Cutacvig

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE CUTAQUIG

Composizione:

principio attivo: immunoglobulina umana normale;

1 ml di soluzione iniettabile contiene 165 mg di immunoglobulina umana normale,

corrispondente a un contenuto di proteine totali con > 95 % di IgG;

distribuzione dei sottoclassi di IgG (valori approssimativi): IgG1 – 71 %, IgG2 – 25 %, IgG3 – 3 %,

IgG4 – 2 %. Contenuto massimo di IgA – non superiore a 300 mcg/ml;

eccipienti: maltosio, polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente e incolore che durante la conservazione può diventare leggermente opalescente o pallido-giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Sieri e immunoglobuline immuni. Immunoglobulina umana normale per somministrazione extravascolare. Codice ATC J06B A01.

Proprietà immunologiche e biologiche.

Farmacodinamica.

L’immunoglobulina umana normale contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti patogeni di malattie infettive.

L’immunoglobulina umana normale contiene anticorpi IgG presenti nella popolazione sana. Viene generalmente ottenuta da pool di plasma di almeno 1000 donatori. Presenta una distribuzione dei sottoclassi IgG quasi proporzionale a quella del plasma umano naturale. Dosi appropriate di questo medicinale possono ripristinare i livelli estremamente bassi di immunoglobulina G entro la normale gamma di valori.

In uno studio clinico, un totale di 75 pazienti (37 adulti, 12 bambini di età [≥ 2 e ˂ 6], 14 bambini di età [≥ 6 e ˂ 12], 12 bambini di età [≥ 12 e ˂ 17]) con sindromi da immunodeficienza primaria sono stati trattati con Cutacvig fino a 64 settimane.

La dose media settimanale per paziente è stata di 0,187 g/kg nei pazienti adulti, 0,150 g/kg nei bambini di età [≥2 e ˂6], 0,164 g/kg nei bambini di età [≥6 e ˂12] e 0,170 g/kg nei bambini di età [≥12 e ˂17]. I pazienti hanno ricevuto complessivamente 4462 iniezioni di Cutacvig settimanalmente.

Non sono stati riportati casi di infezioni batteriche gravi né durante il periodo di accumulo/eliminazione né durante il periodo di trattamento con Cutacvig nello studio clinico.

Il medicinale Cutacvig è stato valutato in 38 pazienti pediatrici (26 bambini [età da 2 a ˂ 12 anni] e 12 bambini [età da 12 a ˂ 16 anni]) con immunodeficienza primaria. Non sono state necessarie dosi specifiche per i pazienti pediatrici per raggiungere i livelli desiderati di IgG sierico.

Uno studio aggiuntivo è stato uno studio aperto, in aperto, multicentrico di follow-up di fase III con un gruppo parallelo, al quale hanno partecipato 27 pazienti (17 adulti, 2 bambini di età [≥ 2 e ˂ 6 anni], 4 bambini di età [≥ 6 e ˂ 12 anni], 4 bambini di età [≥ 12 e ˂ 17 anni]) con immunodeficienza primaria. Di questi, 21 pazienti erano stati precedentemente trattati nello studio di riferimento e 6 pazienti sono stati arruolati per la prima volta nello studio. I pazienti precedentemente inclusi nello studio di riferimento sono stati seguiti per un periodo fino a 4,5 anni, mentre i nuovi pazienti sono stati seguiti per 12 mesi. I pazienti hanno ricevuto Cutacvig con uno schema settimanale (25 pazienti) o una volta ogni due settimane (2 pazienti). La dose media effettiva di Cutacvig somministrata ai pazienti è stata di 0,127 g/kg nei bambini di età [≥ 2 e ˂ 6 anni], 0,210 g/kg nei bambini di età [≥ 6 e ˂ 12 anni], 0,160 g/kg nei bambini di età [≥ 12 e ˂ 17 anni] e 0,166 g/kg negli adulti. I pazienti hanno ricevuto complessivamente 2777 iniezioni (2740 settimanali e 37 ogni due settimane). È stato riportato un caso di infezione batterica grave del tipo batteriemia/sepsi.

Per monitorare la sicurezza, tollerabilità ed efficacia di Cutacvig, uno studio di fase III prospettico, aperto e multicentrico con tre gruppi paralleli ha incluso 64 pazienti con PID (sindrome da immunodeficienza primaria) (59 adulti, 1 bambino di età [≥ 2 e ˂ 6 anni], 2 bambini di età [≥ 6 e ˂ 12 anni], 2 bambini di età [≥ 12 e ˂ 17 anni]) di età compresa tra 5 e 74 anni.

Dopo un periodo di stabilizzazione di 4 settimane, i pazienti sono passati a un periodo di trattamento con osservazione della durata di 24 settimane ed sono stati assegnati a uno dei seguenti 3 gruppi:

• nel gruppo 1 è stato valutato un volume di iniezione aumentato per sito fino a un massimo di 100 ml/sito;
• nel gruppo 2 è stata valutata una velocità di iniezione aumentata per sito fino a un massimo di 100 ml/ora/sito o alla velocità massima raggiungibile con l’uso di una pompa;
• nel gruppo 3 è stato valutato Cutacvig somministrato con uno schema una volta ogni due settimane, equivalente a una dose settimanale doppia, basata sul peso corporeo del paziente (mg/kg).

Il punto primario dello studio consisteva nel confrontare i livelli minimi totali di IgG dopo iniezioni settimanali e iniezioni ogni due settimane, nonché valutare la sicurezza e tollerabilità di volumi di iniezione aumentati, velocità di iniezione aumentata per sito e somministrazione una volta ogni due settimane.

Complessivamente, i pazienti hanno ricevuto 1338 iniezioni (386 nel gruppo 1, 396 nel gruppo 2, 556 nel gruppo 3). Nel gruppo 1 (n = 15, adulti), il volume medio massimo effettivo di iniezione per sito è stato di 69,4 ml/sito, con un massimo di 108 ml/sito. Un terzo dei pazienti (5/15; 33,3 %) ha ricevuto ≥ 90 % del volume massimo previsto di 100 ml/sito, un altro terzo ha ricevuto dal 50 % al ˂ 90 % del massimo previsto e un terzo ha ricevuto ˂ 50 % del massimo previsto. La velocità mediana massima effettiva per paziente è stata di 56,9 ml/ora, con un intervallo da 34,0 ml/ora a 94,7 ml/ora.

Nel gruppo 2 (n = 15, 13 adulti, 1 bambino di età [≥ 6 e ˂ 12], 1 bambino di età [≥ 12 e ˂ 17]) la velocità media massima effettiva per sito è stata di 42,1 ml/ora/sito, con un massimo di 67,5 ml/ora/sito. Il 73,3 % dei pazienti ha raggiunto una velocità massima per sito inferiore al 50 % della velocità massima prevista di 100 ml/ora/sito, mentre il restante 26,7 % ha raggiunto dal 50 % al 75 % della velocità massima prevista. La velocità mediana massima effettiva per paziente è stata di 135,0 ml/ora, con un intervallo da 51,4 ml/ora a 192,0 ml/ora.

Nel gruppo 3 (n = 34, 31 adulti, 1 bambino di età [≥ 2 e ˂ 6], 1 bambino di età [≥ 6 e ˂ 12], 1 bambino di età [≥ 12 e ˂ 17]) si è osservato un calo dei livelli minimi medi totali di IgG con la somministrazione ogni due settimane (9,927 [2,0146] g/l) rispetto ai livelli raggiunti con la somministrazione settimanale (10,364 [1,9632] g/l) (p = 0,0017; limite di confidenza unilaterale al 97,5 % [LCL] = -0,799). La velocità mediana massima effettiva per paziente è stata di 93,5 ml/ora, con un intervallo da 24,3 ml/ora a 145,9 ml/ora.

La dose media effettiva di Cutacvig somministrata in base al peso corporeo è stata di 0,143 g/kg nel gruppo 1, 0,157 g/kg nel gruppo 2 e 0,256 g/kg nel gruppo 3 rispettivamente.

Durante lo studio non sono state riportate infezioni batteriche gravi e la frequenza totale di infezioni batteriche gravi è stata di 0,00 per anno-persona (limite superiore del 98 % CI [metodo alternativo] = 0,135 [0,614 nel gruppo 1, 0,602 nel gruppo 2 e 0,244 nel gruppo 3]).

Pazienti pediatrici

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacodinamiche del medicinale tra pazienti adulti e pazienti pediatrici.

Farmacocinetica.

In uno studio clinico di fase III, uno studio farmacocinetico (PK) è stato condotto su 37 pazienti con sindrome da immunodeficienza primaria (PID). Campioni di sangue per lo studio PK sono stati raccolti prima del passaggio a Cutacvig (profilo: PKIV), dopo l’11ª iniezione di Cutacvig (primo profilo SC: PKsc1) e dopo la 28ª iniezione di Cutacvig (secondo profilo SC: PKsc2).

L’obiettivo dello studio PK era confrontare le aree sotto la curva PK (AUC) dopo somministrazione endovenosa (EV) e sottocutanea (SC), utilizzando un fattore di correzione della dose (FCD) pari a 1,5. I parametri PK sono stati valutati mediante modellizzazione PK di popolazione e sono state effettuate simulazioni.

Assorbimento e distribuzione

Dopo somministrazione sottocutanea di Cutacvig, i livelli massimi nel siero sono raggiunti approssimativamente dopo 2 giorni.

Grazie all’assorbimento graduale, la somministrazione sottocutanea di immunoglobulina (SCIG) determina profili più piatti e oscillazioni più ridotte allo stato stazionario rispetto alla somministrazione endovenosa di immunoglobulina (IVIG): la concentrazione media massima Cmax è risultata inferiore dopo SCIG (13,2 + 3,4 g/l e 13,5 + 3,7 g/l per PKsc1 e PKsc2 rispettivamente) rispetto a IVIG (18,0+4,5 g/l).

Di conseguenza, i livelli medi minimi sierici di IgG e della sottoclasse IgG sono risultati più elevati dopo somministrazione SC (11,5 e 11,7 g/l per PKsc1 e PKsc2 rispettivamente; intervallo complessivo da 6,5 a 18,9 g/l) rispetto all’intervallo complessivo alla fine del periodo IVIG (10,1 g/l; intervallo: da 6,5 g/l a 14,3 g/l). La biodisponibilità calcolata dopo somministrazione SC è stata del 75 %, corrispondente a un fattore di correzione della dose di 1,3 basato sul peso corporeo per raggiungere la stessa AUC di esposizione dopo SCIG e IVIG.

La modellizzazione e simulazione PK, basate sui dati ottenuti nello studio clinico con somministrazione settimanale di Cutacvig, indicano che una dose corretta in base al peso corporeo senza FCD per la minore biodisponibilità dopo somministrazione SC è sufficiente a mantenere l’esposizione sistemica di IgG nell’intervallo terapeutico per intervalli di somministrazione fino a 1 settimana, nonché per somministrazioni più frequenti di una volta alla settimana (ad esempio giornaliere). Intervalli di dosaggio più lunghi (in particolare con livelli iniziali più bassi di IgG) aumentano il rischio che IgG scenda al di sotto del livello minimo di 5 g/l.

Esempio: Assumendo un livello iniziale di IgG di 4,0 g/l e passando da IVIG a SCIG con un rapporto di dosi di 1,0, si prevede che la frazione di pazienti con livelli di IgG inferiori al minimo di 5 g/l aumenti dal 4% con un intervallo di dosaggio di 2 settimane rispetto all’1,4% con intervalli di dosaggio ≤Q1W (una volta alla settimana).

Eliminazione

IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale. È stato calcolato che la semivita media di IgG dopo somministrazione di Cutacvig in pazienti con PID è di circa 16 (9,2**–** 36,3) giorni, come calcolato nel modello PK di popolazione, assumendo una produzione endogena di IgG nulla.

Pazienti pediatrici

Non sono state osservate differenze clinicamente significative tra i parametri farmacocinetici nei pazienti adulti e nei pazienti pediatrici con PID.

La modellizzazione e simulazione PK, basate sui dati ottenuti nello studio clinico con somministrazione settimanale di Cutacvig, indicano che una dose corretta in base al peso corporeo è sufficiente a mantenere l’esposizione sistemica di IgG nell’intervallo terapeutico, indipendentemente dall’età.

Dati preclinici di sicurezza

Le immunoglobuline sono componenti normali del plasma umano. I dati preclinici non hanno evidenziato rischi particolari per l’uomo sulla base di studi farmacologici di sicurezza e tollerabilità locale standard.

Poiché l’esperienza clinica non fornisce conferma del potenziale cancerogeno o mutageno delle immunoglobuline, non sono stati condotti studi sperimentali su specie eterogenee.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Come terapia sostitutiva negli adulti e nei bambini (0–18 anni) nelle seguenti condizioni:

• sindrome da immunodeficienza primaria (SIP) con ridotta produzione di anticorpi (vedi sezione «Informazioni particolari sull’uso»);
• immunodeficienze secondarie in caso di infezioni gravi o ricorrenti, quando il trattamento con agenti antimicrobici risulta inefficace e si riscontra un’insufficienza di anticorpi specifici (IASC)* oppure livelli sierici di IgG < 4 g/l.

* IASC – incapacità di raggiungere almeno un innalzamento del titolo di anticorpi IgG pari a 2 volte rispetto ai livelli di partenza dopo vaccinazione con vaccino antipneumococcico polisaccaridico e antigene polipeptidico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati nelle sezioni «Composizione» e «Informazioni particolari sull’uso».

Cutacvig non deve essere somministrato per via endovenosa.

Il farmaco non deve essere somministrato per via intramuscolare in caso di trombocitopenia grave o di altri disturbi dell’emostasi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Vaccini virali vivi

L’amministrazione di immunoglobulina può ridurre temporaneamente, per un periodo compreso tra 6 settimane e 3 mesi, l’efficacia dei vaccini virali vivi contro malattie infettive come morbillo, rosolia, parotite epidemica (orecchioni) e varicella. L’intervallo tra la somministrazione di questo medicinale e la vaccinazione con vaccini virali vivi deve essere di 3 mesi. Nel caso del vaccino contro il morbillo, tale riduzione dell’efficacia può protrarsi fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo, è necessario verificare lo stato degli anticorpi.

Misurazione del glucosio nel sangue

Cutacvig contiene maltosio, che può essere erroneamente interpretato (rilevato) come glucosio da alcuni sistemi di misurazione del glucosio ematico. A causa della possibile sovrastima dei livelli di glucosio, nei pazienti con diabete mellito devono essere utilizzati esclusivamente sistemi specificamente destinati alla misurazione del glucosio ematico.

Pazienti pediatrici

Le interazioni sopra elencate riguardano sia gli adulti che i bambini.

Caratteristiche di impiego.

Il medicinale è prodotto a partire dal plasma di donatori umani.

Ogni flacone da 6 ml contiene 1 g di immunoglobulina umana normale.

Ogni flacone da 10 ml contiene 1,65 g di immunoglobulina umana normale.

Ogni flacone da 12 ml contiene 2 g di immunoglobulina umana normale.

Ogni flacone da 20 ml contiene 3,3 g di immunoglobulina umana normale.

Ogni flacone da 24 ml contiene 4 g di immunoglobulina umana normale.

Ogni flacone da 48 ml contiene 8 g di immunoglobulina umana normale.

Si raccomanda vivamente di registrare ogni volta il nome e il numero di lotto del medicinale Cutacvig, al fine di poter stabilire un eventuale legame tra lo stato del paziente e l’assunzione di un lotto specifico del prodotto.

Cutacvig è indicato esclusivamente per somministrazione sottocutanea. L’eventuale somministrazione accidentale del prodotto in un vaso sanguigno può causare shock nel paziente.

È necessario rispettare rigorosamente la velocità di infusione raccomandata indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Il paziente deve essere attentamente monitorato per rilevare l’insorgenza di qualsiasi sintomo durante l’intero periodo di somministrazione del medicinale.

Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente nei pazienti che ricevono per la prima volta immunoglobulina umana normale, raramente nei pazienti che passano da altri farmaci sostitutivi all’immunoglobulina umana normale, nonché in caso di lungo intervallo dall’ultima iniezione.

Spesso è possibile evitare complicazioni potenziali se:

• il medicinale viene somministrato inizialmente lentamente (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»);
• si assicura un rigoroso monitoraggio del paziente per rilevare qualsiasi sintomo durante l’intera somministrazione. In particolare, i pazienti mai precedentemente trattati con immunoglobulina umana normale, i pazienti che passano da un altro prodotto immunoglobulinico e i pazienti con un lungo intervallo dall’ultima iniezione devono essere attentamente sorvegliati durante e per almeno un’ora dopo la prima iniezione, al fine di rilevare tempestivamente eventuali effetti indesiderati. Tutti gli altri pazienti devono essere sorvegliati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione del medicinale.

In caso di reazione avversa, è necessario ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’iniezione. Se si sospetta una reazione allergica o anafilattica, l’iniezione deve essere immediatamente interrotta. Il trattamento necessario dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. In caso di shock, deve essere praticata una terapia antishock standard.

Ipersensibilità

Le vere reazioni allergiche sono rare. Sono più probabili nei pazienti con anticorpi contro l’immunoglobulina A (IgA), che devono essere trattati con estrema cautela. I pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali la somministrazione sottocutanea di preparati IgG rimane l’unica opzione terapeutica, devono ricevere il trattamento con Cutacvig solo sotto stretta supervisione medica.

Occasionalmente, l’immunoglobulina umana normale può causare un calo della pressione arteriosa con reazione anafilattica anche in pazienti precedentemente trattati con immunoglobulina umana normale.

Tromboembolia

Complicazioni tromboemboliche arteriose e venose, come infarto del miocardio, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono state riportate in relazione all’uso di immunoglobuline. Prima della somministrazione di immunoglobuline, i pazienti devono essere adeguatamente idratati. È necessario prestare cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per complicazioni trombotiche (come età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete mellito, storia di malattie vascolari o complicazioni trombotiche, alterazioni trombofiliche acquisite o ereditarie, periodi prolungati di immobilità, grave ipovolemia, malattie che aumentano la viscosità del sangue).

I pazienti devono essere informati sui primi sintomi di complicazioni tromboemboliche, come difficoltà respiratorie, dolore e gonfiore di un arto, sintomi neurologici focali e dolore toracico, e devono essere consigliati di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Sindrome da meningite asettica (SMA)

È stata riportata la sindrome da meningite asettica in relazione al trattamento con immunoglobulina somministrata per via sottocutanea; i sintomi di solito compaiono entro un periodo che va da alcune ore a due giorni dopo il trattamento. L’interruzione del trattamento con immunoglobulina può portare alla scomparsa della SMA entro pochi giorni senza conseguenze.

I pazienti devono essere informati sui primi sintomi, che includono forte cefalea, rigidità nucale, sonnolenza (apatia), febbre, fotofobia, nausea e vomito.

Disfunzione renale/insufficienza renale

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse renali in pazienti trattati con immunoglobulina, specialmente con formulazioni contenenti saccarosio (il prodotto Cutacvig non contiene saccarosio). Tra le gravi reazioni avverse figurano insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica.

I fattori che aumentano il rischio di complicazioni renali includono, tra l’altro, insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, terapia concomitante con farmaci nefrotossici, età superiore a 65 anni, sepsi, aumentata viscosità ematica e paraproteinemia.

Emolisi

I preparati IgG possono contenere anticorpi dei gruppi sanguigni che possono agire come emolisine e indurre in vivo il rivestimento degli eritrociti con immunoglobulina, determinando un risultato positivo nel test antiglobulinico diretto (test diretto di Coombs), e raramente possono causare emolisi.

È necessario monitorare i riceventi di immunoglobuline per la comparsa di segni e sintomi clinici di emolisi.

Effetto sugli esami sierologici

Dopo la somministrazione di immunoglobulina, l’aumento transitorio di vari anticorpi passivamente trasferiti nel sangue del paziente può portare a risultati falsamente positivi negli esami sierologici.

Il trasferimento passivo di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B, D, può influenzare alcuni esami sierologici per anticorpi anti-eritrociti, come il test antiglobulinico diretto (DAT, test diretto di Coombs).

Trasmissione di agenti microbici

Le misure standard per la prevenzione e il controllo delle infezioni derivanti dall’uso di medicinali prodotti da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole unità di sangue donato e dei pool di plasma per specifici marcatori infettivi, nonché l’impiego di efficaci metodi di inattivazione/rimozione virale durante il processo produttivo. Nonostante ciò, quando si prescrivono medicinali prodotti da sangue o plasma umano, non si può escludere completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi. Ciò include anche virus sconosciuti o nuovi e altri patogeni microbici.

Le misure adottate sono considerate efficaci contro i virus a membrana, come il virus dell’immunodeficienza umana (HIV), il virus dell’epatite B (HBV) e il virus dell’epatite C (HCV).

L’efficacia delle misure adottate può essere limitata nei confronti dei virus privi di membrana, come il virus dell’epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Esiste un’esperienza clinica incoraggiante riguardo all’impossibilità di trasmissione dell’epatite A o del parvovirus B19 con le immunoglobuline, e si ritiene che il contenuto di anticorpi rappresenti un importante fattore di sicurezza virale.

Pazienti pediatrici

Le indicazioni e precauzioni speciali elencate si applicano sia agli adulti che ai bambini.

Contenuto di maltosio

Questo medicinale contiene fino a 90 mg di maltosio come eccipiente per 1 ml di soluzione. L’effetto del maltosio nei test per la determinazione della glicemia può portare a valori falsamente elevati di glucosio e, di conseguenza, a un’inappropriata (inaccettabile) somministrazione di insulina, che potrebbe causare ipoglicemia pericolosa per la vita e avere esito letale. Inoltre, casi di vera ipoglicemia potrebbero rimanere non trattati se lo stato ipoglicemico è mascherato da valori falsamente elevati di glucosio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Contenuto di sodio

Questo medicinale contiene 33,1 mg di sodio per flacone da 48 ml di soluzione per iniezione e 13,8 mg di sodio per flacone da 20 ml di soluzione per iniezione, pari rispettivamente all’1,7% e allo 0,7% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS per l’assunzione di sodio in un adulto, pari a 2 g.

Caratteristiche di impiego e smaltimento

Il medicinale deve essere portato alla temperatura ambiente o alla temperatura corporea prima dell’uso.

Il prodotto deve essere ispezionato visivamente prima dell’uso per verificare la presenza di particelle estranee (corpi estranei) e alterazioni del colore.

Non devono essere utilizzate soluzioni torbide o contenenti sedimenti.

Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti delle autorità locali.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

La sicurezza d’uso di questo medicinale nelle donne in gravidanza non è stata stabilita in studi clinici controllati; pertanto, deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza e a quelle che allattano al seno. È stato dimostrato che i preparati di immunoglobuline attraversano la placenta, in particolare durante il terzo trimestre di gravidanza. L’esperienza clinica con l’uso di immunoglobuline indica che non ci si deve attendere un effetto dannoso sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Allattamento

Le immunoglobuline vengono escrete nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato dai microrganismi patogeni che penetrano attraverso le mucose.

Fertilità

L’esperienza clinica con l’uso di immunoglobuline indica che non ci si deve attendere un effetto dannoso sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’effetto sulle capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere ridotto in caso di insorgenza di reazioni avverse legate al medicinale Cutacvig. I pazienti che manifestano reazioni avverse durante il trattamento devono attendere la completa e definitiva scomparsa di tali reazioni prima di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosaggio.

La terapia sostitutiva deve essere iniziata e controllata sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento delle immunodeficienze.

Dosi

La dose e lo schema posologico dipendono dall'indicazione.

Terapia sostitutiva

Questo medicinale deve essere somministrato per via sottocutanea.

Nella terapia sostitutiva, la dose deve essere adattata individualmente per ogni paziente in base alle caratteristiche farmacocinetiche e alla risposta clinica (risposta al trattamento). Cutacvig può essere somministrato a intervalli regolari, a partire dalla somministrazione giornaliera fino a una somministrazione ogni due settimane. Gli schemi posologici riportati di seguito sono forniti come raccomandazioni.

Lo schema posologico deve garantire il raggiungimento di un livello minimo di IgG (misurato prima della successiva infusione) di almeno 5–6 g/l e favorire il mantenimento di questo valore entro i limiti di riferimento dell’IgG sierico in base all’età del paziente. Potrebbe essere necessaria una dose di carico (saturo) non inferiore a 0,2–0,5 g/kg (1,2–3,0 ml/kg) di peso corporeo. Tale dose potrebbe dover essere suddivisa in più somministrazioni effettuate nell’arco di alcuni giorni, con una dose giornaliera massima pari a 0,1–0,15 g/kg.

Terapia sostitutiva nelle sindromi da immunodeficienza primaria (come indicato nella sezione “Indicazioni”)

Dopo il raggiungimento di livelli stabili di IgG, le dosi di mantenimento vengono somministrate a intervalli regolari per ottenere una dose cumulativa (totale) mensile di circa 0,4–0,8 g/kg (2,4–4,8 ml/kg). Per ciascuna singola dose potrebbe essere necessaria una diversa sede anatomica (luogo).

I livelli minimi di IgG devono essere misurati e valutati insieme alla frequenza delle infezioni. Per ridurre la frequenza delle infezioni, potrebbe essere necessario aumentare la dose e raggiungere livelli minimi più elevati.

Terapia sostitutiva nelle immunodeficienze secondarie (come indicato nella sezione “Indicazioni”)

La dose raccomandata viene somministrata a intervalli regolari (circa una volta alla settimana) per ottenere una dose cumulativa (totale) mensile di circa 0,2–0,4 g/kg (1,2–2,4 ml/kg). Per ciascuna singola dose potrebbe essere necessaria una diversa sede anatomica (luogo).

I livelli minimi di IgG devono essere misurati e valutati insieme alla frequenza delle infezioni. Se necessario, la dose deve essere aggiustata per raggiungere una protezione ottimale dalle infezioni. Potrebbe essere necessario aumentare la dose nei pazienti con infezioni persistenti; si può considerare una riduzione della dose nei pazienti privi di infezioni.

Pazienti anziani

Poiché la dose è determinata in base al peso corporeo e aggiustata in base alla risposta al trattamento e alla diagnosi, si ritiene che la dose per i pazienti anziani non differisca da quella per i pazienti tra i 18 e i 65 anni. In uno studio clinico, il medicinale Cutacvig è stato valutato in 17 pazienti di età superiore ai 65 anni. Non sono state necessarie dosi specifiche per raggiungere i livelli desiderati di IgG sierico.

Modalità di somministrazione

Da utilizzare esclusivamente per somministrazione sottocutanea.

Nel caso di trattamento effettuato a domicilio, l’inizio e il controllo delle iniezioni sottocutanee devono essere effettuati da un medico esperto nella gestione dei pazienti trattati a domicilio. Il paziente e/o il caregiver devono essere informati e addestrati su come utilizzare il dispositivo di infusione, come eseguire la procedura di somministrazione, come effettuare la procedura asettica, come tenere un diario di trattamento e come riconoscere e gestire eventuali reazioni avverse gravi.

Il medicinale Cutacvig può essere somministrato in sedi come l’addome, la coscia, la spalla e la superficie laterale della coscia.

Velocità di infusione

L’aggiustamento della velocità di infusione e del volume per sede di somministrazione si basa sulla tollerabilità del paziente.

La velocità di infusione iniziale raccomandata è di 15 ml/ora/sede per i pazienti che non hanno precedentemente ricevuto immunoglobuline per somministrazione sottocutanea. Ai pazienti già in trattamento con immunoglobuline per somministrazione sottocutanea e passati al medicinale Cutacvig, si raccomanda di iniziare le infusioni con la velocità precedentemente utilizzata. Nelle successive infusioni, se ben tollerate (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»), la velocità di infusione può essere aumentata gradualmente di circa 10 ml/ora/sede ogni 2–4 settimane per gli adulti (peso corporeo ≥ 40 kg) e fino a 10 ml/ora/sede ogni 4 settimane per i pazienti pediatrici (peso corporeo < 40 kg) (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Successivamente, se il paziente tollera le infusione iniziali con la dose completa per sede e alla velocità massima, si può considerare un ulteriore aumento della velocità delle successive infusioni, fino a raggiungere la velocità massima di 67,5 ml/ora/sede per gli adulti e 25 ml/ora/sede per i pazienti pediatrici (vedi sezione «Farmacodinamica»).

È possibile utilizzare contemporaneamente più di un dispositivo di infusione.

Volume di infusione per sede di somministrazione

La quantità di medicinale somministrata in una specifica sede varia. Nei bambini, la sede di somministrazione può essere cambiata ogni 5–15 ml. Negli adulti, dosi superiori a 30 ml possono essere suddivise secondo le preferenze del paziente. Non vi sono limiti al numero di sedi di somministrazione. Le sedi devono essere distanti almeno 5 cm l’una dall’altra.

Bambini.

La dose per i bambini (di età compresa tra 0 e 18 anni) non differisce da quella per gli adulti, poiché la dose per ciascuna indicazione è basata sul peso corporeo e aggiustata in base alla risposta al trattamento, secondo le indicazioni per la terapia sostitutiva.

Sovradosaggio.

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza breve

Possono occasionalmente verificarsi reazioni indesiderate come brividi, cefalea, vertigini, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia (dolore articolare), ipotensione arteriosa e dolore moderato alla schiena.

Raramente, le immunoglobuline umane normali possono causare un'improvvisa diminuzione della pressione arteriosa e, in singoli casi, shock anafilattico, anche in assenza di ipersensibilità osservata in precedenti somministrazioni del medicinale.

Reazioni nel sito di somministrazione: gonfiore, dolore, arrossamento, indurimento, sensazione di calore nel sito, ematoma ed eruzione cutanea possono verificarsi spesso. La frequenza di tali reazioni di solito diminuisce con il protrarsi del trattamento.

Per informazioni sulla sicurezza riguardo alla trasmissione di microrganismi, vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso».

Elenco degli effetti indesiderati in forma tabellare

I dati sulla sicurezza clinica del medicinale Cutacvig in pazienti con immunodeficienza primaria si basano su uno studio di fase III controllato, aperto, prospettico, multicentrico con un gruppo parallelo (n = 75, 4462 infusioni), uno studio di fase III prospettico, aperto, multicentrico con un gruppo parallelo (n = 27, 2777 infusioni) e uno studio di fase III aperto, multicentrico con tre gruppi paralleli (n = 64, 1338 infusioni).

La tabella riportata di seguito è stata compilata secondo le classi di sistemi e organi (CSO) e i termini preferenziali del dizionario medico MedDRA per le attività normativo-regolatorie.

La frequenza di insorgenza degli effetti indesiderati per paziente è stata valutata secondo le seguenti definizioni convenzionali: molto frequente (≥ 1/10); frequente (≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili).

All’interno di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Frequenza degli effetti indesiderati per paziente e per infusione negli studi clinici con il medicinale Cutacvig

Classe di sistema organo (CSO) MedDRA	Reazione avversa	Frequenza /iniezione	Frequenza /paziente
Disturbi del sistema nervoso	Cefalea Vertigini	Non comune Raro	Comune Non comune
Disturbi gastrointestinali	Nausea Distensione addominale Dolore addominale Vomito Nausea con impulso al vomito	Non comune Raro Raro Raro Raro	Comune Comune Comune Comune Non comune
Disturbi epatobiliari	Ipertransaminasemia	Raro	Non comune
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Eruzione cutanea Reazione cutanea	Raro Raro	Non comune Non comune
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia Artralgia	Raro Raro	Comune Non comune
Alterazioni generali e alterazioni nel sito di somministrazione	Reazione nel sito di iniezione Pirosi Brividi Stanchezza Disagio toracico Sintomi simil-influenzali Malessere (senso di malessere generale) Dolore	Molto comune Raro Raro Non comune Raro Raro Raro Raro Raro	Molto comune Comune Comune Comune Non comune Non comune Non comune Non comune
Esami diagnostici	Emoglobina libera presente Test di Coombs positivo Emoglobina ridotta Emoglobina aumentata Creatinina ematica aumentata	Raro Raro Raro Raro Raro	Comune Non comune Non comune Non comune Non comune

Le seguenti reazioni avverse sono state identificate durante l'uso post-commercializzazione del medicinale Cutacvig. Poiché le segnalazioni di tali reazioni avverse provengono da un numero indefinito di pazienti che segnalano su base volontaria, non sempre è possibile valutare in modo affidabile la loro frequenza o stabilire un nesso di causalità con l'assunzione del medicinale.

Questo elenco non comprende le reazioni per le quali è già stata riportata informazione negli studi clinici con il medicinale Cutacvig:

Classe di sistema organo (CSO) MedDRA	Reazione avversa (RA)
Disturbi del sistema immunitario	Ipersensibilità (ad esempio eritema, orticaria)
Disturbi vascolari	Tromboembolia, trombosi (ad esempio trombosi venosa profonda, alterazione della circolazione cerebrale), ipertensione
Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo	Prurito
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Dolore alla schiena

Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse aggiuntive durante l'applicazione sottocutanea di immunoglobuline dopo la registrazione: edema facciale, tremore, pallore, broncospasmo, dispnea (difficoltà respiratoria), tosse, diarrea, orticaria, eruzione cutanea, iperemia (afflusso di sangue), sensazione di calore, sensazione di freddo, astenia (debolezza generale), malattia simil-influenzale, malessere generale, dolore nel sito di iniezione, sensazione di costrizione alla gola, meningite asettica.

Pazienti pediatrici

Si prevede che la frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini siano simili a quelli negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

3 anni.

Dopo l'apertura iniziale del flacone, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Conservare il flacone nell'imballaggio esterno di cartone per proteggerlo dalla luce.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Durante il periodo di validità, il prodotto può essere conservato a temperatura ambiente (inferiore a 25 °C) fino a 9 mesi senza necessità di essere riposto nuovamente in frigorifero durante questo periodo; il prodotto deve essere smaltito se non viene utilizzato dopo essere stato conservato fuori dal frigorifero.

Incompatibilità.

A causa dell'assenza di studi sulla compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione. 6 ml, 10 ml, 12 ml, 20 ml, 24 ml o 48 ml di soluzione iniettabile in un flacone.
1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di distribuzione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

1. Octapharma AB.
2. Octapharma Pharmazeutika Produktionsges. m.b.H.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1. Lars Forssells gata 23, Stoccolma, 11275, Svezia.
2. Oberlaaer Straße 235, 1100 Vienna, Austria.