ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Daniesta® (Daniesta)

Composizione:

principio attivo: diidrogestrone;

1 compressa rivestita con film contiene diidrogestrone 10 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, ipromellosa, amido di mais, biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato;

rivestimento filmogeno: alcool polivinilico, macrogol, biossido di titanio (E 171), talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, con superficie biconvessa, rivestite con film, di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e medicinali utilizzati nella patologia del sistema riproduttivo. Progestinici. Derivati della pregnadiene. Codice ATC G03D B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Il didrogesterone è un progestinico sintetico con biodisponibilità orale che induce una trasformazione secretoria dell'endometrio in un utero stimolato dagli estrogeni. Previne il rischio aumentato di iperplasia e/o cancro dell'endometrio indotto dagli estrogeni. Il didrogesterone non possiede proprietà estrogeniche, androgeniche, anaboliche o corticosteroidee.

Il didrogesterone non inibisce l'ovulazione. Ciò significa che la possibilità di fecondazione dell'ovulo nelle donne in età fertile durante il trattamento con didrogesterone rimane inalterata.

Nelle donne in postmenopausa con utero conservato, la terapia sostitutiva con estrogeni comporta un rischio aumentato di sviluppare iperplasia endometriale e cancro dell'endometrio. L'aggiunta di un progestinico previene questo rischio aggiuntivo.

Efficacia clinica e sicurezza

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco e con doppio fittizio, a due gruppi paralleli, per confrontare efficacia, sicurezza e tollerabilità del didrogesterone per somministrazione orale alla dose di 30 mg al giorno rispetto al progesterone micronizzato per somministrazione intravaginale in capsule alla dose di 600 mg al giorno, per il supporto della fase luteale nel contesto delle tecniche di fecondazione in vitro (LOTUS I).

È stato condotto uno studio multicentrico, randomizzato, aperto, a due gruppi paralleli, per confrontare efficacia, sicurezza e tollerabilità del didrogesterone per somministrazione orale alla dose di 30 mg al giorno rispetto al progesterone micronizzato per somministrazione intravaginale in forma farmaceutica di gel all'8% alla dose di 90 mg al giorno, per il supporto della fase luteale nel contesto delle tecniche di fecondazione in vitro (LOTUS II).

I risultati degli studi clinici LOTUS I e LOTUS II hanno confermato quanto segue:

L'obiettivo primario degli studi – dimostrare la non-inferiorità del didrogesterone orale rispetto al progesterone micronizzato intravaginale in termini di presenza di battito cardiaco fetale alla 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza) – è stato raggiunto.

Nella popolazione studiata, il tasso di gravidanza confermata alla 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza) è stato del 37,6% e del 33,1% (LOTUS I) e del 36,7% e del 34,7% (LOTUS II). La differenza nel tasso di gravidanza tra i due gruppi è stata di 4,7 (IC 95%, -1,2; 10,6) (LOTUS I) e di 2,0 (IC 95%, -4,0; 8,0) (LOTUS II).

Nella popolazione di sicurezza (1029 soggetti (LOTUS I) e 1030 soggetti (LOTUS II) che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio), gli eventi avversi correlati al trattamento (TEAE) riportati più frequentemente sono stati identici in entrambi i gruppi di studio.

Data la natura dell'indicazione studiata e della popolazione di pazienti, un certo numero di aborti spontanei/espulsioni precoci è previsto, specialmente entro la 12^a^ settimana di gestazione (10^a^ settimana di gravidanza), poiché il tasso atteso di gravidanza in questo periodo è di circa il 35%.

Il profilo di sicurezza osservato in entrambi gli studi LOTUS è risultato coerente con quanto previsto, considerando il profilo di sicurezza già noto del didrogesterone, nonché la popolazione di pazienti e l'indicazione studiata.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo somministrazione orale di didrogesterone in compresse rivestite con film, il farmaco viene rapidamente assorbito. Le concentrazioni massime nel plasma (Cmax) di circa 3,2 ng/ml per la sostanza attiva didrogesterone e di 57 ng/ml per il suo metabolita attivo 20-alfa-diidrodidrogesterone (DHD) vengono raggiunte entro 0,5–1,5 ore dall'assunzione. L'esposizione totale nel tempo (AUC) è di circa 9,1 e 220 ng·h/ml per il didrogesterone e il DHD, rispettivamente.

Dopo somministrazione di una dose singola, il cibo ritarda il raggiungimento della concentrazione massima di didrogesterone nel plasma di circa 1 ora, determinando una riduzione della concentrazione plasmatica massima di circa il 20%, senza influire sul grado di esposizione al didrogesterone e al DHD.

L'effetto osservato dell'assunzione concomitante di cibo sulla concentrazione plasmatica massima di didrogesterone è considerato clinicamente irrilevante. Pertanto, Daniesta®, compresse rivestite con film, può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Distribuzione

Dopo somministrazione orale di didrogesterone, il volume di distribuzione apparente è elevato e raggiunge circa 22.000 l. Più del 90% del didrogesterone e del DHD è legato alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

Dopo somministrazione orale, il didrogesterone viene rapidamente metabolizzato a DHD. La concentrazione del principale metabolita attivo DHD raggiunge il picco nello stesso intervallo di tempo del didrogesterone. La concentrazione plasmatica di DHD è significativamente più elevata rispetto a quella della sostanza attiva originaria. Il rapporto tra AUC e Cmax di DHD e AUC e Cmax di didrogesterone è di circa 25 e 20, rispettivamente. La semivita terminale media sia del didrogesterone che del DHD è di circa 15 ore. Una caratteristica comune a tutti i metaboliti principali è il mantenimento della struttura 4,6-dien-3-one della sostanza originaria e l'assenza di idrossilazione in posizione 17-alfa, spiegando così l'assenza di effetti estrogenici e androgenici del didrogesterone.

Eliminazione

Dopo somministrazione orale, mediamente il 63% della dose viene eliminata con le urine. Il clearance plasmatico apparente totale del didrogesterone è elevato e raggiunge circa 20 l/min. L'eliminazione completa avviene entro 72 ore. Il DHD viene escreto principalmente con le urine sotto forma di coniugato con acido glucuronico.

Dipendenza dalla dose e dal tempo

La farmacocinetica di dosi singole e multiple è lineare dopo somministrazione orale di dosi comprese tra 2,5 e 20 mg. Il confronto tra la cinetica di dose singola e dosi multiple mostra che la farmacocinetica di didrogesterone e DHD non cambia con somministrazioni ripetute. Lo stato di equilibrio si raggiunge generalmente entro 3 giorni di trattamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cicli mestruali irregolari;
endometriosi;
dismenorrea;
infertilità causata da insufficienza luteale;
supporto della fase luteale nel trattamento con tecnologie di riproduzione assistita (ART);
minaccia di aborto o aborto ricorrente associato a carenza di progesterone.

Daniesta® può essere utilizzato come terapia aggiuntiva ciclica in combinazione con estrogeni in donne con utero integro:

per prevenire l’iperplasia endometriale in menopausa;
nelle emorragie uterine disfunzionali;
nell’amenorrea secondaria.

Controindicazioni.

Emorragia vaginale non diagnosticata;
gravi malattie epatiche in atto o anamnesi di gravi malattie epatiche, se i parametri di funzionalità epatica non sono tornati alla normalità;
considerare le controindicazioni degli estrogeni, se utilizzati in combinazione con progestinici come il didrogestrone;
ipersensibilità accertata al principio attivo o a qualsiasi altro componente del medicinale;
neoplasie note o sospette dipendenti dai progestinici (ad esempio meningioma o anamnesi di meningioma).

Il trattamento per il supporto della fase luteale nel contesto delle tecnologie di riproduzione assistita (ART) deve essere interrotto se viene diagnosticato aborto/spontaneo aborto.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro indicano che il principale percorso metabolico responsabile della formazione del principale metabolita farmacologicamente attivo, il 20α-diidrodidrogestrone (DHD), è catalizzato dall’aldocheto reduttasi 1C (AKR 1C) nel citosol umano. Oltre al metabolismo citosolico, le trasformazioni metaboliche sono effettuate dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP), quasi esclusivamente dall’isoenzima CYP3A4, che porta alla formazione di diversi metaboliti di entità trascurabile. Il principale metabolita attivo DHD è substrato della trasformazione metabolica mediata dal CYP3A4. Pertanto, il metabolismo del didrogestrone e del DHD può essere accelerato con l’assunzione concomitante di sostanze che inducono gli enzimi del citocromo P450, come anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), agenti antimicrobici (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e fitopreparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), salvia o ginkgo biloba.

Ritonavir e nelfinavir sono noti come potenti inibitori degli enzimi del citocromo, ma mostrano proprietà di induzione enzimatica quando somministrati concomitantemente con ormoni steroidei. Clinicamente, un aumento del metabolismo del didrogestrone può portare a una riduzione dell’efficacia.

Studi in vitro hanno dimostrato che didrogestrone e DHD, alle concentrazioni clinicamente rilevanti, non inibiscono né inducono gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci.

Caratteristiche d'uso.

Prima di iniziare il trattamento con didrogesterone per il trattamento dell'emorragia patologica, è necessario escludere una causa organica dell'emorragia.

Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi emorragie di breakthrough o secrezioni ematiche. Se l'emorragia di breakthrough o le secrezioni ematiche continuano a verificarsi dopo un certo periodo di trattamento o persistono dopo la fine del trattamento, è necessario stabilire la causa, inclusa, se necessario, l'esclusione di una neoplasia maligna dell'endometrio mediante biopsia dell'endometrio.

Se uno dei seguenti disturbi insorge per la prima volta o peggiora durante il trattamento, si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia:

cefalea estremamente intensa, emicrania o sintomi che potrebbero indicare ischemia cerebrale;
marcato aumento della pressione arteriosa;
comparsa di tromboembolia venosa.

In caso di minaccia di aborto o aborto ricorrente, è necessario determinare e monitorare durante il trattamento la vitalità fetale, per assicurarsi che la gravidanza prosegua e che l'embrione sia vitale.

Condizioni che richiedono sorveglianza

È noto che gli ormoni sessuali possono influenzare alcune condizioni rare, che possono pertanto manifestarsi o peggiorare durante la gravidanza o con l'assunzione di ormoni sessuali: ittero colestatico, herpes gestazionale, prurito grave, otosclerosi, porfiria, depressione e alterazioni degli indici di funzionalità epatica dovute a malattia epatica acuta o cronica. Se una di queste condizioni è presente o è già stata osservata in precedenza e/o è peggiorata durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, il paziente deve essere attentamente sorvegliato. È necessario considerare che tali condizioni possono recidivare o peggiorare durante la terapia con didrogesterone, pertanto si deve prendere in considerazione la sospensione della terapia in questi casi.

Meningioma

Sono stati riportati casi di insorgenza di meningiomi (singoli e multipli) con l'uso del medicinale Daniesta®. I pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni e sintomi di meningioma secondo la pratica clinica. Se al paziente viene diagnosticato un meningioma, qualsiasi trattamento con il medicinale Daniesta® deve essere interrotto (vedere sezione «Controindicazioni»). Dopo la sospensione del trattamento è stata osservata una riduzione della massa tumorale.

Le pazienti con anamnesi di depressione devono essere attentamente sorvegliate. Se la depressione grave recidiva, il trattamento con didrogesterone deve essere interrotto.

Le seguenti precauzioni si riferiscono all'uso del medicinale Daniesta® per l'indicazione «prevenzione dell'iperplasia endometriale nel periodo postmenopausale»

Vedere anche le precauzioni riportate nel foglio illustrativo dei farmaci estrogenici.

Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la terapia ormonale sostitutiva deve essere utilizzata esclusivamente quando i sintomi hanno un impatto negativo sulla qualità della vita. In tutti i casi, il rapporto beneficio/rischio della terapia ormonale sostitutiva deve essere attentamente valutato almeno una volta all'anno. La terapia ormonale sostitutiva deve essere continuata solo se il beneficio supera il rischio.

Le evidenze sui rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva per il trattamento della menopausa precoce sono limitate. Grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in questo gruppo può essere più favorevole rispetto alle donne di età superiore.

Esame medico/seguimento clinico

Prima di iniziare la terapia ormonale sostitutiva o di riprenderla dopo un'interruzione, è necessario raccogliere un'anamnesi personale e familiare completa. In base all'anamnesi, alle controindicazioni e alle precauzioni d'uso del farmaco, deve essere effettuato un esame obiettivo della paziente (incluso esame degli organi pelvici e visita delle mammelle). Durante il trattamento si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e natura dipendono dalle caratteristiche individuali della paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti delle mammelle che devono riferire al medico o all'infermiere (vedere sotto Cancro al seno). L'esame delle mammelle, compresi i metodi di imaging appropriati, ad esempio la mammografia, deve essere effettuato secondo la pratica corrente di screening, tenendo conto delle esigenze cliniche individuali della paziente.

Iperplasia e carcinoma dell'endometrio

Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia e carcinoma dell'endometrio aumenta con la terapia estrogenica monoterapica prolungata. A seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno, il rischio può essere da 2 a 12 volte superiore rispetto alle donne che non assumono estrogeni. Dopo la sospensione della terapia estrogenica, questo rischio persiste per almeno 10 anni. L'aggiunta di progestinici, come il didrogesterone, in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese/28 giorni di ciclo o come terapia combinata estrogeno-progestinica continua, nelle donne con utero conservato, può prevenire l'eccessivo rischio associato alla sola terapia estrogenica sostitutiva.

Emorragie di breakthrough e secrezioni ematiche possono verificarsi nei primi mesi di trattamento. Se tali emorragie o secrezioni si verificano dopo un certo periodo di terapia o persistono dopo la fine del trattamento, è indicato un ulteriore esame. Ciò può richiedere una biopsia dell'endometrio per escludere una neoplasia maligna.

Cancro al seno

Tutti i dati disponibili indicano un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono terapia combinata estrogeno-progestinica o terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni. Questo rischio dipende dalla durata dell'assunzione della terapia ormonale sostitutiva.

Terapia combinata estrogeno-progestinica: uno studio randomizzato controllato con placebo Women’s Health Initiative (WHI) e un meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva combinata estrogeno-progestinica, che si manifesta dopo circa 3 (da 1 a 4) anni. I risultati di un ampio meta-analisi hanno mostrato che dopo la sospensione del trattamento questo rischio aumentato diminuisce nel tempo e che il tempo necessario per tornare al livello di rischio basale dipende dalla durata del precedente uso della terapia ormonale sostitutiva. Se tale terapia è durata più di 5 anni, questo rischio può persistere per 10 anni o più.

La terapia ormonale sostitutiva, in particolare la terapia combinata estrogeno-progestinica, aumenta la densità mammografica, il che può ostacolare il rilevamento radiologico del cancro al seno.

Cancro ovarico

Il cancro ovarico si verifica molto meno frequentemente rispetto al cancro al seno. I dati epidemiologici provenienti da un ampio meta-analisi hanno mostrato un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono monoterapia con estrogeni o una combinazione di estrogeni e progestinici come terapia ormonale sostitutiva; tale rischio si manifesta entro 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo la sospensione della terapia. Altri studi, inclusa WHI, hanno mostrato che l'uso della terapia ormonale sostitutiva combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere «Effetti indesiderati»).

Tromboembolia venosa

La terapia ormonale sostitutiva è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda o embolia polmonare) da 1,3 a 3 volte. L'insorgenza di tale evento è più probabile durante il primo anno di terapia ormonale sostitutiva rispetto a periodi successivi.

I pazienti con note condizioni trombofiliche hanno un rischio aumentato di sviluppare tromboembolia venosa, e la terapia ormonale sostitutiva può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la terapia ormonale sostitutiva è controindicata in questo gruppo di pazienti.

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per la tromboembolia venosa includono l'uso di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza/post-parto, lupus eritematoso sistemico (LES) e cancro. Non c'è consenso sulla possibile influenza delle vene varicose nello sviluppo della tromboembolia venosa.

Come in tutti i pazienti post-operatori, devono essere considerate misure preventive per prevenire la tromboembolia venosa dopo un intervento chirurgico. Se un intervento programmato richiede un'ulteriore immobilizzazione prolungata, si raccomanda di sospendere temporaneamente la terapia ormonale sostitutiva 4-6 settimane prima dell'intervento. Il trattamento non deve essere ripreso finché la donna non abbia recuperato piena mobilità.

Alle donne senza anamnesi personale di tromboembolia venosa, ma con anamnesi familiare di trombosi in giovane età nei parenti di primo grado, può essere proposto uno screening dopo un'attenta discussione sui suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici può essere rilevata con lo screening). Se viene identificato un difetto trombofilico associato a trombosi nei familiari o un difetto associato a una grave anomalia (ad es. carenza di antitrombina, proteina S o proteina C, o combinazione di difetti), la terapia ormonale sostitutiva è controindicata.

Nelle donne già in trattamento con anticoagulanti cronici, i benefici e i rischi della terapia ormonale sostitutiva devono essere attentamente valutati.

Se si sviluppa tromboembolia venosa dopo l'inizio della terapia, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta. Le pazienti devono essere informate di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di sintomi tromboembolici potenziali (ad es. dolore e gonfiore doloroso alla gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica

Negli studi clinici randomizzati controllati non sono emerse prove di protezione dall'infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica che ricevono terapia combinata estrogeno-progestinica o terapia ormonale sostitutiva con soli estrogeni.

Terapia combinata estrogeno-progestinica: il rischio relativo di malattia coronarica durante la terapia ormonale sostitutiva è leggermente aumentato. Poiché il rischio assoluto basale di malattia coronarica dipende fortemente dall'età, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica dovuti all'uso di estrogeni-progestinici è molto basso nelle donne sane al momento della menopausa, ma aumenta con l'età.

Ictus ischemico

La terapia combinata estrogeno-progestinica e la monoterapia con estrogeni sono associate a un aumento del rischio di ictus ischemico da 1 a 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l'età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio basale di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne che assumono terapia ormonale sostitutiva aumenta con l'età.

Eccipienti

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. Se il paziente ha una diagnosi di intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Si stima che oltre 9 milioni di donne in gravidanza abbiano assunto didrogesterone. Finora non sono emerite prove di effetti dannosi del didrogesterone quando utilizzato durante la gravidanza.

Nella letteratura è descritto uno studio che ha mostrato che l'uso di alcuni progestinici può essere associato a un aumento del rischio di ipospadia. Tuttavia, poiché ciò non è stato confermato in altri studi, non è possibile stabilire definitivamente il ruolo dei progestinici nello sviluppo dell'ipospadia. Studi clinici con un numero limitato di donne trattate con didrogesterone nei primi stadi della gravidanza non hanno mostrato un aumento del rischio. Non sono disponibili altri dati epidemiologici.

Negli studi preclinici sullo sviluppo embriofetale e postnatale, gli effetti osservati corrispondevano al profilo farmacologico. Gli effetti avversi si sono verificati solo quando l'esposizione al farmaco superava notevolmente la massima esposizione umana.

Il didrogesterone può essere utilizzato durante la gravidanza in caso di chiare indicazioni.

Allattamento

Non ci sono dati sulla penetrazione del didrogesterone nel latte materno. Non sono stati condotti studi sulla penetrazione del didrogesterone nel latte materno.

L'esperienza con altri progestinici indica che progestinici e loro metaboliti passano nel latte materno in piccole quantità. Non è noto se esista un rischio per il neonato; pertanto, il didrogesterone non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono prove che il didrogesterone alle dosi terapeutiche riduca la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Daniesta® ha un'influenza trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Raramente, il didrogesterone può causare lieve sonnolenza e/o vertigini, specialmente nelle prime ore dopo l'assunzione. Pertanto, è necessario guidare con cautela o lavorare con macchinari con prudenza.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Le seguenti indicazioni posologiche sono raccomandate per il trattamento con Daniesta®. Le dosi, lo schema e la durata del trattamento possono essere adattati in base alla gravità del disturbo e alla risposta clinica individuale del paziente.

Cicli mestruali irregolari

Un ciclo di 28 giorni può essere ottenuto assumendo 1 compressa di Daniesta® al giorno dall’11° al 25° giorno del ciclo.

Endometriosi

Da 1 a 3 compresse di Daniesta® al giorno dal 5° al 25° giorno del ciclo oppure per l’intero ciclo. Le dosi pari a multipli di 10 mg al giorno devono essere suddivise uniformemente nell’arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più elevata.

Dismenorrea

Da 1 a 2 compresse di Daniesta® al giorno dal 5° al 25° giorno del ciclo. Le dosi pari a multipli di 10 mg al giorno devono essere suddivise uniformemente nell’arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più elevata.

Infertilità dovuta ad insufficienza luteinica

1 compressa di Daniesta® al giorno dal 14° al 25° giorno del ciclo.

Questo trattamento deve essere continuato per almeno 6 cicli consecutivi. Si raccomanda di proseguire il trattamento durante i primi mesi di gravidanza alle stesse dosi previste per la minaccia di aborto.

Sostegno della fase luteinica nel trattamento con tecniche di riproduzione assistita (ART)

1 compressa di Daniesta® 3 volte al giorno (30 mg al giorno). Il trattamento deve iniziare il giorno della raccolta degli ovociti e proseguire per 10 settimane, qualora la gravidanza sia confermata.

Minaccia di aborto

Dose iniziale: 4 compresse di Daniesta® immediatamente, seguite da 1 compressa di Daniesta® ogni 8 ore. Le dosi pari a multipli di 10 mg al giorno devono essere distribuite uniformemente nell’arco della giornata. Si raccomanda di iniziare il trattamento con la dose più elevata.

Se i sintomi non scompaiono o ricompaiono durante il trattamento, la dose deve essere aumentata di 1 compressa di Daniesta® ogni 8 ore.

Una volta scomparsi i sintomi, la dose efficace deve essere mantenuta per una settimana, dopodiché può essere gradualmente ridotta. Se i sintomi dovessero ricomparire, il trattamento deve essere immediatamente ripreso alla dose risultata efficace.

Aborto ricorrente

Il trattamento deve essere iniziato prima del concepimento. 1 compressa di Daniesta® al giorno fino alla 20ª settimana di gravidanza, dopodiché la dose può essere gradualmente ridotta.

Se durante il trattamento dovessero manifestarsi sintomi di minaccia di interruzione della gravidanza, il trattamento deve proseguire come descritto per il caso di minaccia di aborto.

Emorragia uterina disfunzionale

Per arrestare l’emorragia, somministrare 2 compresse di Daniesta® al giorno per 5-7 giorni. La perdita ematica si riduce significativamente entro pochi giorni. Alcuni giorni dopo la fine del trattamento si verificherà un’emorragia di sospensione, di cui la paziente deve essere informata.

Per prevenire ulteriori episodi di emorragia uterina abbondante, somministrare Daniesta® 1 compressa al giorno dall’11° al 25° giorno del ciclo, eventualmente in combinazione con un estrogeno, per 2-3 cicli. Successivamente, il trattamento può essere interrotto al fine di verificare la normalizzazione del ciclo nella paziente.

Amenorrea secondaria

Da 1 a 2 compresse di Daniesta® al giorno dall’11° al 25° giorno del ciclo, al fine di garantire un’adeguata trasformazione secretoria dell’endometrio, opportunamente stimolato da estrogeni endogeni o esogeni.

Prevenzione dell’iperplasia endometriale nel periodo postmenopausale

Durante ogni ciclo terapeutico di 28 giorni con estrogeni, assumere solo estrogeni per i primi 14 giorni e, nei successivi 14 giorni, assumere 1 o 2 compresse contenenti 10 mg di diidrogestinone, in aggiunta alla terapia con estrogeni. Nel caso di dosaggio di 10 mg di diidrogestinone 2 volte al giorno, le compresse devono essere assunte in momenti diversi della giornata. L’emorragia di sospensione si verifica generalmente durante l’assunzione di diidrogestinone.

Il trattamento combinato con estrogeni e progestinici nelle donne in postmenopausa deve essere limitato alla dose efficace minima e al periodo più breve compatibile con gli obiettivi terapeutici e i rischi individuali di ciascuna donna, e la necessità di tale trattamento deve essere periodicamente rivalutata (vedere «Informazioni importanti sull’uso»).

Modalità di somministrazione

Per uso orale.

Nel caso di dosi più elevate, le compresse devono essere assunte in modo uniformemente distribuito nell’arco della giornata.

Pediatria.

Il diidrogestinone non deve essere utilizzato prima dell’inizio delle mestruazioni. La sicurezza ed efficacia del diidrogestinone nei pazienti adolescenti di età compresa tra i 12 e i 18 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi

Il diidrogestinone è un farmaco con tossicità molto bassa. I sintomi che teoricamente potrebbero verificarsi in caso di sovradosaggio sono nausea, vomito, sonnolenza e capogiri. Non sono noti casi in cui un sovradosaggio di diidrogestinone abbia causato effetti dannosi (la dose giornaliera massima assunta da un essere umano è stata di 360 mg).

Trattamento

Non è necessario un trattamento specifico. In caso di sovradosaggio, può essere considerato un trattamento sintomatico.

Effetti indesiderati.

Nell’uso clinico del didrogestrone senza trattamento concomitante con estrogeni, gli effetti indesiderati più frequentemente riportati nei trial clinici sono: sanguinamento vaginale, emicrania/cefalea, nausea, vomito, dolore addominale, disturbi mestruali e dolore/sensibilità delle mammelle.

Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati con la frequenza indicata nei seguenti studi clinici con didrogestrone (n=3483) senza trattamento concomitante con estrogeni, in due studi clinici interventistici sponsorizzati riguardanti il supporto della fase luteinica nel contesto di tecniche di riproduzione medicalmente assistita (ART) con didrogestrone (n=1036), nonché in segnalazioni spontanee. La classificazione della frequenza degli effetti indesiderati si basa sull’approccio più conservativo: molto frequente (≥1/10); frequente (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10000, <1/1000).

Neoplasie benigne, maligne e di comportamento incerto (inclusi cisti e polipi):

Raro: aumento dimensionale di neoplasie dipendenti dal progesterone (ad esempio meningiomi)*.

Sistema emolinfopoietico

Raro: anemia emolitica*.

Disturbi psichici

Non comune: umore depressivo.

Sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Sistema nervoso

Frequente: cefalea ed emicrania.

Non comune: capogiri.

Raro: sonnolenza.

Apparato gastrointestinale

Frequente: nausea, vomito, dolore addominale.

Sistema epatobiliare

Non comune: alterazioni della funzionalità epatica associate a debolezza o malessere, ittero e dolore addominale.

Pelle e tessuti sottocutanei

Non comune: dermatite allergica (ad esempio eruzioni cutanee, prurito, orticaria).

Raro: angioedema*.

Sistema riproduttivo e seni

Molto frequente: sanguinamento vaginale.

Frequente: disturbi mestruali (inclusi metrorragia, menorragia, oligo-/amenorrea, dismenorrea e cicli irregolari), dolore/sensibilità delle mammelle.

Raro: ingrossamento delle mammelle.

Disturbi generali e condizioni locali

Raro: edemi.

Esami diagnostici

Non comune: aumento di peso.

*Effetti indesiderati segnalati spontaneamente, non osservati negli studi clinici, classificati nella categoria «raro» sulla base del fatto che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% della frequenza attesa non supera 3/x, dove x=3483 (numero totale di soggetti negli studi clinici).

Effetti indesiderati associati al trattamento con estrogeni-progestinici (vedere anche il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e il foglio illustrativo dei medicinali estrogenici):

tumore al seno, iperplasia e carcinoma dell’endometrio, tumore ovarico**;
tromboembolia venosa;
infarto miocardico, malattia coronarica, ictus ischemico.

** L’uso di terapia ormonale sostitutiva (HRT) con estrogeni soli o combinati con progestinici è stato associato a un lieve aumento del rischio di diagnosi di tumore ovarico (vedere «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Un’analisi metanalitica di 52 studi epidemiologici ha mostrato un aumento del rischio di tumore ovarico nelle donne che hanno usato HRT rispetto alle donne che non hanno mai usato HRT (RR 1,43; IC 95% 1,31-1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che hanno usato HRT per 5 anni, il risultato ha indicato un caso aggiuntivo ogni 2000 pazienti. In circa 2 su 2000 donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non hanno usato HRT è stato diagnosticato un tumore ovarico nel periodo di cinque anni.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari, i farmacisti, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi sospetto effetto indesiderato o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https//aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sulla confezione.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni particolari di conservazione.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in blister, 1 o 2 blister per confezione.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede dell’attività produttiva.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kyrylivska, 74.