Кутаквиг

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства КУТАКВИГ (CUTAQUIG)

Состав:

действующее вещество: иммуноглобулин человеческий нормальный;

1 мл раствора для инъекций содержит 165 мг нормального иммуноглобулина человека,

что соответствует содержанию общего белка, содержащего > 95 % IgG;

распределение подклассов IgG (приблизительные значения): IgG1 – 71 %, IgG2 – 25 %, IgG3 – 3 %,

IgG4 – 2 %. Максимальное содержание IgA – не более 300 мкг/мл;

вспомогательные вещества: мальтоза, полисорбат 80, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная и бесцветная жидкость, которая при хранении может становиться слегка опалесцирующей или бледно-желтой.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунные сыворотки и иммуноглобулины. Иммуноглобулин человеческий нормальный для экстраваскулярного введения. Код АТХ J06B A01.

Иммунологические и биологические свойства.

Фармакодинамика.

Нормальный иммуноглобулин человека содержит в основном иммуноглобулин G (IgG) с широким спектром антител к возбудителям инфекционных заболеваний.

Нормальный иммуноглобулин человека содержит антитела к IgG, присутствующие у здорового населения. Обычно его получают из пулов плазмы не менее чем от 1000 доноров. Он имеет распределение подклассов IgG, почти пропорциональное распределению в естественной плазме крови человека. Соответствующие дозы этого лекарственного препарата могут восстанавливать чрезвычайно низкие уровни иммуноглобулина G до нормального диапазона значений.

В клиническом исследовании всего 75 (37 взрослых, 12 детей в возрасте [≥ 2 и ˂ 6], 14 детей в возрасте [≥ 6 и ˂ 12], 12 детей в возрасте [≥ 12 и ˂ 17]) пациентов с синдромами первичного иммунодефицита проходили лечение препаратом Кутаквиг до 64 недель.

Средняя еженедельная доза на одного пациента составляла 0,187 г/кг у взрослых пациентов, 0,150 г/кг у детей в возрасте [≥2 и ˂6], 0,164 г/кг у детей в возрасте [≥6 и ˂12] и 0,170 г/кг у детей в возрасте [≥12 и ˂17]. Пациенты получали в общей сложности 4462 инъекции препарата Кутаквиг еженедельно.

О серьезных бактериальных инфекциях не сообщалось ни в периоде накопления/выведения, ни в периоде действия препарата у пациентов, получавших Кутаквиг в ходе клинического исследования.

Препарат Кутаквиг оценивали у 38 пациентов детского возраста (26 детей [возрастом от 2 до ˂ 12 лет] и 12 детей [возрастом от 12 до ˂ 16 лет]) с первичным иммунодефицитом. Специальные требования к дозе для пациентов детского возраста не требовались для достижения желаемых уровней сывороточного IgG.

Дополнительным исследованием было проспективное, открытое, многоцентровое исследование с последующим наблюдением для оценки безопасности III фазы с одной параллельной группой, в которое было включено 27 пациентов (17 взрослых, 2 детей в возрасте [≥ 2 и ˂ 6 лет], 4 детей в возрасте [≥ 6 и ˂ 12 лет], 4 детей в возрасте [≥ 12 и ˂ 17 лет]) с первичным иммунодефицитом. Из них 21 пациент ранее проходили лечение в опорном исследовании и 6 пациентов были впервые включены в исследование. За пациентами, ранее включенными в опорное исследование, вели наблюдение в течение периода до 4,5 года, а за новыми пациентами — в течение 12 месяцев. Пациенты получали препарат Кутаквиг по схеме каждый неделю (25 пациентов) или один раз в две недели (2 пациента). Средняя фактическая доза препарата Кутаквиг, вводимая пациенту, составляла 0,127 г/кг для детей в возрасте [≥ 2 и ˂ 6 лет], 0,210 г/кг для детей в возрасте [≥ 6 и ˂ 12 лет], 0,160 г/кг для детей в возрасте [≥ 12 и ˂ 17 лет] и 0,166 г/кг для взрослых пациентов. Пациенты получили в общей сложности 2777 инъекций (2740 еженедельно и 37 один раз в две недели). Было сообщено об одной серьезной бактериальной инфекции типа бактериемия/сепсис.

Для контроля безопасности, переносимости и эффективности препарата Кутаквиг в проспективное, открытое, многоцентровое исследование III фазы с тремя параллельными группами было включено 64 пациента с СПИ (синдромом первичного иммунодефицита) (59 взрослых, 1 ребенок в возрасте [≥ 2 и ˂ 6 лет], 2 детей в возрасте [≥ 6 и ˂ 12 лет], 2 детей в возрасте [≥ 12 и ˂ 17 лет]) в возрасте от 5 до 74 лет.

После завершения 4-недельного периода стабилизации пациенты перешли к периоду лечения с наблюдением в течение 24 недель и были распределены в одну из 3 когорт:

• в когорте 1 оценивали увеличенный объем инъекции в место введения до максимум 100 мл/место;
• в когорте 2 оценивали увеличенную скорость инъекции в место введения до максимум 100 мл/час/место или максимальную скорость, достигаемую при использовании помпы;
• в когорте 3 оценивали препарат Кутаквиг, вводимый по схеме один раз в две недели, что эквивалентно вдвое большей еженедельной дозе, зависящей от массы тела пациента (мг/кг).

Первичная конечная точка заключалась в сравнении общих минимальных уровней IgG при инъекциях каждый неделю и инъекциях один раз в две недели, а также в оценке безопасности и переносимости увеличенных объемов инъекции и увеличенной скорости инъекции в каждом месте введения и дозирования один раз в две недели.

В общей сложности пациенты получили 1338 инъекций (386 в когорте 1, 396 в когорте 2, 556 в когорте 3). В когорте 1 (n = 15, взрослые) средний максимальный достигнутый объем инъекции в место введения составил 69,4 мл/место, а максимальный объем — 108 мл/место. Одна треть пациентов (5/15; 33,3 %) получила ≥ 90 % предполагаемого максимального объема 100 мл/место, другая треть получила от 50 % до ˂ 90 % предполагаемого максимума и одна треть получила ˂ 50 % предполагаемого максимума. Медианная максимальная достигнутая скорость на пациента составила 56,9 мл/час и варьировалась в диапазоне от 34,0 мл/час до 94,7 мл/час.

В когорте 2 (n = 15, 13 взрослых, 1 ребенок в возрасте [≥ 6 и ˂ 12], 1 ребенок в возрасте [≥ 12 и ˂ 17]) средняя максимальная достигнутая скорость в месте введения составила 42,1 мл/час/место, а максимальная скорость — 67,5 мл/час/место. 73,3 % пациентов достигли максимальной скорости в месте введения ˂ 50 % предполагаемой максимальной скорости 100 мл/час/место, а остальные 26,7 % достигли от 50 % до 75 % предполагаемой максимальной скорости. Медианная максимальная достигнутая скорость на пациента составила 135,0 мл/час и варьировалась в диапазоне от 51,4 мл/час до 192,0 мл/час.

В когорте 3 (n = 34, 31 взрослый пациент, 1 ребенок в возрасте [≥ 2 и ˂ 6], 1 ребенок в возрасте [≥ 6 и ˂ 12], 1 ребенок в возрасте [≥ 12 и ˂ 17]) наблюдалось снижение средних общих минимальных уровней IgG при введении дозы один раз в две недели (9,927 [2,0146] г/л) по сравнению с уровнями, достигаемыми при введении дозы каждый неделю (10,364 [1,9632] г/л) (р = 0,0017; односторонняя 97,5 % нижняя граница достоверности [LCL] = -0,799). Медианная максимальная достигнутая скорость на пациента составила 93,5 мл/час и варьировалась в диапазоне от 24,3 мл/час до 145,9 мл/час.

Средняя фактическая доза препарата Кутаквиг, вводимая в зависимости от массы тела, составила 0,143 г/кг в когорте 1, 0,157 г/кг в когорте 2 и 0,256 г/кг в когорте 3 соответственно.

Во время исследования о серьезных бактериальных инфекциях не сообщалось, а общая частота серьезных бактериальных инфекций составила 0,00 на человеко-год (верхняя граница 98 % CI [альтернативный метод] = 0,135 [0,614 в когорте 1, 0,602 в когорте 2 и 0,244 в когорте 3]).

Пациенты детского возраста

Никаких различий в фармакодинамических свойствах препарата между взрослыми пациентами и пациентами детского возраста не наблюдалось.

Фармакокинетика.

В клиническом исследовании III фазы фармакокинетическое (ФК) подисследование проводилось с участием 37 пациентов с синдромом первичного иммунодефицита (СПИ). Образцы крови для ФК исследования отбирали перед переходом на препарат Кутаквиг (профиль: ФКВВ), после 11-й инъекции препарата Кутаквиг (первый ПШ профиль: ФКпш1) и после 28-й инъекции препарата Кутаквиг (второй ПШ профиль: ФКпш2).

Цель ФК подисследования заключалась в сравнении площадей под ФК кривой (AUCs) после внутривенного (ВВ) и подкожного (ПШ) введения с использованием коэффициента коррекции дозы (ККД) 1,5. С помощью ФК модели популяции оценивались ФК параметры и проводились симуляции.

Абсорбция и распределение

После подкожного введения препарата Кутаквиг максимальные уровни в сыворотке достигаются примерно через 2 дня.

Благодаря постепенной абсорбции подкожное введение иммуноглобулина (ПШВИГ) приводит к более плоским профилям и слабым колебаниям в равновесном состоянии по сравнению с таковыми при внутривенном введении иммуноглобулина (ВВВИГ): средняя максимальная концентрация Сmax была ниже после ПШВИГ (13,2 + 3,4 г/л и 13,5 + 3,7 г/л для ФКпш1 и ФКпш2 соответственно), чем после ВВВИГ (18,0+4,5 г/л).

Соответственно, средние минимальные уровни сывороточного IgG и подкласса IgG были выше после ПШ введения (11,5 и 11,7 г/л для ФКпш1 и ФКпш2 соответственно; общий диапазон составил от 6,5 до 18,9 г/л) по сравнению с общим диапазоном в конце периода ВВВИГ (10,1 г/л; диапазон: от 6,5 г/л до 14,3 г/л). Рассчитанная биодоступность при ПШ введении составила 75 %, что соответствовало коэффициенту коррекции дозы 1,3 по массе тела для достижения одинаковой AUC экспозиции после ПШВИГ и ВВВИГ.

ФК моделирование и симуляции, проведенные на основе данных, полученных в клиническом исследовании со еженедельным введением дозы препарата Кутаквиг, указывают на то, что доза, скорректированная по массе тела без КД для более низкой биодоступности при ПШ введении, достаточна для поддержания системного воздействия IgG в терапевтическом диапазоне при интервалах введения до 1 недели, а также при введениях, более частых, чем один раз в неделю (например, ежедневных). Более длительные интервалы дозирования (особенно при более низких исходных уровнях IgG) увеличивают риск снижения IgG ниже минимального уровня 5 г/л.

Пример: Предполагая исходный уровень IgG 4,0 г/л и переход с ВВВИГ на ПШВИГ с коэффициентом соотношения доз 1,0, предполагалось, что доля пациентов со снижением IgG ниже минимального уровня 5 г/л увеличится на 4% при интервале дозирования 2 недели по сравнению с 1,4% при интервалах дозирования ≤Q1W (один раз в неделю).

Выведение из организма

IgG и IgG-комплексы разрушаются в клетках ретикулоэндотелиальной системы. Было рассчитано, что средний период полувыведения IgG после введения препарата Кутаквиг у пациентов с СПИ составляет приблизительно 16 (9,2**–** 36,3) дней, как рассчитано в ФК модели популяции, при этом предполагалось нулевое (отсутствующее) эндогенное производство IgG.

Пациенты детского возраста

Никаких клинически значимых различий не наблюдалось между фармакокинетическими параметрами у взрослых обследуемых пациентов и обследуемых пациентов детского возраста с СПИ.

ФК моделирование и симуляция, проведенные на основе данных, полученных в клиническом исследовании со еженедельным введением дозы препарата Кутаквиг, указывают на то, что доза, скорректированная по массе тела, достаточна для поддержания системного воздействия IgG в терапевтическом диапазоне, независимо от возраста.

Доклинические данные безопасности

Иммуноглобулины являются обычными компонентами плазмы крови человека. Доклинические данные не выявили особой опасности для людей на основании обычных доклинических исследований фармакологической безопасности и местной переносимости.

Поскольку клинический опыт не предоставляет подтверждения канцерогенного или мутагенного потенциала иммуноглобулинов, экспериментальные исследования с участием гетерогенных видов не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

В качестве заместительной терапии для взрослых и детей (в возрасте 0–18 лет) при следующих состояниях:

• первичный иммунодефицитный синдром (ПИС) со сниженным образованием антител (см. раздел «Особенности применения»);
• вторичные иммунодефициты при тяжелых или повторяющихся инфекциях, когда лечение антимикробными препаратами является неэффективным и установлен дефицит специфических антител (ВНСА)* или уровни сывороточного IgG ˂ 4 г/л.

* ВНСА – неспособность достичь по меньшей мере двукратного повышения титра антител IgG к вакцинам против пневмококкового полисахарида и полипептидного антигена.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата, перечисленных в разделах «Состав» и «Особенности применения».

Кутаквиг нельзя вводить внутривенно.

Препарат также нельзя вводить внутримышечно при тяжелой тромбоцитопении и других нарушениях гемостаза.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Живые противовирусные вакцины

Введение иммуноглобулина может временно ослабить эффективность живых противовирусных вакцин против таких инфекционных заболеваний, как корь, краснуха, эпидемический паротит (свинка) и ветряная оспа, в течение периода от 6 недель до 3 месяцев. Интервал между введением этого лекарственного средства и вакцинацией живыми противовирусными вакцинами должен составлять 3 месяца. В случае вакцинации против кори такое ослабление может продолжаться до 1 года. Поэтому у пациентов, получающих вакцину против кори, необходимо проверить уровень антител.

Исследование содержания сахара в крови

Кутаквиг содержит мальтозу, которая может быть ошибочно интерпретирована (воспринята) как глюкоза некоторыми типами систем определения содержания глюкозы в крови. В связи с возможностью ложного завышения показателей глюкозы следует использовать для исследования или контроля уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом только те системы, которые специально предназначены для измерения уровня глюкозы в крови.

Дети

Перечисленные взаимодействия относятся как к взрослым, так и к детям.

Особенности применения.

Лекарственное средство изготовлено из плазмы крови доноров-людей.

В каждой флаконе объемом 6 мл содержится 1 г нормального иммуноглобулина человека.

В каждой флаконе объемом 10 мл содержится 1,65 г нормального иммуноглобулина человека.

В каждой флаконе объемом 12 мл содержится 2 г нормального иммуноглобулина человека.

В каждой флаконе объемом 20 мл содержится 3,3 г нормального иммуноглобулина человека.

В каждой флаконе объемом 24 мл содержится 4 г нормального иммуноглобулина человека.

В каждой флаконе объемом 48 мл содержится 8 г нормального иммуноглобулина человека.

Настоятельно рекомендуется каждый раз при введении препарата Кутаквиг записывать название и серийный номер препарата, чтобы можно было проследить связь между состоянием пациента и введением препарата конкретной серии.

Кутаквиг применяется только для подкожного введения. При случайном введении этого препарата в кровеносный сосуд у пациента может развиться шок.

Необходимо строго соблюдать рекомендованную скорость инфузии, указанную в разделе «Способ применения и дозы». За состоянием пациента необходим строгий контроль в отношении возникновения любых симптомов в течение всего периода введения препарата.

Некоторые побочные реакции могут возникать чаще у пациентов, которые впервые получают нормальный иммуноглобулин человека, или в редких случаях при переходе с замещающих препаратов на нормальный иммуноглобулин человека, а также при длительном перерыве после предыдущей инъекции.

Возможных осложнений часто можно избежать, если:

• вводить препарат сначала медленно (см. раздел «Способ применения и дозы»);
• обеспечить строгий контроль за пациентами в отношении выявления любых симптомов в течение всего времени введения инъекции. В частности, пациенты, ранее не получавшие лечения иммуноглобулином человека, пациенты, перешедшие с альтернативного иммуноглобулинового препарата, и пациенты, у которых прошёл длительный промежуток времени с момента предыдущей инъекции, должны находиться под тщательным наблюдением во время первой инъекции и в течение первого часа после первой инъекции, чтобы своевременно выявить нежелательные симптомы. Все остальные пациенты должны находиться под наблюдением в течение как минимум 20 минут после введения препарата.

В случае развития побочной реакции необходимо уменьшить скорость введения или прекратить инъекцию. При подозрении на аллергическую или анафилактическую реакцию следует немедленно прекратить инъекцию. Необходимое лечение зависит от характера и тяжести побочной реакции. При развитии шока следует провести стандартную медицинскую противошоковую терапию.

Гиперчувствительность

Истинные аллергические реакции возникают редко. Они наиболее вероятны у пациентов с антителами к иммуноглобулину А (IgA), которых следует лечить с особой осторожностью. Пациенты с антителами к IgA, для которых подкожное применение препаратов IgG остаётся единственным вариантом лечения, должны проходить терапию препаратом Кутаквиг только под тщательным медицинским наблюдением.

Иногда нормальный иммуноглобулин человека может вызвать падение артериального давления с анафилактической реакцией даже у пациентов, ранее прошедших лечение иммуноглобулином человека.

Тромбоэмболия

Артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения, такие как инфаркт миокарда, инсульт, глубокий венозный тромбоз и эмболия лёгких, связаны с применением иммуноглобулинов. Перед введением иммуноглобулинов пациенты должны быть достаточным образом гидратированы. Следует соблюдать осторожность у пациентов с уже существующими факторами риска тромботических осложнений (такими как пожилой возраст, артериальная гипертензия, сахарный диабет и наличие в анамнезе сосудистых заболеваний или тромботических осложнений, приобретённые или наследственные тромбофилические нарушения, длительные периоды неподвижности, тяжёлая гиповолемия, заболевания, увеличивающие вязкость крови).

Пациентов следует информировать о первых симптомах тромбоэмболических осложнений, таких как затруднённое дыхание, боль и отёк конечности, очаговые неврологические симптомы и боль в груди, и посоветовать им немедленно обратиться к врачу при возникновении таких симптомов.

Синдром асептического менингита (САМ)

Сообщалось о синдроме асептического менингита, возникающем в связи с лечением иммуноглобулином, вводимым подкожно; симптомы обычно начинаются в течение периода от нескольких часов до 2 дней после лечения. Прекращение лечения иммуноглобулином может привести к исчезновению САМ в течение нескольких дней без каких-либо последствий.

Пациентов следует информировать о первых симптомах, включающих сильную головную боль, скованность затылка (шеи), сонливость (вялость), лихорадку, светобоязнь, тошноту и рвоту.

Дисфункция почек / почечная недостаточность

Сообщались случаи тяжёлых побочных реакций со стороны почек у пациентов, получавших лечение иммуноглобулином, особенно теми препаратами, которые содержат сахарозу (препарат Кутаквиг не содержит сахарозы). К тяжёлым побочным реакциям относятся острая почечная недостаточность, острый канальцевый некроз, проксимальная канальцевая нефропатия и осмотический нефроз.

Факторы, увеличивающие риск почечных осложнений, включают, в частности, уже существующую почечную недостаточность, сахарный диабет, гиповолемию, сопутствующую терапию нефротоксичными лекарственными средствами, возраст старше 65 лет, сепсис, повышенную вязкость и парапротеинемию.

Гемолиз

Препараты IgG могут содержать антитела к группам крови, которые могут действовать как гемолизины и вызывать in vivo покрытие эритроцитов иммуноглобулином, приводя к положительному результату прямого антиглобулинового теста (прямой проба Кумбса), и редко могут вызывать гемолиз.

Необходимо контролировать состояние реципиентов иммуноглобулиновых препаратов на предмет появления клинических признаков и симптомов гемолиза.

Влияние на серологическое исследование

После введения иммуноглобулина транзиторное увеличение количества различных антител, пассивно поступающих в кровь пациента, может привести к получению ложноположительных результатов при серологическом исследовании.

Пассивное поступление антител к эритроцитарным антигенам, например А, B, D, может влиять на некоторые серологические исследования антиэритроцитарных антител, такие как прямой антиглобулиновый тест (DAT, прямая проба Кумбса).

Передача микроорганизмов

Стандартные меры для профилактики и предотвращения инфекций, возникающих в результате применения лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы человека, включают отбор доноров, скрининг индивидуальных порций донорской крови и пулов плазмы на выявление специфических маркеров инфекций, а также использование в процессе производства эффективных методов инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при назначении лекарственных средств, изготовленных из крови или плазмы человека, нельзя полностью исключить возможность передачи возбудителей инфекций. Это также касается неизвестных или новых вирусов и других патогенных микроорганизмов.

Считается, что принимаемые меры эффективны в отношении оболочечных вирусов, таких как вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ), вирус гепатита С (ВГС).

Эффективность принимаемых мер может быть ограничена в отношении безоболочечных вирусов, таких как вирус гепатита А (ВГА) и парвовирус В19.

Существует обнадёживающий клинический опыт невозможности передачи гепатита А или парвовируса В19 вместе с иммуноглобулинами, а также существует предположение, что содержание антител является важной составляющей вирусной безопасности.

Пациенты детского возраста

Перечисленные особые указания и меры предосторожности касаются как взрослых, так и детей.

Содержание мальтозы

Этот лекарственный препарат содержит максимум 90 мг мальтозы как вспомогательного вещества на 1 мл раствора. Влияние мальтозы при анализах на определение содержания глюкозы в крови может привести к ложному завышению показателей глюкозы и, соответственно, к нецелесообразному (недопустимому) введению инсулина, что может стать причиной угрожающей жизни гипогликемии и иметь летальный исход. Также случаи истинной гипогликемии могут остаться не вылеченными, если гипогликемическое состояние маскируется ложно завышенными показателями глюкозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Содержание натрия

Этот лекарственный препарат содержит 33,1 мг натрия в флаконе объёмом 48 мл раствора для инъекций и 13,8 мг натрия в флаконе объёмом 20 мл раствора для инъекций, что эквивалентно 1,7 % и 0,7 % соответственно от рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия для взрослого, которая составляет 2 г.

Особенности применения и утилизации

Лекарственное средство необходимо довести до комнатной температуры или температуры тела перед использованием.

Препарат следует визуально осмотреть на наличие механических примесей (твёрдых частиц) и обесцвечивания перед применением.

Растворы, которые помутнели или содержат осадок, использовать нельзя.

Любой неиспользованный препарат или отходы необходимо утилизировать в соответствии с требованиями местных органов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Безопасность применения этого лекарственного средства беременным женщинам не была установлена в контролируемых клинических исследованиях, поэтому его следует назначать с осторожностью беременным и кормящим грудью женщинам. Как выяснилось, иммуноглобулиновые препараты проникают через плаценту, в большей степени в течение третьего триместра беременности. Клинический опыт применения иммуноглобулинов указывает на то, что не следует ожидать вредного влияния на течение беременности, на плод или новорождённого.

Кормление грудью

Иммуноглобулины выделяются в грудное молоко и могут способствовать защите младенца от патогенных микроорганизмов, проникающих через слизистую оболочку.

Фертильность

Клинический опыт применения иммуноглобулинов свидетельствует о том, что не следует ожидать вредного влияния на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами может снижаться при возникновении нежелательных реакций, связанных с препаратом Кутаквиг. Пациенты, у которых отмечаются побочные реакции во время лечения, должны подождать до их полного и окончательного исчезновения перед тем, как управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Заместительную терапию следует начинать и контролировать под наблюдением врача, имеющего опыт лечения иммунодефицита.

Дозы

Доза и режим дозирования зависят от показаний.

Заместительная терапия

Этот лекарственный препарат следует вводить подкожно.

При заместительной терапии дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от фармакокинетических характеристик и клинической реакции (ответа на лечение). Кутаквиг можно вводить с постоянными интервалами, начиная с ежедневного введения и заканчивая введением один раз в две недели. Ниже приведённые режимы дозирования препарата предоставляются в качестве рекомендаций.

Режим дозирования должен обеспечивать достижение минимального уровня IgG (определяемого перед следующей инфузией) не менее 5–6 г/л и способствовать поддержанию этого показателя в пределах референтных значений сывороточного IgG в соответствии с возрастом пациента. Может потребоваться ударная (насыщающая) доза не менее 0,2–0,5 г/кг (1,2–3,0 мл/кг) массы тела. Возможно разделение этой дозы на несколько введений, проводимых в течение нескольких дней, при этом максимальная суточная доза составляет 0,1–0,15 г/кг.

Заместительная терапия при синдромах первичного иммунодефицита (как указано в разделе «Показания»)

После достижения стабильных уровней IgG поддерживающие дозы вводятся с повторяющимися одинаковыми интервалами для достижения кумулятивной (суммарной) ежемесячной дозы приблизительно 0,4–0,8 г/кг (2,4–4,8 мл/кг). Для каждой отдельной дозы может потребоваться другая анатомическая область (место).

Минимальные уровни IgG следует измерять и оценивать совместно с частотой возникновения инфекций. Для уменьшения частоты инфекций может потребоваться увеличение дозы и достижение более высоких минимальных уровней.

Заместительная терапия при вторичных иммунодефицитах (как указано в разделе «Показания»)

Рекомендуемая доза вводится с одинаковыми интервалами (примерно один раз в неделю) для достижения кумулятивной (суммарной) ежемесячной дозы приблизительно 0,2–0,4 г/кг (1,2–2,4 мл/кг). Для каждой отдельной дозы может потребоваться другая анатомическая область (место).

Минимальные уровни IgG следует измерять и оценивать совместно с частотой возникновения инфекций. При необходимости дозу следует корректировать для достижения оптимальной защиты от инфекций. Может потребоваться увеличение дозы у пациентов с персистирующей инфекцией; у пациентов, у которых инфекции отсутствуют, можно рассмотреть возможность уменьшения дозы.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку доза определяется с учётом массы тела и корректируется в зависимости от ответа на лечение и диагноза, считается, что доза для пациентов пожилого возраста не отличается от дозы для пациентов в возрасте от 18 до 65 лет. В клиническом исследовании препарат Кутаквиг оценивали у 17 пациентов в возрасте старше 65 лет. Для достижения желаемых уровней сывороточного IgG специальные дозы не требовались.

Способ применения

Применяется только для подкожного введения.

В случае проведения лечения дома подкожные инъекции должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт ведения пациентов, получающих лечение дома. Пациента и/или опекуна следует проинформировать и обучить правильному использованию инфузионного устройства, проведению процедуры введения, асептической обработке, ведению журнала лечения, распознаванию и действиям в случае серьёзных побочных реакций.

Препарат Кутаквиг можно вводить в такие области, как живот, бедро, плечо и боковая поверхность бедра.

Скорость инфузии

Корректировка скорости инфузии и объёма инфузии на место введения основывается на переносимости пациентом.

Рекомендуемая начальная скорость введения составляет 15 мл/час/место для пациентов, ранее не получавших иммуноглобулин для подкожного введения. Пациентам, уже получающим иммуноглобулин для подкожного введения и перешедшим на препарат Кутаквиг, рекомендуется начинать инфузии со скоростью, использовавшейся ранее. При последующих инфузиях, если они хорошо переносятся (см. раздел «Особенности применения»), скорость инфузии можно постепенно увеличивать примерно на 10 мл/час/место каждые 2–4 недели для взрослых (масса тела ≥ 40 кг) и до 10 мл/час/место каждые 4 недели для пациентов детского возраста (масса тела ˂ 40 кг) (см. раздел «Фармакодинамика»).

После того, как пациент хорошо переносит начальные инфузии в полной дозе на место введения с максимальной скоростью, можно рассмотреть возможность увеличения скорости последующих инфузий до достижения максимальной скорости введения 67,5 мл/час/место для взрослых и 25 мл/час/место для пациентов детского возраста (см. раздел «Фармакодинамика»).

Одновременно можно использовать более одного инфузионного устройства.

Объём инфузии на место введения

Количество препарата, вводимого в конкретное место, различно. У детей место введения можно менять каждые 5–15 мл. У взрослых дозы свыше 30 мл можно делить в соответствии с пожеланиями пациента. Ограничений по количеству мест введения нет. Места введения должны находиться на расстоянии не менее 5 см друг от друга.

Дети.

Доза для детей (в возрасте 0–18 лет) не отличается от дозы для взрослых, поскольку доза при каждом показании вводится с учётом массы тела и корректируется в зависимости от ответа на лечение согласно показаниям для заместительной терапии.

Передозировка.

Последствия передозировки неизвестны.

Побочные реакции.

Краткий обзор профиля безопасности

Иногда могут возникать нежелательные реакции, такие как озноб, головная боль, головокружение, лихорадка, рвота, аллергические реакции, тошнота, артралгия (боль в суставах), низкое артериальное давление и умеренная боль в пояснице.

Редко нормальные иммуноглобулины человека могут вызывать внезапное снижение артериального давления и в отдельных случаях — анафилактический шок, даже если у пациента ранее не наблюдалась гиперчувствительность к препарату.

Реакции в месте введения: отек, болезненность, покраснение, уплотнение, ощущение тепла в месте введения, синяк и сыпь могут возникать часто. Частота таких реакций, как правило, уменьшается при продолжении лечения.

Информацию о безопасности в отношении передачи микроорганизмов см. в разделе «Особенности применения».

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Данные о клинической безопасности препарата Кутаквиг для пациентов с первичным иммунодефицитом основаны на опорном, открытом, проспективном, многоцентровом исследовании с одной параллельной группой III фазы (n = 75, 4462 инфузии), проспективном, открытом, многоцентровом исследовании с одной параллельной группой III фазы (n = 27, 2777 инфузий) и открытом, многоцентровом исследовании с тремя параллельными группами III фазы (n = 64, 1338 инфузий).

Приведенная ниже таблица составлена в соответствии с классами систем органов (КСО) и терминами преобладающего использования медицинского словаря нормативно-правовой деятельности MedDRA.

Частоту возникновения побочных реакций на одного пациента оценивали в соответствии со следующими условными обозначениями: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы частоты побочные действия представлены в порядке уменьшения их тяжести.

Частота побочных реакций на одного пациента и на одну инъекцию в клинических исследованиях с препаратом Кутаквиг

Класс системы органов (КСО) MedDRA	Побочная реакция	Частота /инъекцию	Частота /пациента
Нарушения со стороны нервной системы	Головная боль Головокружение	Нечасто Редко	Часто Нечасто
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Тошнота Вздутие живота Боль в животе Рвота Позывы к рвоте	Нечасто Редко Редко Редко Редко	Часто Часто Часто Часто Нечасто
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей	Гипертрансаминаземия	Редко	Нечасто
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Сыпь Кожная реакция	Редко Редко	Нечасто Нечасто
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Миалгия Артралгия	Редко Редко	Часто Нечасто
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Реакция в месте введения Пирексия Озноб Утомление Дискомфорт в грудной клетке Гриппоподобное заболевание Недомогание (плохое самочувствие) Боль	Очень часто Редко Редко Нечасто Редко Редко Редко Редко Редко	Очень часто Часто Часто Часто Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто
Исследования	Свободный гемоглобин наличен Положительная проба Кумбса Сниженный гаптоглобин Увеличенный гемоглобин Увеличенный креатинин в крови	Редко Редко Редко Редко Редко	Часто Нечасто Нечасто Нечасто Нечасто

Ниже перечисленные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения препарата Кутаквиг. Поскольку о таких побочных реакциях сообщалось добровольно от неопределенного количества пациентов, не всегда представляется возможным надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с применением препарата.

Этот список не включает реакции, о которых уже сообщалось в клинических исследованиях с препаратом Кутаквиг:

Класс системы органов (КСО) MedDRA	Побочная реакция (ПР)
Нарушения со стороны иммунной системы	Повышенная чувствительность (например, эритема, крапивница)
Нарушения со стороны сосудов	Тромбоэмболия, тромбоз (например, тромбоз глубоких вен, нарушение мозгового кровообращения), гипертензия
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей	Зуд
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани	Боль в спине

Сообщалось о следующих дополнительных побочных реакциях при подкожном применении иммуноглобулиновых препаратов после регистрации: отек лица, тремор, бледность, бронхоспазм, одышка (затрудненное дыхание), кашель, диарея, крапивница, сыпь, гиперемия (приливы), ощущение жара, ощущение холода, астения (общая слабость), гриппоподобное заболевание, плохое самочувствие, боль в месте введения, ощущение сдавливания в горле, асептический менингит.

Пациенты детского возраста

Следует ожидать, что частота, вид и тяжесть побочных реакций у детей такие же, как и у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

После первого вскрытия флакона лекарственное средство следует использовать немедленно.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Хранить флакон во внешней картонной упаковке для защиты от света.

Хранить в недоступном для детей месте.

В течение срока годности препарат можно хранить при комнатной температуре (ниже 25 °C) до 9 месяцев без повторного хранения в холодильнике в этот период; препарат необходимо утилизировать, если он не использовался после хранения вне холодильника.

Несовместимость.

В связи с отсутствием исследований совместимости данный лекарственный препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка. По 6 мл, 10 мл, 12 мл, 20 мл, 24 мл или 48 мл раствора для инъекций в флаконе.
По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

1. Октаварма АБ.
2. Октаварма Фармацевтика Продуктионсгес. м.б.Х..

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

1. Ларс Форсселлс гата 23, Стокгольм, 11275, Швеция.
2. Оберлааер Штрассе 235, 1100 Вена, Австрия.