Depo-Provera®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DEPO-PROVERA® (DEPO-PROVERA®)

Composizione:

principio attivo: medrossiprogesterone;

1 ml di sospensione contiene 150 mg di acetato di medrossiprogesterone;

eccipienti: polisorbato 80, metilparaidrossibenzoato (E 218), propilparaidrossibenzoato (E 216), macrogol 3350, cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Sospensione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: sospensione di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici. Codice ATC G03A C06.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'acetato di medrossiprogesterone esercita un'azione antiestrogenica, antiandrogena e antigonadotropa.

Modifiche della densità minerale ossea nelle donne adulte

Uno studio che ha confrontato le variazioni della densità minerale ossea in donne trattate con acetato di medrossiprogesterone depot sottocutaneo (sc) e donne trattate con iniezioni di acetato di medrossiprogesterone per via intramuscolare (im) ha dimostrato livelli simili di perdita della densità minerale ossea nei due gruppi dopo due anni di trattamento. I valori medi percentuali delle variazioni della densità minerale ossea nel gruppo trattato con DMPA sc sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Valore medio percentuale di variazione (con intervalli di confidenza al 95%) della densità minerale ossea nelle donne adulte trattate con DMPA, per distretti scheletrici, rispetto ai livelli basali

IC = intervallo di confidenza.

In un altro studio clinico controllato condotto su donne adulte che avevano ricevuto iniezioni intramuscolari di DMPA per un periodo fino a 5 anni, si è osservata una riduzione media della densità minerale ossea (DMO) della colonna vertebrale e del femore del 5-6%, rispetto all'assenza di significative variazioni della DMO nel gruppo di controllo. La riduzione della DMO è risultata più marcata nei primi 2 anni di trattamento, per poi attenuarsi negli anni successivi. In media, le variazioni della DMO della colonna lombare sono state rispettivamente -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% e -5,4% dopo 1, 2, 3, 4 e 5 anni. I valori medi di riduzione della DMO per l'intero femore e per il collo del femore sono stati simili. Ulteriori informazioni sono riportate nella Tabella 2.

Dopo l'interruzione delle iniezioni intramuscolari di DMPA, la DMO è aumentata rispetto ai valori basali durante il periodo post-trattamento. Un trattamento più prolungato è stato associato a una riduzione della velocità di recupero della DMO.

Nello stesso studio clinico, un numero limitato di donne che avevano ricevuto DMPA intramuscolare (iniezioni intramuscolari di acetato di medrossiprogesterone depot) per 5 anni è stato ulteriormente seguito per 2 anni dopo l'interruzione del trattamento. L'indice di densità minerale ossea (DMO) è aumentato tendendo ai valori iniziali durante il periodo di 2 anni successivo al trattamento. Due anni dopo l'interruzione delle iniezioni di DMPA, il valore medio di DMO è aumentato in tutti e tre i distretti scheletrici esaminati, ma un deficit residuo è comunque persistito (vedere Tabella 2 riportata di seguito).

Tabella 2. Valore medio percentuale di variazione (con intervalli di confidenza al 95%) della densità minerale ossea rispetto al valore basale nelle donne adulte, per distretti scheletrici, dopo 5 anni di trattamento con acetato di medrossiprogesterone 150 mg per via intramuscolare e dopo 2 anni dall'interruzione del trattamento, oppure dopo 7 anni di osservazione (gruppo di controllo)

* Il gruppo in trattamento era composto da donne che avevano utilizzato iniezioni intramuscolari di DMPA per 5 anni, e il gruppo di controllo era composto da donne che non avevano utilizzato metodi contraccettivi ormonali durante questo periodo.

** Il gruppo in trattamento era composto da donne che avevano utilizzato iniezioni intramuscolari di DMPA per 5 anni e che sono state successivamente monitorate per ulteriori 2 anni dopo la fine del trattamento, e il gruppo di controllo era composto da donne che non avevano utilizzato metodi contraccettivi ormonali per 7 anni.

DS – deviazione standard.

CI – intervallo di confidenza.

Variazioni della densità minerale ossea nelle adolescenti (12-18 anni)

I risultati di uno studio clinico aperto non randomizzato con iniezioni intramuscolari di DMPA (150 mg intramuscolare ogni 12 settimane per un periodo fino a 240 settimane (4,6 anni) e con successivo follow-up post-trattamento) in adolescenti (12-18 anni) hanno mostrato anche che l'uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare è associato a una riduzione significativa della densità minerale ossea rispetto ai livelli basali. Nelle pazienti trattate con ≥4 iniezioni in un periodo di 60 settimane, la riduzione media della densità minerale ossea della colonna lombare dopo 240 settimane (4,6 anni) è stata pari a -2,1%; la riduzione media per il femore e il collo del femore è stata rispettivamente di -6,4% e -5,4% (vedi tabella 3). D'altra parte, un gruppo di controllo non abbinato di pazienti non trattate, con valori ossei basali diversi rispetto a quelli delle pazienti trattate con DMPA, ha mostrato un aumento medio della densità minerale ossea dopo 240 settimane a livello della colonna lombare, del femore e del collo del femore pari rispettivamente a 6,4%, 1,7% e 1,9%.

Tabella 3. Valore medio percentuale di variazione (con intervalli di confidenza al 95%) della densità minerale ossea rispetto ai livelli basali nelle adolescenti trattate con ≥4 iniezioni in un periodo di 60 settimane, per distretto scheletrico

IC = intervallo di confidenza.

I risultati del follow-up post-trattamento in ragazze adolescenti che durante lo studio hanno ricevuto almeno una iniezione di DMPA e in cui è stata misurata almeno una volta la DMO dopo l'interruzione della somministrazione intramuscolare di DMPA sono riportati nella Tabella 4. Il numero medio di iniezioni ricevute dai pazienti di questa coorte durante la fase di trattamento è stato pari a 9. Al momento dell'ultima iniezione di DMPA, la variazione percentuale della DMO rispetto ai valori basali in questa coorte è stata pari a -2,7%, -4,1% e -3,9% rispettivamente per la colonna vertebrale lombare, l'intera regione del femore e il collo del femore. Dopo l'interruzione delle iniezioni intramuscolari di DMPA, i valori medi della DMO sono tornati ai livelli iniziali: dopo 1,2 anni per la colonna lombare, dopo 4,6 anni per l'intera regione del femore e dopo almeno 4,6 anni per il collo del femore. Tuttavia, è importante notare che molti pazienti hanno abbandonato prematuramente lo studio. Pertanto, questi risultati si basano su dati provenienti da un numero ridotto di pazienti, e alcuni pazienti presentavano ancora una carenza di DMO nell'intera regione del femore dopo 240 settimane. Un trattamento più prolungato e il fumo sono stati associati a un recupero più lento (vedere Tabella 4).

Tabella 4. Valore medio percentuale di variazione (con intervalli di confidenza al 95%) della densità minerale ossea rispetto ai livelli basali in ragazze adolescenti dopo l'interruzione del DMPA

SP – errore standard.

CI – intervallo di confidenza.

Relazione tra frequenza di fratture e l'uso di DMPA i.m. (150 mg) nelle donne in età fertile

Uno studio retrospettivo di coorte di grandi dimensioni, basato sui dati della banca dati delle ricerche sulla pratica medica generale (GPRD), ha incluso 41.876 donne che assumevano DMPA per finalità contraccettive, con dati raccolti per un periodo compreso tra 6 e 24 mesi prima della prima somministrazione di DMPA e per un periodo medio di 5,5 anni successivamente alla prima iniezione di DMPA. Il rischio di fratture risultava complessivamente più elevato nella coorte DMPA rispetto ai soggetti che non assumevano il farmaco, sia prima che dopo l'uso di DMPA. Confrontando il rischio di fratture nel periodo successivo alla prima iniezione con quello precedente alla prima iniezione: rischio relativo 1,01 (95% CI: 0,92; 1,11), indicando che DMPA non aumentava il rischio di fratture ossee.

Il periodo massimo di follow-up in questo studio è stato di 15 anni. Pertanto, non è possibile determinare gli effetti potenziali di DMPA che potrebbero manifestarsi oltre i 15 anni di follow-up. È importante notare che questo studio non permette di stabilire se DMPA influisca sulla frequenza di fratture in età più avanzata, ossia dopo la menopausa.

Farmacocinetica.

Il medrossiprogesterone acetato parenterale è un progestinico a lunga durata d'azione. L'effetto prolungato è dovuto al lento assorbimento del farmaco dal sito di iniezione. Immediatamente dopo l'iniezione di 150 mg/ml di medrossiprogesterone acetato, i livelli plasmatici erano di 1,7 ± 0,3 nmol/l. Dopo 2 settimane, i livelli raggiungevano 6,8 ± 0,8 nmol/l. Le concentrazioni tornavano ai livelli iniziali verso la fine della dodicesima settimana. Con dosi basse, i livelli plasmatici di medrossiprogesterone acetato sono considerati direttamente proporzionali alla dose somministrata. Non è stato dimostrato un accumulo progressivo nel siero nel tempo. Il medrossiprogesterone acetato viene eliminato attraverso le feci o le urine. Il tempo di dimezzamento plasmatico è di circa 6 settimane dopo una singola iniezione intramuscolare. Sono stati riportati almeno 11 metaboliti. Tutti vengono eliminati attraverso le urine, alcuni (ma non tutti) in forma coniugata.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Progestinico: per la contraccezione.

Il medicinale Depo-Provera® è indicato per la contraccezione a lungo termine nelle donne. Ogni iniezione previene l'ovulazione e garantisce un effetto contraccettivo per almeno 12 settimane (+/- 5 giorni). Tuttavia, si deve considerare che la ripresa della funzione riproduttiva (ovulazione) può essere ritardata fino a un anno (vedere la sezione «Particolari avvertenze d'uso»).

Depo-Provera® è un medicinale adatto all'uso in donne adeguatamente informate circa la possibilità di sviluppare disturbi mestruali e il potenziale ritardo nel recupero della piena fertilità.

Il medicinale Depo-Provera® può essere utilizzato anche per la contraccezione a breve termine nei seguenti casi:

1. per le partner di uomini sottoposti a vasectomia, come protezione finché la vasectomia non diventa efficace;
2. per le donne immunizzate contro la rosolia, per prevenire la gravidanza durante il periodo di attività virale;
3. per le donne in attesa di sterilizzazione.

Bambini (12–18 anni)

Depo-Provera® non deve essere somministrato prima dell'inizio del ciclo mestruale.

Il medicinale può essere utilizzato nelle adolescenti, ma solo se altri metodi contraccettivi sono stati considerati inadeguati o inaccettabili dopo un'adeguata discussione con la paziente.

Sono disponibili dati sull'uso del medicinale in ragazze adolescenti (12–18 anni) (vedere la sezione «Particolari avvertenze d'uso»). Se si esclude la perdita di densità minerale ossea, la sicurezza ed efficacia dell'uso di Depo-Provera® nelle ragazze adolescenti dopo l'inizio del ciclo mestruale sono considerate paragonabili a quelle delle donne adulte.

Controindicazioni.

Depo-Provera® è controindicato nelle pazienti con nota ipersensibilità all'acetato di medrossiprogesterone o a qualsiasi altro componente del medicinale.

L'uso del medicinale come contraccettivo alla dose indicata è controindicato in caso di tumori maligni ormono-dipendenti confermati o sospettati della mammella o degli organi riproduttivi.

Depo-Provera® è controindicato nelle pazienti con malattia epatica grave in atto o pregressa, in cui i parametri di funzionalità epatica non sono tornati alla normalità.

Quando viene prescritto come monoterapia o in associazione con estrogeni, Depo-Provera® non deve essere somministrato alle pazienti con emorragia uterina patologica finché non sia stato stabilito un diagnosi e siano state escluse le neoplasie maligne delle vie genitali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'uso contemporaneo di aminoglutetimide con Depo-Provera® può inibire significativamente la biodisponibilità di quest'ultimo.

Sono stati riportati raramente casi di interazioni con altri medicinali (inclusi gli anticoagulanti orali), ma le cause di tali interazioni non sono state chiarite. Si deve considerare la possibilità di interazioni in pazienti trattate contemporaneamente con altri medicinali.

Il clearance dell'acetato di medrossiprogesterone è approssimativamente pari al flusso ematico epatico. Per questo motivo, è improbabile che farmaci che inducono enzimi epatici influiscano in modo significativo sulla farmacocinetica dell'acetato di medrossiprogesterone. Pertanto, non è raccomandata alcuna modifica della dose per le pazienti che assumono medicinali noti per influenzare gli enzimi metabolizzanti epatici.

L'acetato di medrossiprogesterone è metabolizzato in vitro principalmente tramite idrossilazione mediata dal CYP3A4. Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione tra medicinali riguardo all'effetto degli induttori o inibitori del CYP3A4 sull'acetato di medrossiprogesterone; pertanto, l'effetto clinico degli induttori o inibitori del CYP3A4 non è noto.

Caratteristiche d'uso.

L'esame delle donne prima dell'inizio dell'uso di contraccettivi ormonali (e a intervalli regolari successivamente) deve includere la valutazione della storia clinica personale e familiare di ogni donna. L'esame medico deve essere effettuato tenendo conto di ciò, nonché delle controindicazioni (sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni (sezione «Caratteristiche d'uso») relative a questo prodotto. La frequenza e la natura di tali esami devono basarsi su raccomandazioni appropriate e adattarsi alle esigenze di ogni singola donna, ma devono comunque includere la misurazione della pressione arteriosa e, se il medico lo ritiene opportuno, l'esame delle mammelle, degli organi addominali e pelvici, compresa una striscio cervicale.

Perdita della densità minerale ossea

L'uso di DMPA i.m. riduce i livelli sierici di estrogeni ed è associato a una significativa perdita di densità minerale ossea a causa dell'effetto noto della carenza di estrogeni sul sistema di rimodellamento osseo. La perdita di massa ossea aumenta con l'uso prolungato del farmaco, ma si osserva che dopo l'interruzione del trattamento la densità minerale ossea aumenta nuovamente, così come aumenta la produzione ovarica di estrogeni.

La perdita di densità minerale ossea rappresenta un problema particolare per gli adolescenti e gli adulti giovani durante il periodo critico di accumulo della massa ossea. Non è noto se l'uso di DMPA i.m. riduca la massa ossea di picco nelle donne giovani o aumenti il rischio di fratture in età successive, ad esempio dopo la menopausa.

Studi sull'effetto di DMPA i.m. sulla densità minerale ossea in ragazze adolescenti hanno dimostrato che il suo uso era associato a una riduzione statisticamente significativa della densità minerale ossea rispetto ai livelli iniziali. Dopo l'interruzione di DMPA i.m. in ragazze adolescenti, il recupero dei valori medi di DMO ai livelli iniziali richiedeva 1,2 anni per la colonna lombare, 4,6 anni per l'intera regione trocanterica e almeno 4,6 anni per il collo del femore. Tuttavia, in alcuni soggetti dello studio i valori di DMO non tornavano completamente ai livelli iniziali durante il follow-up, e l'esito a lungo termine in questo gruppo è sconosciuto. Il prodotto Depo-Provera® può essere utilizzato in adolescenti, ma solo se altri metodi contraccettivi sono stati considerati inadatti o inaccettabili dopo averne discusso con le pazienti.

Uno studio osservazionale di grandi dimensioni condotto principalmente su donne adulte che usano contraccettivi ha mostrato che l'uso di DMPA i.m. non aumentava il rischio di fratture ossee. È importante notare che questo studio non permette di determinare se DMPA influisca sull'incidenza di fratture in età più avanzata (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Per le donne di tutte le età, i rischi e i benefici del trattamento devono essere attentamente valutati se il farmaco deve essere utilizzato per più di due anni. In particolare, in presenza di significativi fattori di rischio legati allo stile di vita e/o fattori medici di rischio che possono causare osteoporosi, le donne dovrebbero prendere in considerazione altri metodi contraccettivi prima di iniziare Depo-Provera®.

I fattori di rischio significativi per lo sviluppo di osteoporosi includono:

• abuso di alcol o fumo;
• uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, come anticonvulsivanti o corticosteroidi;
• basso indice di massa corporea o disturbi alimentari, come anoressia nervosa o bulimia;
• frattura pregressa dovuta a caduta da altezza pari alla statura;
• osteoporosi in anamnesi familiare.

Per ulteriori informazioni sulle variazioni della densità minerale ossea sia negli adulti che nelle ragazze adolescenti, si veda la sezione «Farmacodinamica». Per la salute ossea, è importante che le donne di ogni età assumano quantità adeguate di calcio e vitamina D (attraverso integratori o una dieta appropriata).

Irregolarità mestruali

L'uso di Depo-Provera® generalmente provoca alterazioni del ciclo mestruale normale. Le caratteristiche del sanguinamento includono amenorrea (interessante fino al 30% delle donne nei primi 3 mesi, con un aumento fino al 55% e al 68% rispettivamente al 12° e al 24° mese); sanguinamenti irregolari e spotting; episodi di sanguinamento prolungato (oltre 10 giorni) (interessante fino al 33% delle donne nei primi 3 mesi di trattamento, con una riduzione fino al 12% al 12° mese). In singoli casi, possono verificarsi sanguinamenti gravi e prolungati. Le evidenze suggeriscono che sanguinamenti prolungati o gravi che richiedono trattamento possono verificarsi da 0,5 a 4 volte ogni 100 anni-paziente di trattamento. Se sanguinamenti anomali persistono o diventano gravi, si deve effettuare un esame appropriato per escludere patologie organiche e, se necessario, iniziare un trattamento specifico. Sanguinamenti eccessivi o prolungati possono essere controllati con l'uso contemporaneo di una bassa dose di estrogeni (30 microgrammi) insieme a contraccettivi orali o con terapia sostitutiva di estrogeni, ad esempio con estrogeni coniugati equini (0,625–1,25 mg al giorno). Se necessario, il trattamento con estrogeni può essere ripetuto per altri 1–2 cicli. L'uso prolungato concomitante di estrogeni non è raccomandato.

Ripristino della funzione riproduttiva

Non ci sono evidenze che Depo-Provera® causi sterilità irreversibile. Gravidanze sono state riportate già alla 14ª settimana dopo l'ultima iniezione, ma negli studi clinici il tempo medio per il ripristino dell'ovulazione è stato di 5,3 mesi dopo l'ultima iniezione. Le donne devono essere informate che esiste la possibilità di un ritardo nel completo ripristino della funzione riproduttiva dopo l'interruzione del trattamento, indipendentemente dalla durata dell'uso, ma l'83% delle donne può aspettarsi una gravidanza entro 12 mesi dopo la prima iniezione "mancata" (cioè entro 15 mesi dall'ultima iniezione effettuata). Il tempo medio per il concepimento è stato di 10 mesi (con un intervallo da 4 a 31) dopo l'ultima iniezione.

Rischio di sviluppare tumori

Lunghe osservazioni controllate sull'uso di Depo-Provera® hanno mostrato un rischio trascurabile o l'assenza di un aumento generale del rischio di cancro al seno e non hanno evidenziato un aumento generale del rischio di cancro ovarico, epatico o della cervice uterina; al contempo, queste osservazioni hanno evidenziato un effetto protettivo prolungato, consistente in una riduzione del rischio di cancro dell'endometrio nella popolazione di pazienti trattate.

Il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, indipendentemente dall'uso di contraccettivi ormonali.

I risultati di alcuni studi epidemiologici suggeriscono una piccola differenza nel rischio di malattia tra pazienti che non hanno mai usato questo metodo contraccettivo e quelle che lo usano o lo hanno recentemente usato. Qualsiasi aumento del rischio per le pazienti che usano o hanno recentemente usato acetato di medrossiprogesterone è piccolo rispetto al rischio generale di sviluppare cancro al seno, specialmente tra le donne giovani (vedi sotto), e il rischio aumentato scompare gradualmente entro 10 anni dall'ultima dose del farmaco. La durata dell'uso non è considerata un fattore rilevante.

Possibile numero aggiuntivo di casi di cancro al seno diagnosticati entro il periodo di 10 anni successivo all'interruzione delle iniezioni di progestinici*

* Sulla base di un utilizzo quinquennale

Meningioma

Sono stati segnalati casi di meningioma dopo un uso prolungato di progestinici, inclusa l’acetato di medrossiprogesterone. In caso di diagnosi di meningioma, il trattamento con Depo-Provera® deve essere interrotto. Si raccomanda di prescrivere Depo-Provera® con cautela alle pazienti con anamnesi di meningioma.

Aumento di peso corporeo

È stata osservata una tendenza all’aumento di peso nelle donne durante il trattamento con Depo-Provera®. Gli studi indicano che nei primi 1-2 anni di trattamento l’aumento medio di peso è di circa 5-8 libbre (circa 2-4 kg). Nelle donne trattate per 4-6 anni, l’aumento medio di peso è stato di 14-16,5 libbre (circa 6-7,5 kg). Esistono evidenze che l’aumento di peso sia dovuto a un incremento della massa adiposa e non sia un effetto secondario di un effetto anabolico o della ritenzione idrica.

Anafilassi

Sono state riportate reazioni anafilattiche (reazioni anafilattiche, shock anafilattico, reazioni anafilattoidi).

Disturbi tromboembolici

Se durante il trattamento con Depo-Provera® si verifica embolia polmonare, malattia cerebrovascolare o trombosi retinica, il farmaco non deve essere riutilizzato.

Disturbi psichici

Le pazienti con anamnesi di depressione endogena devono essere attentamente monitorate. Durante il trattamento con Depo-Provera®, alcune pazienti possono lamentare sintomi depressivi di tipo premestruale.

L’abbassamento dell’umore e la depressione sono effetti collaterali ben noti dell’uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può diventare grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidi e suicidio. Le donne devono essere informate di rivolgersi al medico in caso di alterazioni dell’umore o sintomi depressivi, anche poco dopo l’inizio del trattamento.

Formazione di ascesso

Come per qualsiasi iniezione intramuscolare, specialmente se eseguita in modo inadeguato, esiste il rischio di formazione di ascesso nel sito di iniezione, che potrebbe richiedere un intervento medico e/o chirurgico.

Avvertenze

La presenza in anamnesi o l’insorgenza di una delle seguenti condizioni richiede particolare attenzione e appropriate indagini: emicrania o cefalea intensa e insolita, disturbi acuti della vista di qualsiasi tipo, alterazioni patologiche della funzionalità epatica o dell’equilibrio ormonale.

Le pazienti con malattia tromboembolica o malattia coronarica devono essere attentamente valutate prima dell’uso di Depo-Provera®.

Una ridotta tolleranza al glucosio può verificarsi in alcune pazienti durante il trattamento con progestinici. Il meccanismo di questa riduzione non è chiaro. Per questo motivo, le pazienti con diabete mellito devono essere attentamente monitorate durante la terapia con progestinici.

Sono stati segnalati casi isolati di tromboembolia durante l’uso di Depo-Provera®, ma non è stato stabilito un nesso causale.

Gli studi sull’effetto dell’acetato di medrossiprogesterone sul metabolismo dei lipidi non hanno evidenziato un’interazione chiara. Durante gli studi sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli di colesterolo totale, trigliceridi e colesterolo delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

L’uso di Depo-Provera® è associato a una riduzione del 15-20% del livello di colesterolo delle lipoproteine ad alta densità (HDL) nel siero, che potrebbe proteggere la donna da disturbi cardiovascolari. Le conseguenze cliniche di questa osservazione non sono note. Prima dell’uso del farmaco, è necessario considerare la possibilità di un aumento del rischio di malattia ischemica cardiaca.

I medici devono valutare attentamente l’uso di Depo-Provera® nelle pazienti con recente insorgenza di malattia trofoblastica, finché i livelli di gonadotropina corionica umana non siano tornati alla normalità.

I medici devono informare il patologo che la paziente sta assumendo Depo-Provera® qualora venga inviato un campione di tessuto endometriale o endocervicale per esame.

L’uso di Depo-Provera® può influenzare i risultati di alcuni test di laboratorio, inclusi: livelli di gonadotropine (ridotti), livello di progesterone nel plasma (ridotto), livello di pregnandiolo nelle urine (ridotto), livello di estrogeni nel plasma (ridotto), livello di cortisolo nel plasma (ridotto), test di tolleranza al glucosio, test con metirapone, test di funzionalità epatica (possono essere aumentati), test di funzionalità tiroidea (l’indice di legame delle proteine iodofile può aumentare e l’assorbimento di T3 può diminuire). I valori della coagulazione per il protrombina (fattore II) e per i fattori VII, VIII, IX e X possono aumentare.

Poiché la perdita di densità minerale ossea può verificarsi in donne di qualsiasi età che usano iniezioni di Depo-Provera® per un periodo prolungato (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»), nella prescrizione di questo medicinale è necessario considerare il rapporto rischio/beneficio, tenendo conto della riduzione della densità minerale ossea che si verifica durante la gravidanza e/o l’allattamento.

È estremamente importante fornire alle potenziali pazienti spiegazioni adeguate riguardo all’effetto prolungato del farmaco, agli effetti collaterali potenziali e all’impossibilità di annullare immediatamente gli effetti di ciascuna iniezione, e fare ogni sforzo per assicurarsi che ogni paziente abbia ricevuto le informazioni necessarie per comprendere pienamente tali spiegazioni.

Le donne devono essere informate che Depo-Provera® non protegge dalle infezioni sessualmente trasmissibili (IST), inclusa l’infezione da HIV (AIDS). Misure per garantire un rapporto sessuale sicuro, compreso l’uso corretto del preservativo in ogni occasione, riducono il rischio di trasmissione delle IST, compreso l’HIV, tramite rapporti sessuali. I vantaggi e i rischi dei diversi metodi contraccettivi devono essere valutati singolarmente per ogni donna. Se sono presenti alcune delle patologie o fattori di rischio sopra menzionati, i vantaggi dell’uso di Depo-Provera® devono essere confrontati con i possibili rischi per ogni singola donna e discussi con la paziente prima di iniziare il trattamento. In caso di peggioramento, esacerbazione o insorgenza di una qualsiasi di queste patologie o fattori di rischio, la donna deve rivolgersi al proprio medico. Il medico dovrà decidere se interrompere il trattamento con Depo-Provera®.

Informazioni sulle sostanze eccipienti

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè praticamente “senza sodio”.

Il medicinale contiene metilparaidrossibenzoato (E 218) e propilparaidrossibenzoato (E 216), che possono causare reazioni allergiche (eventualmente ritardate) e, in alcuni casi, broncospasmo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Fertilità

Depo-Provera® è indicato per la prevenzione della gravidanza.

Nelle donne può verificarsi un ritardo nel recupero della fertilità (capacità di concepire) dopo l’interruzione del trattamento con Depo-Provera® (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Gravidanza

Depo-Provera® non deve essere usato durante la gravidanza né per scopi diagnostici né terapeutici. Depo-Provera® è controindicato in gravidanza.

I medici devono verificare la mancata gravidanza nelle pazienti prima della prima iniezione di Depo-Provera® e assicurarsi che ogni successiva somministrazione non venga ritardata oltre 89 giorni (12 settimane e 5 giorni).

I bambini nati da gravidanze accidentali insorte 1-2 mesi dopo un’iniezione di Depo-Provera® hanno mostrato un rischio maggiore di nascita con basso peso alla nascita, che a sua volta è associato a un rischio maggiore di mortalità neonatale. Il rischio relativo è basso, poiché tali gravidanze sono rare.

Nei bambini esposti in utero all’acetato di medrossiprogesterone e seguiti fino all’adolescenza, non è stato osservato alcun effetto avverso sulla salute, compreso lo sviluppo fisico, intellettuale, sessuale o sociale.

Allattamento

L’acetato di medrossiprogesterone e/o i suoi metaboliti passano nel latte materno. Sono stati condotti studi sui neonati esposti all’acetato di medrossiprogesterone durante l’allattamento, riguardo agli effetti sullo sviluppo e sul comportamento fino alla pubertà. Non sono stati osservati effetti avversi. Tuttavia, a causa dei dati limitati sull’effetto dell’acetato di medrossiprogesterone sui neonati allattati al seno nei primi sei settimane di vita, Depo-Provera® deve essere somministrato non prima di sei settimane dopo il parto, quando il sistema enzimatico del neonato è più sviluppato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

L’uso di Depo-Provera® può causare cefalea e vertigini. In caso di comparsa di tali effetti, si raccomanda alle pazienti di evitare la guida di veicoli e l’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Per assicurarsi che la dose somministrata sia una sospensione omogenea del farmaco Depo-Provera®, la sospensione iniettabile deve essere accuratamente agitata immediatamente prima dell'uso.

Le dosi devono essere somministrate mediante iniezione intramuscolare profonda. È necessario assicurarsi che l'iniezione depot sia eseguita nel tessuto muscolare, preferibilmente nel grande gluteo, ma possono essere utilizzati anche altri muscoli, ad esempio il deltoide.

Prima dell'iniezione, la sede d'iniezione deve essere pulita utilizzando metodi standard.

Adulti

Prima iniezione: per garantire l'effetto contraccettivo durante il primo ciclo di trattamento, deve essere somministrata un'iniezione intramuscolare di 150 mg del farmaco entro i primi 5 giorni di un ciclo mestruale normale. Se l'iniezione viene effettuata secondo queste istruzioni, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

Post-parto: per accertarsi che la paziente non sia incinta al momento della prima somministrazione del farmaco, l'iniezione deve essere effettuata entro 5 giorni dal parto, se la donna non allatta al seno.

Esistono dati che indicano come nelle donne che utilizzano Depo-Provera® immediatamente nel periodo post-parto possa insorgere un'emorragia prolungata e grave. Per tale motivo, durante il periodo post-parto il farmaco deve essere utilizzato con cautela. Le donne che decidono di iniziare il trattamento immediatamente dopo il parto o dopo un'interruzione di gravidanza devono essere informate del rischio aumentato di emorragia grave o prolungata. I medici devono ricordare che nelle donne che non allattano al seno l'ovulazione può verificarsi già alla quarta settimana dopo il parto.

Se la donna allatta al seno dopo il parto, la prima iniezione deve essere effettuata non prima di 6 settimane dopo il parto, quando il sistema enzimatico del neonato è più sviluppato. Le iniezioni successive devono essere effettuate a intervalli di 12 settimane.

Dosi successive: devono essere somministrate a intervalli di 12 settimane; tuttavia, se l'iniezione viene effettuata non oltre 5 giorni dopo tale periodo, non sono necessarie misure contraccettive aggiuntive (ad esempio barriera). (Nota: per le partner di uomini sottoposti a vasectomia, potrebbe essere necessaria una seconda iniezione intramuscolare di 150 mg del farmaco 12 settimane dopo la prima. Questo potrebbe essere necessario per un piccolo numero di pazienti il cui partner non ha ancora raggiunto lo zero spermatozoi). Se per qualsiasi motivo l'intervallo dalla precedente iniezione supera i 89 giorni (12 settimane e 5 giorni), prima della successiva iniezione deve essere esclusa la gravidanza e la paziente deve utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (ad esempio barriera) per 14 giorni dopo l'iniezione successiva.

Pazienti anziani: non applicabile.

Passaggio da altri metodi contraccettivi

Depo-Provera® deve essere somministrato in modo da garantire un'azione contraccettiva continua. A tal fine, si deve considerare il meccanismo d'azione degli altri metodi (ad esempio, alle pazienti che passano da contraccettivi orali deve essere somministrata la prima iniezione del farmaco entro 7 giorni dall'assunzione dell'ultima compressa attiva).

Insufficienza epatica

L'effetto delle malattie epatiche sulla farmacocinetica di Depo-Provera® non è noto. Poiché il farmaco viene principalmente eliminato attraverso il fegato, il suo metabolismo potrebbe essere ridotto nelle pazienti con grave insufficienza epatica (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale

L'effetto delle malattie renali sulla farmacocinetica di Depo-Provera® non è noto. Non è necessario un aggiustamento della dose nelle donne con insufficienza renale, poiché Depo-Provera® viene eliminato quasi interamente attraverso il metabolismo epatico.

Bambini

Depo-Provera® non deve essere somministrato prima dell'inizio del ciclo mestruale (vedi sezione «Indicazioni»).

Sono disponibili dati sull'uso intramuscolare dell'acetato di medrossiprogesterone in adolescenti femmine (12–18 anni) (vedi sezione «Informazioni particolari di impiego» e sezione «Farmacodinamica»). Se non riguarda la perdita di densità minerale ossea, la sicurezza ed efficacia dell'uso di Depo-Provera® nelle adolescenti femmine dopo l'inizio del ciclo mestruale è prevista essere la stessa di quella nelle donne adulte.

Sovradosaggio

Non sono richieste misure specifiche, oltre alla sospensione della terapia.

Effetti indesiderati.

Durante un ampio studio clinico condotto su oltre 4200 donne che avevano utilizzato il medicinale Depo-Provera® per un periodo di 7 anni, sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati.

Effetti indesiderati che si sono verificati più frequentemente (in più del 5% delle pazienti): aumento di peso (69%), perdita di peso (25%), cefalea (16%), nervosismo (11%), dolore o disagio addominale (11%), vertigini (6%), riduzione del desiderio sessuale (6%).

Gli effetti indesiderati sono riportati secondo le seguenti categorie di frequenza:

molto frequenti (≥1/10), frequenti (da ≥1/100 a <1/10), occasionali (da ≥1/1000 a <1/100), rari (da ≥1/10000 a <1/1000), molto rari (<1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi). Raro: cancro al seno.

Disturbi del sistema ematico e linfatico. Raro: anemia, disturbi del sistema ematico.

Disturbi del sistema immunitario. Occasionale: ipersensibilità al medicinale. Raro: reazione anafilattica, reazione anafilattoide, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Occasionale: aumento dell'appetito, riduzione dell'appetito.

Disturbi psichici. Molto frequente: nervosismo. Frequente: depressione, riduzione del desiderio sessuale. Occasionale: insonnia. Raro: anorgasmia, disturbo emotivo, alterazione dell'umore, irritabilità, ansia.

Disturbi del sistema nervoso. Molto frequente: cefalea. Frequente: vertigini. Occasionale: convulsioni, sonnolenza, parestesia. Raro: emicrania, paralisi, sincope.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto. Raro: vertigine.

Disturbi del sistema cardiaco. Raro: tachicardia.

Disturbi vascolari. Occasionale: vampate di calore. Raro: embolia e trombosi, trombosi venosa profonda, tromboflebite, ipertensione arteriosa, varici.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico. Occasionale: dispnea. Raro: embolia polmonare.

Disturbi gastrointestinali. Molto frequente: dolore addominale, sensazione di disagio addominale. Frequente: nausea, meteorismo. Raro: emorragia rettale, disturbo gastrointestinale.

Disturbi epatici e delle vie biliari. Occasionale: alterazione della funzionalità epatica. Raro: ittero, livelli patologici degli enzimi epatici.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Frequente: alopecia, acne, eruzioni cutanee. Occasionale: irsutismo, orticaria, prurito, cloasma. Raro: lipodistrofia acquisita*, dermatite, ecchimosi, sclerodermia, strie.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Frequente: dolore alla schiena, dolore agli arti. Raro: artralgia, crampi muscolari, osteoporosi, inclusi fratture osteoporotiche.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie. Frequente: secrezione vaginale, dolore alle ghiandole mammarie, infezioni del tratto urinario e genitale. Occasionale: emorragie uterine anomale (irregolari, abbondanti, scarse, spotting), galattorrea, dolore pelvico, dispareunia, inibizione della lattazione. Raro: vaginite, amenorrea, dolore al seno, emorragia uterina, menorragia, secchezza vaginale e vulvare, mastalgia, cisti ovarica, sindrome premestruale, iperplasia endometriale, variazioni nella dimensione delle ghiandole mammarie, secrezione ematica dai capezzoli, cisti vaginale, aumento del seno, mancato recupero della funzione riproduttiva, sensazione di sintomi come in gravidanza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Frequente: edema/ritenzione idrica, astenia. Occasionale: dolore al torace. Raro: febbre, aumento della stanchezza, reazioni nel sito di iniezione*, persistenza di atrofia/avvallamento/invaginamento nel sito di iniezione*, noduli/addensamenti nel sito di iniezione*, dolore/dolore al sito di iniezione*, sensazione di sete, disfonia, paralisi del nervo facciale, gonfiore all'ascella.

Risultati degli esami di laboratorio. Molto frequente: aumento del peso corporeo, riduzione del peso corporeo. Raro: riduzione della densità minerale ossea, ridotta tolleranza al glucosio, alterazioni nei risultati del Pap test.

*Effetto indesiderato identificato nel periodo post-commercializzazione.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare. Non refrigerare. Conservare il flacone in posizione verticale.

Confezionamento. 1 ml di sospensione in un flacone o in una siringa preriempita; 1 flacone o 1 siringa in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio / Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.