Dexanes

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DEXANEST (DEXANEST)

Composizione:

Principio attivo: cloridrato di dexmedetomidina;

1 ml di soluzione contiene 118 µg di cloridrato di dexmedetomidina, equivalente a 100 µg di dexmedetomidina;

Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.

Gruppo farmacoterapeutico. Psicofarmaci. Altri agenti ipnotici e sedativi.

Codice ATC N05CM18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dexmedetomidina è un agonista altamente selettivo dei recettori alfa-2 con un ampio spettro di proprietà farmacologiche. Ha un forte effetto simpaticolitico grazie alla riduzione del rilascio di noradrenalina dalle terminazioni nervose simpatiche. Gli effetti sedativi sono dovuti alla riduzione dell'eccitazione della formazione reticolare del ponte (locus coeruleus), il principale nucleo noradrenergico situato nel tronco encefalico. Grazie all'azione su questa area, la dexmedetomidina esercita un effetto sedativo (simile al sonno naturale senza movimenti oculari rapidi), consentendo al paziente di rimanere in uno stato di veglia e di risveglio attivo. La dexmedetomidina esercita un effetto anestetico e un moderato effetto analgesico; l'effetto analgesico è stato dimostrato in pazienti con dolore cronico alla schiena. L'effetto sul sistema cardiovascolare dipende dalla dose; a velocità di infusione più basse prevale l'azione centrale, che determina una riduzione della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa. A dosi più elevate, prevale l'effetto vasocostrittore periferico, che favorisce l'aumento della resistenza vascolare sistemica e della pressione arteriosa, mentre l'effetto bradicardizzante diventa più pronunciato. La dexmedetomidina praticamente non esercita effetti depressivi sull'apparato respiratorio.

Sedazione in ambito ospedaliero (reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione)

L'efficacia nel gruppo pediatrico è stata dimostrata in uno studio controllato con placebo su un ampio numero di pazienti post-operatori di età compresa tra 1 mese e ≤ 17 anni. Circa il 50 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto l'aggiunta di midazolam durante il periodo di trattamento, che ha avuto una durata media di 20,3 ore senza superare le 24 ore. Non sono disponibili dati relativi a trattamenti di durata superiore a 24 ore. I dati nei neonati (28–44 settimane di gestazione) sono limitati e riguardano dosi basse (≤ 0,2 mcg/kg/ora). I neonati possono essere particolarmente sensibili agli effetti bradicardici della dexmedetomidina in caso di ipotermia e quando il ritmo cardiaco dipende dall'output cardiaco.

Sedazione procedurale

La sicurezza ed efficacia della dexmedetomidina per la sedazione di pazienti non intubati, prima e/o durante procedure chirurgiche e diagnostiche, sono state valutate in due studi clinici multicentrici randomizzati, in doppio cieco e controllati con placebo.

Nello studio 1 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a interventi chirurgici/ procedure elettive con anestesia controllata e anestesia locale/regionali, per ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina a 1 mcg/kg (n = 129) o 0,5 mcg/kg (n = 134) oppure placebo (soluzione fisiologica; n = 63) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento iniziata alla dose di 0,6 mcg/kg/ora.

La dose di mantenimento del farmaco in studio è stata titolata da 0,2 mcg/kg/ora a 1 mcg/kg/ora. La percentuale di pazienti che ha raggiunto il livello di sedazione desiderato (≤ 4 secondo la scala di valutazione dell'attività e della sedazione) senza necessità di somministrazione di midazolam di riserva è stata del 54 % nel gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina a 1 mcg/kg e del 40 % nel gruppo che ha ricevuto dexmedetomidina a 0,5 mcg/kg, rispetto al 3 % nel gruppo placebo. La differenza di rischio tra il numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina alle dosi di 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata rispettivamente del 48 % (IC 95 %: 37–57 %) e del 40 % (IC 95 %: 28–48 %) rispetto al placebo. La mediana (intervallo) della dose di salvataggio di midazolam è stata di 1,5 (0,5–7,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 2,0 (0,5–8,0) mg nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 4,0 (0,5–14,0) mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam nei gruppi dexmedetomidina 1 mcg/kg e 0,5 mcg/kg rispetto al placebo è stata rispettivamente di –3,1 mg (IC 95 %: –3,8 — –2,5) e –2,7 mg (IC 95 %: –3,3 — –2,1) a favore della dexmedetomidina. Il tempo medio per la somministrazione della prima dose di salvataggio è stato di 114 minuti nel gruppo dexmedetomidina 1,0 mcg/kg, 40 minuti nel gruppo dexmedetomidina 0,5 mcg/kg e 20 minuti nel gruppo placebo.

Nello studio 2 sono stati randomizzati pazienti sottoposti a intubazione tracheale fibroottica in stato di coscienza con anestesia locale per ricevere un'infusione di carico di dexmedetomidina alla dose di 1 mcg/kg (n = 55) o placebo (soluzione fisiologica) (n = 50) per 10 minuti, seguita da un'infusione di mantenimento fissa alla dose di 0,7 mcg/kg/ora. Per mantenere un livello di sedazione > 2 secondo la scala di Ramsay, il 53 % dei pazienti trattati con dexmedetomidina non ha richiesto terapia di salvataggio con midazolam rispetto al 14 % dei pazienti nel gruppo placebo. La differenza di rischio tra il numero di pazienti randomizzati al gruppo dexmedetomidina che non hanno richiesto terapia di salvataggio con midazolam è stata del 43 % (IC 95 %: 23–57 %) rispetto al placebo. La dose media di salvataggio di midazolam è stata di 1,1 mg nel gruppo dexmedetomidina e di 2,8 mg nel gruppo placebo. La differenza media della dose di salvataggio di midazolam è stata di –1,8 mg (IC 95 %: –2,7 — –0,86) a favore della dexmedetomidina.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina è stata valutata dopo somministrazione endovenosa breve in volontari sani e dopo infusione prolungata in pazienti in terapia intensiva. La dexmedetomidina mostra un modello di distribuzione a due compartimenti. In volontari sani, presenta una rapida fase di distribuzione con un'emivita centrale stimata (t1/2α) di circa 6 minuti. L'emivita terminale stimata (t1/2) è di circa 2,1 (± 0,43) ore, e il volume di distribuzione allo stato stazionario stimato (Vss) è di circa 91 (± 25,5) litri. La clearance plasmatica stimata (Cl) è di circa 39 (± 9,9) l/ora. Il peso corporeo medio associato a queste stime di Vss e Cl è stato di 69 kg. La farmacocinetica plasmatica della dexmedetomidina è simile nei pazienti in terapia intensiva dopo infusione > 24 ore. I parametri farmacocinetici stimati sono: t1/2 — circa 1,5 ore, Vss — circa 93 litri e Cl — circa 43 l/ora. La farmacocinetica della dexmedetomidina è lineare nell'intervallo di dosi da 0,2 a 1,4 mcg/kg/ora e non si verifica accumulo con trattamenti fino a 14 giorni. La dexmedetomidina è legata alle proteine plasmatiche per il 94 %. Il legame alle proteine plasmatiche è costante nell'intervallo di concentrazione da 0,85 a 85 ng/ml. La dexmedetomidina si lega all'albumina umana e all'alfa-1-glicoproteina acida, con l'albumina sierica che rappresenta la principale proteina di legame della dexmedetomidina nel plasma.

La dexmedetomidina è ampiamente metabolizzata dal fegato. Esistono tre tipi di reazioni metaboliche iniziali: glucuronidazione diretta N-, metilazione diretta N- e ossidazione catalizzata dal citocromo P450. I metaboliti della dexmedetomidina presenti in circolo in maggiore quantità sono due N-glucuronidi isomeri, uno dei quali si forma per ossidazione dell'anello imidazolico, e l'altro è prodotto da una sequenza di processi: metilazione N-, idrossilazione del gruppo metile e glucuronidazione O-. I dati disponibili indicano che la formazione dei metaboliti ossidati è mediata da enzimi CYP (CYP2A6, CYP1A2, CYP2E1, CYP2D6 e CYP2C19). Questi metaboliti hanno un'attività farmacologica trascurabile.

Dopo somministrazione endovenosa di dexmedetomidina radiomarcata, nel giro di nove giorni è stata ritrovata in media il 95 % della radioattività nelle urine e il 4 % nelle feci. I principali metaboliti urinari sono due N-glucuronidi isomeri, che insieme rappresentano circa il 34 % della dose, e un O-glucuronide N-metilato, pari al 14,51 % della dose. I metaboliti secondari acido carbossilico, 3-idrossi e O-glucuronidi rappresentano singolarmente dall'1,11 al 7,66 % della dose. Meno dell'1 % della sostanza attiva invariata è stata ritrovata nelle urine. Circa il 28 % dei metaboliti urinari sono metaboliti polari non identificati.

Non è stata osservata una differenza farmacocinetica clinicamente significativa in base al sesso o all'età del paziente.

Il legame della dexmedetomidina alle proteine plasmatiche è ridotto nei soggetti con compromissione della funzionalità epatica rispetto ai volontari sani. La percentuale media di dexmedetomidina non legata nel plasma è aumentata dall'8,5 % nei volontari sani all'17,9 % nei pazienti con grave compromissione epatica. I soggetti con diversi gradi di compromissione epatica (classe A, B o C secondo la scala Child-Pugh) presentano una ridotta clearance epatica della dexmedetomidina e un'emivita plasmatica (t1/2) prolungata. La clearance media nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è stata rispettivamente del 74 %, 64 % e 53 % di quella nei volontari sani. Il t1/2 medio nei pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave è stato prolungato rispettivamente a 3,9, 5,4 e 7,4 ore. Sebbene la dexmedetomidina venga somministrata in base all'effetto desiderato, può essere opportuno ridurre la dose iniziale/di mantenimento nei pazienti con compromissione epatica, in base al grado di compromissione e alla risposta clinica.

La farmacocinetica della dexmedetomidina nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) è invariata.

I dati sull'uso in età pediatrica — dai neonati (nati tra 28 e 44 settimane di gestazione) fino a 17 anni — sono limitati. L'emivita di eliminazione della dexmedetomidina nei bambini (da 1 mese a 17 anni) è probabilmente paragonabile a quella degli adulti, ma nei neonati (nati tra 28 e 44 settimane di gestazione) è più elevata e diminuisce con l'età. Nei gruppi d'età da 1 mese a 6 anni, la clearance plasmatica corretta per il peso corporeo è più elevata, ma diminuisce con l'età avanzata. A causa dell'immaturità nei neonati (età inferiore a 1 mese), la clearance plasmatica può essere inferiore (0,9 l/ora/kg) rispetto ai gruppi d'età più avanzati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non superiore al risveglio in risposta a stimolazione verbale.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione / sedazione procedurale.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dexmedetomidina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Blocco atrioventricolare di II–III grado (in assenza di pacemaker artificiale).

Ipotensione arteriosa non controllata.

Patologia cerebrovascolare acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi di interazione con altri medicinali sono stati condotti solo negli adulti.

L’uso concomitante di dexmedetomidina con anestetici, agenti sedativi, ipnotici e oppioidi può potenziarne gli effetti, come dimostrato negli studi con isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam.

Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra dexmedetomidina e isoflurano, propofol, alfentanil e midazolam. Tuttavia, a causa delle possibili interazioni farmacodinamiche, quando questi agenti sono usati in combinazione con dexmedetomidina, potrebbe essere necessaria una riduzione della dose di dexmedetomidina o dell’anestetico, sedativo, ipnotico o oppioide concomitante.

Negli studi condotti su microsomi epatici umani è stata valutata la capacità della dexmedetomidina di inibire il citocromo P450, compreso l’isoenzima CYP2B6. Secondo studi in vitro, esiste una probabilità di interazione tra dexmedetomidina e substrati (principalmente dell’isoenzima CYP2B6) in vivo.

È stata osservata in vitro l’induzione da parte della dexmedetomidina degli isoenzimi CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 e CYP3A4; pertanto, non può essere esclusa tale interazione in vivo. L’importanza clinica è sconosciuta.

Deve essere considerata la possibilità di potenziamento degli effetti ipotensivi e bradicardici in pazienti che assumono altri medicinali che causano tali effetti, ad esempio β-bloccanti (sebbene gli effetti aggiuntivi osservati nello studio di interazione con esmololo siano stati moderati).

Caratteristiche di impiego.

Dexanes è destinato all'uso in condizioni ospedaliere (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione), in sala operatoria e durante la realizzazione di procedure diagnostiche; il suo utilizzo in altre condizioni non è raccomandato.

Durante l'infusione del medicinale Dexanes, in tutti i pazienti deve essere mantenuto un costante monitoraggio della funzione cardiaca. Nei pazienti non intubati, deve essere monitorata la funzione respiratoria a causa del rischio di depressione respiratoria e, in alcuni casi, di sviluppo di apnea.

Il tempo di recupero dopo l'uso di dexmedetomidina è di circa un'ora. Quando il farmaco viene utilizzato in regime ambulatoriale, un attento monitoraggio deve essere mantenuto per almeno un'ora (o più a seconda dello stato del paziente); la sorveglianza medica deve proseguire per un'ulteriore ora aggiuntiva per garantire la sicurezza del paziente.

Avvertenze generali

Dexanes non deve essere somministrato in bolo e, nelle unità di terapia intensiva, l'uso di una dose di carico non è raccomandato. Gli utilizzatori devono quindi essere pronti a utilizzare un agente sedativo alternativo per controllare rapidamente l'agitazione o durante le procedure, specialmente nelle prime ore di trattamento. Durante la sedazione procedurale, può essere utilizzata una piccola dose in bolo di un altro sedativo se necessario per aumentare rapidamente il livello di sedazione.

In alcuni pazienti trattati con dexmedetomidina, è stata osservata una leggera risvegliabilità e un rapido recupero della coscienza dopo stimolazione. In assenza di altri sintomi clinici, questo segno non deve essere considerato di per sé come inefficacia del farmaco.

Generalmente, la dexmedetomidina non induce una sedazione profonda e i pazienti possono essere facilmente risvegliati. Pertanto, Dexanes non è adatto per pazienti che richiedono una sedazione profonda continua.

Dexanes non deve essere utilizzato come anestetico generale per l'induzione dell'intubazione né per garantire la sedazione durante l'uso di miorilassanti.

Dexanes probabilmente non sopprime l'attività convulsiva e pertanto non deve essere utilizzato in monoterapia nel trattamento dello stato epilettico.

Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con medicinali che hanno effetto sedativo o che influenzano il sistema cardiovascolare, a causa del possibile effetto additivo.

L'uso di Dexanes non è raccomandato per la sedazione controllata dal paziente. Se Dexanes viene utilizzato in regime ambulatoriale, il paziente può essere dimesso sotto la supervisione di una terza persona. I pazienti devono astenersi dal guidare veicoli e svolgere altre attività pericolose e, se possibile, evitare l'uso di altri agenti con effetto sedativo (ad esempio benzodiazepine, oppioidi, alcol) per un certo periodo, in base agli effetti osservati di dexmedetomidina, alla procedura, ai farmaci concomitanti, all'età e allo stato del paziente.

Si deve prestare cautela nell'uso di dexmedetomidina nei pazienti anziani. I pazienti di età superiore a 65 anni possono essere più suscettibili allo sviluppo di ipotensione durante il trattamento con dexmedetomidina, compresa la somministrazione di una dose di carico e durante le procedure. Si deve considerare la possibilità di ridurre la dose (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Mortalità nei pazienti in terapia intensiva di età ≤ 65 anni

In uno studio pragmatico randomizzato controllato, SPICE III, che ha coinvolto 3904 pazienti adulti in condizioni critiche ricoverati in terapia intensiva, non è stata osservata una differenza generale nel tasso di mortalità a 90 giorni tra il gruppo trattato con dexmedetomidina e il gruppo con trattamento standard (mortalità del 29,1% in entrambi i gruppi), ma è stata osservata un'eterogeneità di questo effetto correlata all'età. La dexmedetomidina è stata associata a un aumento della mortalità nel gruppo di età ≤ 65 anni (odds ratio 1,26; intervallo di confidenza al 95% da 1,02 a 1,56) rispetto ad altri sedativi. Sebbene il meccanismo non sia chiaro, questa eterogeneità nell'impatto sulla mortalità correlata all'età è stata più evidente nei casi di uso precoce di dexmedetomidina a dosi elevate per ottenere una sedazione profonda in pazienti ricoverati per motivi diversi dalle cure postoperatorie, e aumentava con l'aumentare del punteggio APACHE II. Nei casi in cui la dexmedetomidina è stata utilizzata per una sedazione leggera, non è stato osservato alcun impatto sulla mortalità. Questi risultati devono essere valutati alla luce del beneficio clinico atteso della dexmedetomidina rispetto ad altri sedativi nei pazienti più giovani.

Effetti cardiovascolari — avvertenze

Dexanes riduce la frequenza cardiaca e la pressione arteriosa (effetto simpaticolitico centrale), ma a concentrazioni più elevate induce vasocostrizione periferica, causando un aumento della pressione arteriosa. Pertanto, Dexanes non è adatto per pazienti con gravi malattie cardiovascolari.

Si deve prestare cautela quando si somministra dexmedetomidina a pazienti con bradicardia concomitante. I dati sull'effetto del farmaco in pazienti con frequenza cardiaca < 60 sono limitati; pertanto, questi pazienti richiedono un monitoraggio intensificato. La bradicardia di solito non richiede trattamento, ma generalmente risponde bene all'amministrazione di anticolinergici e alla riduzione della dose del farmaco. Gli atleti e i pazienti con frequenza cardiaca basale bassa possono essere particolarmente sensibili all'effetto cronotropo negativo degli agonisti dei recettori alfa-2; sono stati riportati casi di arresto del nodo del seno. Sono stati inoltre segnalati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

Nei pazienti con ipotensione arteriosa concomitante (in particolare refrattaria ai vasocostrittori), compresa quella cronica, ipovolemia o ridotta riserva funzionale, come nei pazienti con grave disfunzione ventricolare e nei pazienti anziani, l'effetto ipotensivo di Dexanes può essere più pronunciato, richiedendo una particolare attenzione. L'abbassamento della pressione arteriosa di solito non richiede interventi specifici, ma se necessario, si deve essere pronti a ridurre la dose, somministrare fluidi per il riempimento del volume circolante e/o vasocostrittori.

Negli pazienti con coinvolgimento del sistema nervoso autonomo periferico (ad esempio, a seguito di trauma spinale), gli effetti emodinamici dopo la somministrazione di Dexanes possono essere più marcati e richiedere una particolare attenzione.

Durante la somministrazione della dose di carico di dexmedetomidina, è stata osservata una transitoria ipertensione con effetto vasocostrittore periferico; pertanto, la somministrazione di una dose di carico per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) non è raccomandata. Il trattamento dell'ipertensione non è generalmente necessario, ma si deve considerare la possibilità di ridurre la velocità di somministrazione del farmaco.

La vasocostrizione centrale a concentrazioni elevate può essere più significativa nei pazienti con cardiopatia ischemica o gravi malattie cerebrovascolari; tali pazienti devono essere attentamente monitorati. Nei pazienti con segni di ischemia miocardica o cerebrale, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose del farmaco o interromperne l'uso.

Si deve prestare cautela nell'uso concomitante di dexmedetomidina con anestesia spinale ed epidurale a causa del rischio aumentato di ipotensione e bradicardia.

Pazienti con compromissione epatica

Si deve prestare cautela nei pazienti con grave insufficienza epatica, poiché la riduzione della clearance di dexmedetomidina può aumentare il rischio di reazioni avverse e di sedazione eccessiva.

Pazienti con disturbi neurologici

L'esperienza con l'uso di Dexanes in gravi condizioni neurologiche, come trauma cranico e periodo postoperatorio dopo interventi neurochirurgici, è limitata; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in tali condizioni, specialmente se necessaria una sedazione profonda. Nella scelta della terapia, si deve considerare che Dexanes riduce il flusso ematico cerebrale e la pressione intracranica.

Altre avvertenze

In rari casi, dopo l'interruzione brusca di agonisti dei recettori alfa-2 dopo un uso prolungato, si è verificato un sindrome da astinenza. In caso di agitazione e aumento della pressione arteriosa subito dopo l'interruzione di dexmedetomidina, si deve considerare la possibilità di tale sindrome.

La dexmedetomidina può causare ipertermia, che può essere resistente ai metodi tradizionali di raffreddamento. Si deve interrompere l'uso di dexmedetomidina in caso di febbre persistente di eziologia sconosciuta. Dexanes non è raccomandato nei pazienti predisposti all'ipertermia maligna.

È stato riportato diabete insipido in relazione al trattamento con dexmedetomidina. Se si verifica poliuria, si raccomanda di interrompere la dexmedetomidina e di controllare i livelli di sodio nel siero e l'osmolarità urinaria.

Dexanes contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per 1 ml.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. I dati sull'uso di dexmedetomidina in donne in gravidanza sono assenti o limitati. Negli studi sugli animali è stata osservata tossicità riproduttiva. Dexanes non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che lo stato clinico della donna non richieda il trattamento con dexmedetomidina.

Allattamento al seno. Dexmedetomidina è escreta nel latte materno umano, ma i suoi livelli risultano al di sotto del limite di rilevamento entro 24 ore dall'interruzione della somministrazione. Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento al seno o la terapia con dexmedetomidina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento per il neonato e i benefici della terapia con dexmedetomidina per la madre.

Fertilità. Gli studi sulla fertilità nei ratti non hanno evidenziato effetti di dexmedetomidina sulla fertilità maschile o femminile. Non sono disponibili dati sull'effetto sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Ai pazienti si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dallo svolgimento di altre attività pericolose per un certo periodo dopo la somministrazione di Dexanes per sedazione procedurale.

Modalità e dosi di somministrazione.

Per la sedazione in ambiente ospedaliero (nelle unità di terapia intensiva, anestesia e rianimazione) di pazienti che richiedono un livello di sedazione non più profondo del risveglio in risposta a stimolazione vocale.

Solo per uso ospedaliero.

Dosaggio negli adulti

I pazienti già intubati e in stato di sedazione possono essere passati a Dexanes con una velocità iniziale di infusione di 0,7 µg/kg/ora, che può essere gradualmente aggiustata nell’intervallo di dose da 0,2 a 1,4 µg/kg/ora per raggiungere il livello desiderato di sedazione. Nei pazienti debilitati, si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare la velocità iniziale di infusione più bassa. È importante precisare che la dexmedetomidina è un agente molto potente; pertanto, la velocità di infusione è espressa per ora. Dopo un aggiustamento della dose, può essere necessario fino a 1 ora per raggiungere un livello stabile di sedazione.

Non si deve superare la dose massima di 1,4 µg/kg/ora. I pazienti che non raggiungono un adeguato livello di sedazione alla dose massima di Dexanes devono essere passati a un agente sedativo alternativo.

L’uso di una dose di carico di Dexanes per la sedazione non è raccomandato, poiché è associato a un aumento degli effetti indesiderati. Se necessario, si possono somministrare propofol o midazolam fino al raggiungimento dell’effetto clinico della dexmedetomidina.

La durata del trattamento dipende dalla necessità di mantenere il paziente in stato di sedazione. Non esiste esperienza sull’uso di Dexanes per periodi superiori a 14 giorni. Nel caso di utilizzo del farmaco per oltre 14 giorni, lo stato del paziente deve essere valutato regolarmente.

Per la sedazione di pazienti durante procedure diagnostiche o chirurgiche che richiedono sedazione / sedazione procedurale.

Dexanes deve essere somministrato solo da personale medico qualificato esperto nella gestione anestesiologica di pazienti in sala operatoria o durante procedure diagnostiche. Quando Dexanes viene somministrato per ottenere sedazione con mantenimento della coscienza, i pazienti devono essere costantemente monitorati da personale non coinvolto nell’esecuzione della procedura diagnostica o chirurgica. È necessario effettuare un monitoraggio continuo dei pazienti per rilevare precocemente segni di ipotensione, ipertensione, bradicardia, depressione respiratoria, ostruzione delle vie aeree, arresto respiratorio, dispnea e/o desaturazione dell’ossigeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Deve essere garantita la disponibilità immediata di ossigeno supplementare, da utilizzare in caso di necessità. La saturazione dell’ossigeno deve essere monitorata mediante ossimetria di pulso.

Dexanes viene somministrato come infusione di carico seguita da infusione di mantenimento. A seconda della procedura, potrebbe essere necessaria un’anestesia locale o analgesia concomitante per ottenere l’effetto clinico desiderato. Si raccomanda l’uso di analgesici o sedativi aggiuntivi (ad esempio oppioidi, midazolam o propofol) in caso di procedure dolorose o quando è richiesta una maggiore profondità di sedazione. Il periodo farmacocinetico di emivita della dexmedetomidina è di circa 6 minuti, informazione che può essere considerata insieme agli effetti di altri farmaci somministrati per valutare il tempo appropriato necessario per titolare Dexanes fino all’effetto clinico desiderato.

Avvio della sedazione procedurale.

Infusione di carico di 1,0 µg/kg per 10 minuti. Per procedure meno invasive, come interventi chirurgici oftalmologici, può essere utilizzata un’infusione di carico di 0,5 µg/kg per 10 minuti.

Mantenimento della sedazione procedurale.

L’infusione di mantenimento viene generalmente iniziata con una dose di 0,6–0,7 µg/kg/ora, da titolare per raggiungere l’effetto clinico desiderato nell’intervallo di dose da 0,2 a 1 µg/kg/ora. La velocità dell’infusione di mantenimento deve essere aggiustata fino al raggiungimento del livello di sedazione desiderato.

Pazienti anziani. Nei pazienti anziani, in genere non è necessaria una correzione della dose (vedere sezione «Farmacocinetica»). Nei pazienti anziani esiste un rischio aumentato di sviluppare ipotensione (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni particolari per l’uso**»**), tuttavia i dati limitati disponibili sulla sedazione procedurale non indicano una chiara dipendenza dalla dose.

Compromissione renale. Nei pazienti con compromissione della funzione renale, in genere non è necessaria una correzione della dose.

Compromissione epatica. Dexanes è metabolizzato nel fegato; pertanto, deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con compromissione della funzione epatica. Si dovrà considerare l’opportunità di utilizzare una dose di mantenimento ridotta.

Modalità di somministrazione

Dexanes deve essere somministrato da personale esperto nella gestione di pazienti che richiedono terapia intensiva. Il medicinale deve essere utilizzato esclusivamente come infusione endovenosa diluita, mediante un dispositivo di infusione controllato.

Le ampolle e i flaconi sono destinati all’uso individuale per un singolo paziente.

Preparazione della soluzione

Prima della somministrazione, Dexanes può essere diluito in soluzione glucosata al 5%, soluzione di Ringer, mannitolo o soluzione sodica allo 0,9% per ottenere la concentrazione desiderata di 4 µg/ml o 8 µg/ml. Nella tabella seguente sono riportati i volumi necessari per preparare l’infusione.

Per ottenere una concentrazione di 4 µg/ml:

Per raggiungere una concentrazione di 8 mcg/ml:

Agitare delicatamente per mescolare bene la soluzione.

Prima dell'uso, i medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle estranee e di eventuali alterazioni del colore.

Dexanes è compatibile con i seguenti liquidi e medicinali per somministrazione endovenosa: soluzione di Ringer lattato, soluzione di glucosio al 5 %, soluzione di sodio cloruro allo 0,9 %, mannitolo al 20 %, tiopentale sodico, etomidato, bromuro di vecuronio, bromuro di pancuronio, succinilcolina, besilato di atracurio, cloridrato di mivacurio, bromuro di rocuronio, bromuro di glicopirrolato, cloridrato di fenilefrina, solfato di atropina, dopamina, noradrenalina, dobutamina, midazolam, solfato di morfina, citrato di fentanil e sostituto del plasma (Haemaccel®).

Bambini. La sicurezza e l'efficacia del medicinale Dexanes nei bambini (età da 0 a 18 anni) non sono state stabilite. I dati relativi all'uso nei bambini sono riportati nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse», ma non possono essere fornite raccomandazioni posologiche.

Sovradosaggio.

Nel corso di studi clinici e post-marketing sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio di dexmedetomidina. Le velocità di infusione di dexmedetomidina riportate in questi casi hanno raggiunto i 60 µg/kg/ora per 36 minuti in un bambino di 20 mesi e 30 µg/kg/ora per 15 minuti in un adulto, rispettivamente. Le reazioni avverse più frequentemente riportate in relazione al sovradosaggio comprendono bradicardia, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, sedazione eccessiva, depressione respiratoria e arresto cardiaco.

In caso di sovradosaggio con sintomi clinici, l'infusione del medicinale Dexanes deve essere ridotta o interrotta. Ci si può aspettare prevalentemente effetti cardiovascolari, da trattare in base alle indicazioni cliniche. Con alte concentrazioni, l'ipertensione arteriosa può essere più pronunciata rispetto all'ipotensione arteriosa. Negli studi clinici, i casi di arresto del nodo sinuatriale sono risultati transitori o rispondenti al trattamento con atropina o glicopirrolato. In singoli casi di sovradosaggio grave che hanno portato all'arresto cardiaco, sono state necessarie misure di rianimazione.

Effetti indesiderati.

Sedazione di pazienti adulti in terapia intensiva.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l’uso di dexmedetomidina in terapia intensiva sono ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa e bradicardia, che si verificano rispettivamente in circa il 25 %, il 15 % e il 13 % dei pazienti. L’ipotensione arteriosa e la bradicardia sono stati anche gli effetti indesiderati seri più comuni associati alla dexmedetomidina, verificandosi rispettivamente nell’1,7 % e nello 0,9 % dei pazienti randomizzati nei reparti di terapia intensiva, anestesia e rianimazione.

Sedazione procedurale.

Gli effetti indesiderati più frequentemente riportati con l’uso di dexmedetomidina nella sedazione procedurale sono elencati di seguito (nei protocolli degli studi di Fase III erano previsti valori limite predefiniti per le variazioni della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria e della frequenza cardiaca considerate effetti indesiderati):

• ipotensione (55 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 30 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• depressione respiratoria (38 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 35 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil);
• bradicardia (14 % nel gruppo dexmedetomidina rispetto al 4 % nel gruppo placebo che riceveva terapia di riserva con midazolam e fentanil).

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100, < 1/10); non frequente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Sistema endocrino.

Frequenza non nota: diabete insipido.

Metabolismo e nutrizione.

Frequente: iperglicemia, ipoglicemia.

Non frequente: acidosi metabolica, ipoalbuminemia.

Disturbi psichici.

Frequente: agitazione.

Non frequente: allucinazioni.

Patologie cardiache.

Molto frequente: bradicardia^1,2.

Frequente: ischemia o infarto del miocardio, tachicardia.

Non frequente: blocco atrioventricolare, riduzione della gittata cardiaca, arresto cardiaco.

Patologie vascolari.

Molto frequente: ipotensione^1,2, ipertensione^1,2.

Patologie del sistema respiratorio.

Molto frequente: depressione respiratoria^2,3.

Non frequente: dispnea, apnea.

Patologie gastrointestinali.

Frequente: nausea², vomito, secchezza orale².

Non frequente: meteorismo.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Frequente: sindrome da astinenza, ipertermia.

Non frequente: inefficacia del medicinale, sete.

¹ Vedi «Descrizione di specifici effetti indesiderati» di seguito.

² Effetto indesiderato osservato anche negli studi di sedazione procedurale.

³ Frequenza «frequente» negli studi condotti in terapia intensiva.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

In volontari relativamente sani non ricoverati in terapia intensiva, l’uso di dexmedetomidina ha talvolta causato bradicardia che ha portato ad arresto dell’attività del nodo senoatriale o a pausa sinusale. I sintomi si sono risolti sollevando gli arti inferiori e somministrando agenti anticolinergici come atropina o glicopirrolato. In singoli casi, la bradicardia è progredita a periodi di asistolia in pazienti con anamnesi di bradicardia preesistente.

Sono stati inoltre riportati casi di arresto cardiaco, spesso preceduti da bradicardia o blocco atrioventricolare.

L’ipertensione arteriosa è stata associata all’uso della dose di carico. Tale reazione può essere ridotta evitando la dose di carico, riducendone la velocità di infusione o riducendo la dose di carico stessa.

Popolazione pediatrica. Per una durata di somministrazione fino a 24 ore, in pazienti dai 1 mese di età in poi, prevalentemente post-operatori, ricoverati in terapia intensiva, il medicinale mostra un profilo di sicurezza simile a quello degli adulti. I dati relativi ai neonati (nati tra la 28a e la 44a settimana di gestazione) sono limitati e riguardano anche il limite della dose di mantenimento ≤ 0,2 mcg/kg/ora. In letteratura è stato descritto un singolo caso di bradicardia ipotermica in un neonato.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l’assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Dal punto di vista microbiologico, questo medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se non viene utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione e le condizioni durante l’uso sono responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non superano le 24 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, salvo nei casi in cui la diluizione avvenga in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione. Non richiede particolari condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

**Incompatibilità. **

Utilizzare esclusivamente i solventi indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

2 ml in una fiala; 1 fiala per confezione. 5 fiale in un blister; 1 o 5 blister per confezione.

4 ml in un flacone; 1 flacone per confezione. 4 flaconi in un blister; 1 blister per confezione.

10 ml in un flacone; 1 flacone per confezione. 4 flaconi in un blister; 1 blister per confezione.

Categoria farmaceutica. Su prescrizione medica.

Produttore. S.p.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirilivska, 74.