati relativi ai neonati (28–44 settimane di gestazione) sono limitati e riguardano l'uso di dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici di Dexdor in caso di ipotermia e quando il ritmo cardiaco dipende dall'output cardiaco.

Sedazione procedurale

La sicurezza e l'efficacia della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati, prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche, sono state valutate in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Nello studio 1, i pazienti sottoposti a interventi chirurgici e procedure programmati sotto anestesia controllata e anestesia locale/regionali sono stati randomizzati per ricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina a 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134) oppure placebo (soluzione fisiologica; n = 63) per 10 minuti, seguita da un’infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/ora.

La dose di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 mcg/kg/ora a 1 mcg/kg/ora. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (≤ 4 secondo la scala di valutazione dell’attività e della sedazione) senza necessità di somministrazione di midazolam di salvataggio è stata del 54% nel gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina a 1 mcg/kg e del 40% nel gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina a 0,5 mcg/kg, rispetto al 3% nel gruppo placebo. La differenza di rischio tra i pazienti randomizzati al gruppo di dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata rispettivamente del 48% (IC 95%: 37–57%) e del 40% (IC 95%: 28–48%) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di salvataggio di midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di -3,1 mg (IC 95%: -3,8 – -2,5) e -2,7 mg (IC 95%: -3,3 – -2,1) a favore della dexmedetomidina. Il tempo medio per la somministrazione della prima dose di salvataggio è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2, i pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica in stato di coscienza con anestesia locale sono stati randomizzati per ricevere un’infusione di carico di dexmedetomidina a 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un’infusione di mantenimento fissa a 0,7 mcg/kg/ora. Per mantenere un livello di sedazione > 2 secondo la scala di Ramsay, il 53% dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia di salvataggio con midazolam rispetto al 14% dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza di rischio tra i pazienti randomizzati al gruppo di dexmedetomidina che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata del 43% (IC 95%: 23–57%) rispetto al placebo. La dose media di salvataggio di midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e di 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam è stata di -1,8 mg (IC 95%: -2,7 – -0,86) a favore della dexmedetomidina.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione endovenosa a breve termine in volontari sani e dopo infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva. La dexmedetomidina dimostra un modello di distribuzione a due compartimenti. In volontari sani, mostra una rapida fase di distribuzione con un emivita di distribuzione centrale stimata (t1/2α) di circa 6 minuti. L’emivita terminale stimata (t1/2) è di circa 2,1 (±0,43) ore e il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato (Vss) è di circa 91 (±25,5) litri. La clearance plasmatica stimata (Cl) è di circa 39 (±9,9) l/ora. Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl è stato di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina è simile nei pazienti in terapia intensiva dopo infusione > 24 ore. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 – circa 1,5 ore, Vss – circa 93 litri e Cl – circa 43 l/ora. La farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare nell’intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora e non si verifica accumulo con trattamenti fino a 14 giorni. La dexmedetomidina è legata alle proteine plasmatiche per il 94%. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell’intervallo di concentrazione da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega all’albumina sierica umana e all’alfa-1-glicoproteina acida, con l’albumina sierica che rappresenta la principale proteina di legame della dexmedetomidina nel plasma.

La dexmedetomidina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti circolanti più abbondanti della dexmedetomidina sono due isomeri N-glucuronidi, uno dei quali si forma attraverso l’ossidazione dell’anello imidazolico, mentre l’altro è prodotto da una serie di processi consecutivi: metilazione N-, idrossilazione del gruppo metilico e glucuronidazione O-. Dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata da enzimi CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno un’attività farmacologica trascurabile.

Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina radiomarcata, nel giro di nove giorni circa il 95% della radioattività è stata ritrovata nell’urina e il 4% nelle feci. I principali metaboliti urinari sono due isomeri N-glucuronidi, che insieme costituiscono circa il 34% della dose, e il metabolito O-glucuronide metilato, pari al 14,51% della dose. I metaboliti secondari acido carbossilico, 3-idrossi e O-glucuronidi costituiscono singolarmente da 1,11 a 7,66% della dose. Meno dell’1% della sostanza attiva inalterata è stata ritrovata nell’urina. Circa il 28% dei metaboliti urinari consiste di metaboliti polari non identificati.

Non è stata osservata una differenza farmacocinetica clinicamente significativa in base al sesso o all’età del paziente.

Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione epatica rispetto ai volontari sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma è aumentata dall’8,5% nei volontari sani al 17,9% nei pazienti con grave compromissione epatica. I soggetti con diversi gradi di compromissione epatica (classe A, B o C secondo la scala Child-Pugh) hanno mostrato una ridotta clearance epatica della dexmedetomidina e un prolungamento dell’emivita plasmatica (t1/2). Il valore medio della clearance nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è stato rispettivamente del 74%, 64% e 53% di quello osservato nei volontari sani. Il t1/2 medio nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è risultato prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la dexmedetomidina venga utilizzata in base all’effetto desiderato, potrebbe essere necessario considerare la riduzione della dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di alterazione e alla risposta clinica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è invariata.

I dati sull’uso in età pediatrica – dai neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) fino a 17 anni – sono limitati. L’emivita di eliminazione della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è probabilmente paragonabile a quella negli adulti, ma nei neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) è più lunga, riducendosi con l’aumentare dell’età. Nei gruppi d’età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica corretta per il peso corporeo è più elevata, ma diminuisce con l’età avanzata. A causa dell’immaturità nei neonati (età inferiore a 1 mese), la clearance plasmatica può essere inferiore (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi d’età più avanzata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimoli verbali.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione/procedura sedativa.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II-III grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotensione arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Gli studi sulle interazioni con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti.

L'uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, sedativi, ipnotici e oppioidi può potenziarne gli effetti, come dimostrato negli studi con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi farmaci vengono utilizzati in associazione con dexmedetomidina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di dexmedetomidina o del farmaco anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Negli studi effettuati su microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire il citocromo P450, compreso l'isoenzima CYP2B6. Secondo studi in vitro, esiste una potenziale possibilità di interazione tra dexmedetomidina e i substrati (principalmente dell'isoenzima CYP2B6) in vivo.

È stata osservata in vitro l'induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto, non può essere esclusa la probabilità di tale interazione in vivo.

Si deve considerare la possibilità di un potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardizzanti in pazienti che assumono altri medicinali che provocano tali effetti, ad esempio β-bloccanti (sebbene gli effetti aggiuntivi osservati nello studio di interazione con l'uso di esmolol siano stati moderati).

Caratteristiche di impiego.

Dexdor è destinato all'uso in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione), in sala operatoria e durante l'esecuzione di procedure diagnostiche; il suo impiego in altre condizioni non è raccomandato.

Durante l'infusione di Dexdor, in tutti i pazienti deve essere effettuato un costante monitoraggio della funzione cardiaca. Nei pazienti non intubati, deve essere monitorata la funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, dello sviluppo di apnea.

Il tempo di recupero dopo l'applicazione di dexmedetomidina è di circa un'ora. Quando il farmaco viene utilizzato in ambito ambulatoriale, un attento monitoraggio deve essere mantenuto per almeno un'ora (o più a lungo, a seconda delle condizioni del paziente); la supervisione medica deve proseguire per un'ulteriore ora aggiuntiva per garantire la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Dexdor non deve essere somministrato in bolo e, nelle unità di terapia intensiva, l'uso di una dose di carico non è raccomandato. Pertanto, gli utilizzatori devono essere pronti a impiegare un agente sedativo alternativo per controllare rapidamente l'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento. Nella sedazione procedurale, può essere utilizzata una piccola dose in bolo di un altro sedativo se necessario per aumentare rapidamente il livello di sedazione.

In alcuni pazienti trattati con Dexdor è stato osservato un risveglio leggero e un rapido recupero della coscienza dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato singolarmente come inefficacia del farmaco.

Generalmente, la dexmedetomidina non provoca una sedazione profonda, pertanto i pazienti possono essere facilmente svegliati. Di conseguenza, la dexmedetomidina non è adatta per pazienti che necessitano di una sedazione profonda continua.

Dexdor non deve essere utilizzato come anestetico generale per l'induzione dell'intubazione o per garantire sedazione durante l'uso di miorilassanti.

È molto probabile che Dexdor non sopprima l'attività convulsiva e pertanto non deve essere utilizzato in monoterapia nel trattamento dello stato epilettico.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che hanno effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa della possibile azione additiva.

L'uso di Dexdor non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Se Dexdor viene utilizzato in ambito ambulatoriale, il paziente può essere dimesso sotto la supervisione di una terza persona. Ai pazienti deve essere consigliato di astenersi dalla guida di veicoli e dall'esecuzione di altre attività pericolose e, se possibile, di evitare l'uso di altri agenti con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un certo periodo di tempo, in base agli effetti osservati della dexmedetomidina, alla procedura, ai farmaci concomitanti, all'età e alle condizioni del paziente.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età superiore ai 65 anni possono essere più suscettibili allo sviluppo di ipotensione durante il trattamento con dexmedetomidina, compresa l'infusione di una dose di carico e durante le procedure. Si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetti sul cuore e sui vasi; avvertenze

Dexdor riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (effetto simpaticolitico centrale), ma a concentrazioni più elevate induce vasocostrizione periferica, causando un aumento della pressione arteriosa. Pertanto, Dexdor non è adatto per pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina in pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del farmaco in pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio più stretto. La bradicardia di solito non richiede trattamento, ma generalmente risponde bene all'amministrazione di anticolinergici e alla riduzione del dosaggio del farmaco. I pazienti atletici con bassa frequenza cardiaca possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti dei recettori alfa-2; sono stati descritti casi di arresto del nodo del seno. Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (in particolare refrattaria ai vasopressori), compresa l'ipotensione cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, come nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo di Dexdor può essere più marcato, richiedendo una particolare attenzione clinica. La riduzione della pressione arteriosa di solito non richiede interventi specifici, ma se necessario si deve essere pronti a ridurre il dosaggio, somministrare fluidi per il riempimento del volume circolante e/o vasopressori.

Nei pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio, a seguito di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo la somministrazione di Dexdor possono essere più marcati e richiedere una particolare attenzione clinica.

Durante la somministrazione della dose di carico di dexmedetomidina, è stata osservata una transitoria ipertensione con effetto vasocostrittore periferico; pertanto, l'uso di una dose di carico per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) non è raccomandato. Il trattamento dell'ipertensione arteriosa di solito non è necessario, tuttavia si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di infusione del farmaco.

La vasocostrizione centrale a concentrazioni elevate può essere più significativa nei pazienti con malattia coronarica ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; il monitoraggio di questi pazienti deve essere particolarmente accurato. Nei pazienti con segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare la possibilità di ridurre il dosaggio del farmaco o di interromperne l'uso.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina concomitante con anestesia spinale ed epidurale a causa del possibile aumento del rischio di ipotensione e bradicardia.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Si deve prestare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché la riduzione del clearance di dexmedetomidina può portare a un accumulo eccessivo del farmaco, aumentando il rischio di reazioni avverse e di sedazione eccessiva.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza nell'uso di Dexdor in gravi condizioni neurologiche, come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che Dexdor riduce il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo la brusca interruzione di agonisti dei recettori alfa-2 dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenza. In caso di agitazione e aumento della pressione arteriosa immediatamente dopo l'interruzione di dexmedetomidina, si deve considerare la possibilità di tale sindrome.

La dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di etiologia sconosciuta. Dexdor non è raccomandato nei pazienti predisposti alla sindrome da ipertermia maligna.

Dexdor contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml.

È stato riportato lo sviluppo di diabete insipido in relazione all'uso di dexmedetomidina. In caso di poliuria, si raccomanda di interrompere il trattamento con dexmedetomidina e di controllare il livello di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Dexdor non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento. Dexmedetomidina viene escreta nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano al di sotto del limite di rilevabilità entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l’allattamento al seno o il trattamento con dexmedetomidina deve essere presa considerando i benefici dell’allattamento per il neonato e quelli della terapia con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità. Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti della dexmedetomidina sulla fertilità maschile o femminile. I dati sull'effetto sull'infertilità umana sono assenti.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall'esecuzione di altre attività pericolose per un certo periodo di tempo dopo la somministrazione di Dexdor per sedazione procedurale.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta a stimoli verbali.

Solo per uso ospedaliero.

Dosaggio negli adulti

Nei pazienti già intubati e in sedazione, si può passare a Dexdor con una velocità iniziale di infusione di 0,7 mcg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dose da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione. Nei pazienti fragili, si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare la velocità iniziale di infusione più bassa. Si ricorda che la dexmedetomidina è un farmaco ad alta potenza, pertanto la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo l’aggiustamento della dose, può essere necessario fino a 1 ora per raggiungere un livello stabile di sedazione.

Non deve essere superata la dose massima di 1,4 mcg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima di Dexdor devono essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di Dexdor per la sedazione non è raccomandato, poiché associato a un maggior rischio di effetti indesiderati. Se necessario, si possono utilizzare propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

La durata del trattamento dipende dalla necessità di mantenere il paziente in stato di sedazione. Non esiste esperienza con l’uso di Dexdor per periodi superiori a 14 giorni. In caso di trattamento superiore a 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione / sedazione procedurale.

Dexdor deve essere somministrato solo da personale medico qualificato nell’esecuzione di anestesia in pazienti in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexdor viene somministrato per ottenere una sedazione con mantenimento della coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei pazienti per rilevare precocemente segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione di ossigeno (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Deve essere garantita la disponibilità di ossigeno supplementare, da utilizzare immediatamente se indicato. La saturazione di ossigeno deve essere monitorata mediante pulsossimetria.

Dexdor viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale o analgesia concomitante per raggiungere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesici o sedativi aggiuntivi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o quando è necessaria una maggiore profondità di sedazione. Il tempo di emivita farmacocinetica di Dexdor è di circa 6 minuti, informazione utile, insieme agli effetti di altri farmaci somministrati, per valutare il tempo appropriato necessario per titolare Dexdor fino all’effetto clinico desiderato.

Avvio della sedazione procedurale.

Infusione di carico di 1,0 mcg/kg per 10 minuti. In caso di procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 mcg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale.

L’infusione di mantenimento viene generalmente iniziata con una velocità di 0,6–0,7 mcg/kg/ora e titolata per raggiungere l’effetto clinico desiderato, nell’intervallo di dose da 0,2 a 1 mcg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, in genere non è necessario un aggiustamento della dose (vedi sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani è possibile un rischio aumentato di ipotensione (vedi sezione «Avvertenze speciali**»** ), tuttavia i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione renale, in genere non è necessario un aggiustamento della dose.

Compromissione epatica. Dexdor è metabolizzato nel fegato, pertanto deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione epatica. Si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta.

Modalità di somministrazione

Dexdor deve essere somministrato da personale esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva. Il farmaco deve essere utilizzato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, mediante un dispositivo di infusione controllato.

Ampolle e flaconi sono destinati all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima dell’uso, Dexdor può essere diluito in soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, mannitolo o soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio, per ottenere la concentrazione desiderata di 4 mcg/ml o 8 mcg/ml. Nella tabella sottostante sono riportati i volumi necessari per la preparazione dell’infusione.

Per ottenere una concentrazione di 4 mcg/ml:

Per ottenere una concentrazione di 8 mcg/ml:

Agitare accuratamente per miscelare bene la soluzione.

I medicinali per somministrazione parenterale devono essere ispezionati visivamente prima dell'uso per verificare la presenza di particelle estranee e variazioni di colore.

Dexdor è compatibile con i seguenti liquidi e farmaci per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione glucosata al 5%, soluzione di sodio cloruro 0,9%, mannitolo al 20%, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloruro di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituto del plasma (Haemaccel®).

Popolazione pediatrica. Sicurezza ed efficacia del medicinale Dexdor nei bambini (età da 0 a 18 anni) non sono state stabilite. I dati sull'uso pediatrico sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

Nel corso di studi clinici e post-marketing sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina. Le velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi sono state pari a 60 µg/kg/ora per 36 minuti e 30 µg/kg/ora per 15 minuti, rispettivamente in un bambino di 20 mesi e in un adulto. Le reazioni avverse più comuni riportate in relazione al sovradosaggio comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione di Dexdor deve essere ridotta o interrotta. Si prevede prevalentemente l'insorgenza di effetti cardiovascolari, da trattare in base alle indicazioni cliniche. In caso di alte concentrazioni, l'ipertensione arteriosa può essere più marcata rispetto all'ipotensione arteriosa. Nei trial clinici, i casi di arresto del nodo sinuatriale sono risultati transitori o rispondenti al trattamento con atropina o glicopirrolato. In casi isolati di sovradosaggio grave che hanno portato all'arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l'uso di Dexdor in ambiente di terapia intensiva sono ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si verificano rispettivamente in circa il 25 %, il 15 % e il 13 % dei pazienti. L'ipotensione arteriosa e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati gravi più comuni associati a Dexdor, che si sono verificati rispettivamente nell'1,7 % e nello 0,9 % dei pazienti randomizzati nei reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione.

Sedazione procedurale.

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con l'uso di dexmedetomidina per sedazione procedurale sono elencati di seguito (nei protocolli degli studi di fase III erano definiti a priori i limiti soglia di variazione della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerati effetti indesiderati):

• ipotensione (55 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• depressione respiratoria (38 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• bradicardia (14 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Disturbi endocrini

Frequenza non nota: diabete insipido.

Alterazioni del metabolismo e della nutrizione

Frequente: iperglicemia, ipoglicemia.

Non frequente: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichici

Frequente: agitazione.

Non frequente: allucinazioni.

Patologie cardiache

Molto frequente: bradicardia^1,2.

Frequente: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia.

Non frequente: blocco atrioventricolare, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco.

Patologie vascolari

Molto frequente: ipotensione^1,2, ipertensione^1,2.

Patologie del sistema respiratorio

Molto frequente: depressione respiratoria^2,3.

Non frequente: dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali

Frequente: nausea², vomito, secchezza orale².

Non frequente: distensione addominale.

Alterazioni generali e condizioni in sede di somministrazione

Frequente: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non frequente: inefficacia del farmaco, sete.

¹ Descrizione di singoli effetti indesiderati.

² L'effetto indesiderato è stato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Frequenza "frequente" negli studi in ambiente di terapia intensiva.

In volontari relativamente sani, non ricoverati in terapia intensiva, l'uso di Dexdor ha talvolta causato bradicardia che ha portato ad arresto dell'attività del nodo senoatriale o pausa sinusale. I sintomi si sono risolti sollevando gli arti inferiori e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, la bradicardia è progredita a periodi di asistolia in pazienti con pregressa storia di bradicardia.

Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L'ipertensione arteriosa è stata associata all'uso della dose di carico. Questo effetto può essere ridotto evitando la dose di carico, riducendone la velocità di infusione o riducendo la dose di carico stessa.

Popolazione pediatrica. Per una durata di somministrazione fino a 24 ore, in pazienti dai 1 mese di età, prevalentemente post-operatori, ricoverati in terapia intensiva, il farmaco mostra un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati nei neonati (nati tra la 28ª e la 44ª settimana di gestazione) sono limitati e confinati a una dose di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/ora. In letteratura è descritto un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

Periodo di validità. 3 anni.

Stabilità fisica e chimica dimostrata durante l'uso per 24 ore a una temperatura di 25 °C.

Dal punto di vista microbiologico, questo medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione e le condizioni di conservazione durante l'uso sono sotto la responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in luogo non accessibile ai bambini.
Tenere le ampolle o i flaconi nell'imballaggio esterno per proteggerli dalla luce.

Incompatibilità.

Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».

Confezione.

2 ml in un'ampolla; 5 o 25 ampolle in una confezione di cartone.

4 ml o 10 ml in un flacone, 4 flaconi in una confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Orion Corporation/Orion Corporation.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio e del produttore.

Orionintie 1, 02200 Espoo, Finlandia/Orionintie 1, 02200 Espoo, Finland.