Cuprenil®

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Cuprenil® (Cuprenil®)

Composizione:

principio attivo: penicillamina;

1 compressa contiene 250 mg di penicillamina;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patata, povidone, talco, magnesio stearato, ipromellosa, polietilenglicole, biossido di titanio (E 171), rosso allura (E 122).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rosee-violacee, rotonde, biconvesse, rivestite con film, con superficie liscia, senza macchie né danni.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antireumatici specifici. Codice ATC M01C C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. La penicillamina è un farmaco sintetico, prodotto di degradazione della penicillina; differisce dalla cisteina per la presenza di due gruppi metilici. Forma complessi stabili e solubili con gli ioni di metalli pesanti, che vengono eliminati dall'organismo attraverso le urine. Possiede una elevata attività di complessazione nei confronti degli ioni di rame, mercurio, piombo, ferro e calcio. La capacità del farmaco di formare complessi chelanti con il rame lo rende il trattamento di elezione per la degenerazione epatolenticolare (malattia di Wilson). Tale patologia è causata da un alterato metabolismo del rame, che porta al suo accumulo in diversi organi: cervello, reni, fegato e bulbo oculare. Il medicinale Cuprenil® riduce l'assorbimento del rame dagli alimenti e favorisce la sua eliminazione dai tessuti dell'organismo. Inoltre, il farmaco risulta efficace nel trattamento dell'avvelenamento grave da piombo e da altri metalli pesanti, in particolare ferro e mercurio.

Il meccanismo d'azione della penicillamina nell'artrite reumatoide non è completamente chiaro. La penicillamina riduce la concentrazione del fattore reumatoide (IgM) e dei complessi di immunoglobuline nel siero e nel liquido sinoviale, con una lieve riduzione della concentrazione totale di immunoglobuline nel siero.

In vitro, la penicillamina inibisce l'attività dei linfociti T senza influire sui linfociti B.

La penicillamina esercita un effetto antiurolitico. Nei pazienti affetti da cistinuria, la penicillamina forma complessi con la cistina, generando un disolfuro di penicillamina e cisteina, più solubile della cistina stessa e facilmente eliminato dai reni. Di conseguenza, la concentrazione di cistina nelle urine si riduce notevolmente, aspetto di grande importanza nella prevenzione della formazione di calcoli cistinici. Con un trattamento adeguato, i calcoli cistinici si dissolvono gradualmente.

Farmacocinetica. La penicillamina viene facilmente assorbita dal tratto gastrointestinale e raggiunge la concentrazione massima nel sangue dopo 2 ore. Il medicinale Cuprenil® è metabolizzato in due fasi: la semivita della prima fase è di 1 ora, quella della seconda fase di 5 ore. Il farmaco penetra in quasi tutti i tessuti dell'organismo. Circa l'80 % di Cuprenil® viene eliminato con le feci e le urine entro 48 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Artrite reumatoide attiva grave.
• Malattia di Wilson (degenerazione epatolenticolare).
• Cistinuria.
• Avvelenamento da piombo.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale.
• Lupus eritematoso sistemico.
• Gravidanza (tranne nei casi di malattia di Wilson nella donna incinta) e periodo di allattamento.
• Anemia aplastica o agranulocitosi anamnestica associate alla penicillamina.
• Artrite reumatoide con disfunzione renale concomitante o anamnestica – a causa della possibile influenza negativa della penicillamina sui reni.
• Avvelenamento cronico da piombo in caso di presenza radiologicamente confermata di piombo nel tratto gastrointestinale. L'uso del medicinale può essere iniziato solo dopo la rimozione del piombo dal tratto gastrointestinale. Studi sugli animali indicano che la penicillamina può risultare inefficace e pericolosa se, durante il suo utilizzo, avviene un eccessivo assorbimento di piombo nell'organismo.
• Trattamento concomitante con farmaci a base di oro, agenti antimalarici, citostatici, ossifenilbutazone, fenilbutazone, che, come la penicillamina, possono causare effetti indesiderati a carico del sistema emopoietico e dei reni.
• Insufficienza renale moderata o grave.
• Trombocitopenia grave associata alla penicillamina.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il medicinale Cuprenil® aumenta il fabbisogno corporeo di vitamina B6.

La penicillamina è un antagonista della piridossina, aumenta l'escrezione urinaria di piridossina, il che può portare all'insorgenza di anemia o di neurite periferica.

Il medicinale forma composti complessi con metalli pesanti; pertanto, durante un trattamento concomitante con farmaci a base di ferro, è necessario rispettare un intervallo di 2 ore tra l'assunzione di questi farmaci e la penicillamina.

Cuprenil® non deve essere utilizzato contemporaneamente a medicinali che inibiscono la funzione del midollo osseo, come farmaci a base di oro, agenti antimalarici, citostatici, ossifenilbutazone, fenilbutazone.

Gli antiacidi riducono l'assorbimento del medicinale.

L'assorbimento orale della digossina può risultare ridotto in caso di somministrazione concomitante con penicillamina.

L'uso concomitante di penicillamina e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) o altri agenti nefrotossici aumenta il rischio di alterazioni della funzionalità renale.

La penicillamina può potenziare la discrasia ematica indotta dalla clozapina.

L'assorbimento orale della penicillamina può risultare ridotto in caso di somministrazione concomitante con zinco; anche l'assorbimento dello zinco può risultare ridotto a seguito dell'assunzione di penicillamina.

Sono stati riportati casi di reattivazione di flebite in seguito all'uso concomitante di penicillamina e diazepam.

Sono stati riportati episodi di ipoglicemia inaspettata in pazienti con diabete di tipo I, 6-8 settimane dopo l'inizio della terapia con penicillamina per il trattamento dell'artrite reumatoide. Tali pazienti hanno richiesto una riduzione della dose di insulina. Tale fenomeno potrebbe avere natura immunologica.

Il probenecid può ridurre gli effetti terapeutici della penicillamina nella cistinuria. Si ritiene che l'associazione di penicillamina e probenecid in pazienti con iperuricemia sia sconsigliata.

Caratteristiche particolari di impiego.

Durante l'uso di Cuprenil® è necessario un controllo medico costante. Durante il trattamento è necessario effettuare ogni due settimane per i primi 6 mesi e successivamente ogni mese un esame generale delle urine, un esame morfologico del sangue con striscio e la determinazione del numero di piastrine. I pazienti devono essere informati della possibile comparsa di sintomi di granulocitopenia e trombocitopenia, come febbre, dolore alla gola, brividi, emorragie petecchiali, emorragie. In caso di comparsa di tali sintomi, è necessario ripetere gli esami sopra menzionati.

Di solito nella seconda o terza settimana dall'inizio del trattamento, in alcuni pazienti può manifestarsi febbre come reazione al farmaco. La febbre può essere accompagnata da eruzioni cutanee. La reazione allergica di tipo III sotto forma di eruzione cutanea di norma scompare entro pochi giorni dall'interruzione del farmaco e raramente ricompare al ripristino del trattamento con dosi ridotte.

In caso di prurito ed eruzioni cutanee possono essere utilizzati farmaci antistaminici.

Molto più raramente (dopo 6 mesi o più tardi dall'inizio del trattamento) si osserva una reazione allergica tardiva sotto forma di eruzione cutanea, che richiede l'interruzione del farmaco.

La comparsa di eruzione medicamentosa con febbre, dolore articolare, ingrossamento dei linfonodi e altri sintomi allergici richiede di norma l'interruzione del farmaco.

I pazienti allergici alla penicillina possono essere sensibilizzati alla penicillamina (sensibilizzazione crociata). L'eventualità di effetti collaterali dovuti alla contaminazione della penicillamina con tracce di penicillina durante il processo produttivo è esclusa, poiché attualmente la penicillamina viene prodotta sinteticamente e non mediante scissione della penicillina.

A causa dell'azione della penicillamina sul collagene e sull'elastina, prima di un intervento chirurgico programmato la dose giornaliera del farmaco deve essere ridotta a 250 mg. Il trattamento con dosi elevate può essere ripreso solo dopo una completa guarigione delle ferite postoperatorie.

In alcuni pazienti che assumono penicillamina possono verificarsi disturbi come anemia aplastica, agranulocitosi, trombocitopenia, sindrome di Goodpasture e miastenia.

Durante il trattamento con il farmaco possono manifestarsi sintomi come proteinuria ed ematuria, che possono essere segni iniziali di glomerulonefrite, potenzialmente evolutiva verso sindrome nefrosica. È necessario monitorare attentamente tali pazienti. In alcuni pazienti i sintomi di proteinuria possono scomparire senza interrompere il trattamento, mentre in altri è necessario sospendere la terapia con penicillamina. In caso di comparsa di proteinuria ed ematuria, il medico deve verificare che i sintomi di danno glomerulare siano effettivamente correlati al trattamento.

Se durante il trattamento con penicillamina in pazienti affetti da malattia di Wilson o cistinuria si osservano alterazioni delle urine, è necessario valutare il rapporto rischio-beneficio terapeutico del proseguimento del trattamento. Nel trattamento della cistinuria con penicillamina si raccomanda di effettuare un esame radiologico annuale dei reni e dell'apparato urinario per individuare precocemente i calcoli renali. I calcoli cistinici si formano rapidamente, talvolta entro 6 mesi.

Nonostante i dati disponibili siano limitati riguardo ai casi di colestasi intraepatica e di epatite tossica, si raccomanda di effettuare esami funzionali epatici ogni 6 mesi per tutto il periodo di trattamento.

Anche se la bronchite acuta è rara, i pazienti devono essere avvertiti di informare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi come dispnea durante sforzo fisico, tosse di eziologia incerta, respiro sibilante. Si deve considerare la necessità di effettuare un esame della funzionalità polmonare.

Sono stati descritti casi di sindrome miastenica, talvolta evolutivi verso miastenia. La ptosi palpebrale, la diplopia e il deficit muscolare degli occhi sono spesso sintomi precoci della miastenia. I sintomi miastenici scompaiono nella maggior parte dei casi dopo l'interruzione della penicillamina.

In caso di comparsa di pemfigo, il trattamento con penicillamina deve essere interrotto. Il trattamento del pemfigo prevede alte dosi di corticosteroidi in monoterapia o talvolta in associazione con agenti immunosoppressori. Il trattamento di norma prosegue per alcune settimane o mesi e in alcuni casi – per oltre 1 anno.

I pazienti che hanno interrotto il trattamento con sali d'oro a causa di gravi reazioni avverse appartengono a un gruppo a rischio aumentato di reazioni avverse durante il trattamento con penicillamina.

Se il trattamento con penicillamina viene sospeso per qualsiasi motivo, deve essere ripreso con dosi basse e aumentate gradualmente fino al raggiungimento della dose terapeutica efficace.

Un controllo particolarmente accurato è necessario nei pazienti anziani. Una tossicità aumentata è stata osservata in questa categoria di pazienti indipendentemente dalla funzionalità renale.

Può verificarsi una perdita reversibile del gusto. Non sono raccomandati supplementi minerali per contrastare questo fenomeno.

Sono stati riportati peggioramenti della sintomatologia neurologica nella malattia di Wilson (distonia, rigidità, tremore, disartria) dopo l'uso di penicillamina. Ciò può essere dovuto a un ridistribuzione del rame dal fegato al cervello.

È possibile un ingrandimento delle mammelle, sia nelle donne che negli uomini, come complicanza rara del trattamento con penicillamina. Il danazolo è stato utilizzato con successo per trattare questo fenomeno, qualora non scompaia dopo l'interruzione del trattamento.

L'uso concomitante di FANS e di altri farmaci nefrotossici aumenta il rischio di danno renale.

Se al paziente è prescritto un trattamento con farmaci orali contenenti ferro, digossina o antiacidi, deve essere rispettato un intervallo di 2 ore dopo l'assunzione della penicillamina.

Farmaci antistaminici, l'uso di steroidi o una temporanea riduzione della dose possono controllare il rischio di reazioni allergiche.

Se l'interruzione dei sali d'oro è dovuta alla mancanza di efficacia, l'uso di Cuprenil® può essere iniziato dopo 6 mesi.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di Cuprenil® e farmaci antinfiammatori o altri agenti che possono causare alterazioni della funzione del midollo osseo.

Nei pazienti affetti da artrite reumatoide, la terapia con penicillamina deve essere interrotta in caso di ematuria macroscopica o ematuria microscopica persistente di eziologia incerta.

In alcuni pazienti può verificarsi un risultato positivo del test per gli anticorpi antinucleari (ANA), e in alcuni di questi può essere diagnosticato il lupus eritematoso. Il lupus come sindrome, simile al lupus indotto da farmaci, può essere associato ad altri farmaci. Il lupus eritematoso come sindrome non è necessariamente associato ad ipocomplementemia e può manifestarsi senza nefropatia. Un test positivo per ANA non è condizione obbligatoria per l'interruzione del trattamento. Tuttavia, si deve tenere presente la possibilità di sviluppare in futuro il lupus eritematoso come sindrome.

In alcuni pazienti possono svilupparsi ulcere della cavità orale, talvolta simili a stomatite aftosa. Sono stati inoltre riportati cheiliti, glossiti e gengivostomatiti. Tali ulcere orali sono spesso correlate alla dose e possono richiedere una riduzione della stessa, ma non richiedono l'interruzione del farmaco.

Il farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale lieve.

Dopo qualsiasi modifica della dose, è necessario effettuare un esame ematico completo (compreso il livello delle piastrine) e delle urine.

Il trattamento deve essere interrotto se si osserva una riduzione del numero di leucociti o piastrine o se compare una proteinuria o ematuria progressiva o grave.

Poiché la penicillamina aumenta il fabbisogno corporeo di vitamina B6, ai pazienti può essere prescritta la piridossina in dose giornaliera di 25 mg per un periodo prolungato, specialmente se seguono una dieta restrittiva.

Questo medicinale contiene monoidrato di lattosio. Non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento del glucosio-galattosio. Cuprenil® contiene azorubina (E 122), che può provocare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. La penicillamina provoca alterazioni scheletriche e palatoschisi nei ratti quando somministrata a dosi sei volte superiori alla dose massima raccomandata nell'uomo.

Uso durante la gravidanza in base alle indicazioni

Artrite reumatoide in fase attiva. Questo medicinale non è raccomandato per le donne in gravidanza affette da artrite reumatoide, poiché sono stati riportati difetti congeniti nei figli di madri trattate con penicillamina durante la gravidanza per artrite reumatoide.

Cistinuria. Questo medicinale non è raccomandato per le donne in gravidanza affette da cistinuria, poiché sono stati riportati difetti congeniti nei figli di madri trattate con penicillamina durante la gravidanza per cistinuria.

Malattia di Wilson. Nonostante non siano stati osservati difetti di sviluppo nei neonati le cui madri sono state trattate con penicillamina durante la gravidanza, si raccomanda di ridurre la dose giornaliera a 1000 mg. In caso di programmazione di un parto cesareo, la dose giornaliera del medicinale deve essere ridotta a 250 mg durante le ultime sei settimane di gravidanza e dopo l'intervento fino alla completa guarigione della ferita operatoria.

Allattamento.

Non sono disponibili dati riguardo all'escrezione del medicinale nel latte materno. Il farmaco non è raccomandato durante l'allattamento.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Il medicinale è considerato sicuro e non influisce sulla rapidità delle reazioni durante la guida di veicoli o l'uso di macchinari.

Modalità e posologia di somministrazione.

La posologia dipende dalle indicazioni. Il medicinale Cuprenil® deve essere assunto almeno 30 minuti prima dei pasti.

Artrite reumatoide e artrite reumatoide giovanile

Adulti − 125–250 mg al giorno per il primo mese di trattamento. Successivamente, la dose può essere aumentata di 125–250 mg ogni 4–12 settimane fino al raggiungimento della remissione, dopodiché si utilizza la dose minima efficace. Se entro 12 mesi di trattamento non si ottiene un effetto terapeutico, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

La dose di mantenimento è generalmente di 500–750 mg al giorno. La dose non deve superare 1,5 g di medicinale al giorno. Dopo aver raggiunto una remissione stabile per almeno 6 mesi, si raccomanda di ridurre gradualmente la dose di 125–250 mg ogni 12 settimane.

Anziani − la dose iniziale non deve superare i 125 mg al giorno per il primo mese di trattamento. Successivamente, la dose può essere aumentata di 125 mg ogni 4–12 settimane fino al raggiungimento della remissione. La dose non deve superare 1 g di medicinale al giorno.

Bambini − la dose di mantenimento è generalmente di 15–20 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose iniziale è di 2,5–5 mg/kg di peso corporeo al giorno, che può essere aumentata gradualmente ogni 4 settimane per un periodo di 3–6 mesi fino al raggiungimento della dose minima efficace.

Morbo di Wilson

Adulti − 1,5–2 g di medicinale al giorno, suddivisi in più somministrazioni. Dopo il raggiungimento della remissione della malattia, la dose può essere ridotta a 0,75 g o 1,0 g al giorno. Nei pazienti con bilancio negativo del rame deve essere utilizzata la dose minima efficace.

La dose di 2 g al giorno non deve essere utilizzata per più di 1 anno.

Anziani − 20 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisi in più somministrazioni. La dose deve essere regolata in modo da raggiungere la remissione della malattia e mantenere un bilancio negativo del rame.

Bambini − generalmente 20 mg/kg di peso corporeo al giorno, suddivisi in 2–3 somministrazioni, 1 ora prima dei pasti. Nei bambini di età pari o superiore a 12 anni, la dose è generalmente di 0,75–1 g al giorno. Dose minima − 500 mg al giorno.

Cistinuria

È opportuno stabilire la dose minima efficace dopo aver determinato quantitativamente la concentrazione degli amminoacidi nelle urine mediante metodo cromatografico.

Scioglimento dei calcoli cistinici

Adulti − 1–3 g al giorno, suddivisi in più somministrazioni. È necessario mantenere la concentrazione di cistina nelle urine al di sotto di 200 mg/l.

Prevenzione dei calcoli cistinici

Adulti − 0,5–1 g al giorno fino al raggiungimento di una concentrazione di cistina nelle urine inferiore a 300 mg/l.

Anziani − si somministra la dose minima fino al raggiungimento di una concentrazione di cistina nelle urine inferiore a 200 mg/l.

Bambini − da 20 a 30 mg/kg/die, in 2–3 somministrazioni, 1 ora prima dei pasti. La dose deve essere aggiustata fino al raggiungimento di una concentrazione di cistina nelle urine inferiore a 200 mg/l.

Nota. Durante il trattamento si raccomanda un elevato apporto di liquidi, non inferiore a 3 litri al giorno. Al paziente si consiglia di bere 0,5 litri di acqua prima di andare a dormire e altri 0,5 litri durante la notte, quando l’urina è più concentrata e acida rispetto al giorno. Generalmente, maggiore è l’assunzione di liquidi, minore è il fabbisogno di penicillamina.

Si raccomanda inoltre una dieta povera in metionina, al fine di ridurre al minimo la formazione di cistina; tuttavia, a causa del basso contenuto proteico, tale dieta non è raccomandata per i bambini in fase di crescita né per le donne in gravidanza.

Avvelenamento da piombo

Adulti − 1–1,5 g al giorno, suddivisi in più somministrazioni, fino alla riduzione del livello di piombo nelle urine a 0,5 mg/giorno.

Anziani − 20 mg/kg di peso corporeo, suddivisi in più somministrazioni, fino alla riduzione del livello di piombo nelle urine a 0,5 mg/giorno.

Bambini − questo medicinale deve essere utilizzato solo se la concentrazione di piombo nel sangue è inferiore a 45 mg/dl. La dose giornaliera totale deve essere compresa tra 15 e 20 mg/kg, suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Bambini. Il medicinale in questa formulazione può essere somministrato ai bambini a partire dai 12 anni di età, secondo quanto indicato nella sezione «Modalità e posologia di somministrazione».

Sovradosaggio.

Non sono stati riportati casi di intossicazione acuta da penicillamina. Tuttavia, alle dosi terapeutiche il medicinale può causare diverse reazioni avverse indesiderate.

Sintomi. Possono verificarsi reazioni allergiche acute, specialmente all’inizio del trattamento.

È possibile il verificarsi di sensibilizzazione crociata con la penicillina.

Trattamento. Il trattamento è sintomatico.

Reazioni allergiche: si interrompe l’assunzione del medicinale e si somministrano corticosteroidi; successivamente si riprende il trattamento con penicillamina, iniziando con dosi minime e aumentando gradualmente fino alle dosi terapeutiche efficaci.

Carenza di ferro e vitamina B6: si corregge la carenza di ferro e vitamina B6.

Alterazioni del gusto: si somministrano 5–10 mg di rame al giorno, sotto forma di 5–10 gocce di soluzione al 4% di CuSO4**·**5H2O in succo di frutta, suddivise in due somministrazioni.

Il rame non deve essere somministrato ai pazienti con morbo di Wilson.

Effetti indesiderati.

La frequenza degli effetti indesiderati è definita nel seguente modo: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 fino a < 1/10); non comune (≥ 1/1000 fino a < 1/100); raro (≥ 1/10000 fino a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema respiratorio, torace e mediastino. Raro: bronchite cronica.

Sistema epatobiliare. Raro: ittero colestatico.

Organi dell'udito. Raro: acufene.

Sistema immunitario. Comune: reazioni di ipersensibilità.

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Comune: artralgia. Raro: miastenia grave (myasthenia gravis), sindrome da lupus eritematoso.

Sangue e sistema linfatico. Comune: trombocitopenia, aumento dei linfonodi. Non comune: agranulocitosi, anemia aplastica, anemia emolitica, leucopenia.

Ren**i e sistema urinario. Comune: glomerulonefrite, infezione delle vie urinarie. Raro: sindrome di Goodpasture.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Comune: eruzione cutanea, orticaria, eritema, prurito. Raro: dermatite esfoliativa, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), pemfigo, edema.

Organi della vista. Raro: neurite ottica.

Apparato gastrointestinale. Comune: stomatite. Raro: pancreatite, recidiva dell'ulcera peptica.

Disturbi generali. Comune: febbre.

In aggiunta, durante l'uso di penicillamina possono verificarsi le seguenti reazioni avverse.

Apparato gastrointestinale: ulcere della cavità orale, anoressia, nausea, vomito, diarrea, stomatite aftosa, glossite, perdita totale o alterazione del senso del gusto, colite acuta, ulcere ileali, stenosi, elastosi.

Pelle e tessuto sottocutaneo: pseudossantoma elastico, fragilità cutanea, lupus eritematoso indotto da penicillina, alterazioni del metabolismo del collagene e dell'elastina (pemfigoide, dermatomiosite, effetti negativi sui capelli, aumento della fragilità cutanea, lesioni emorragiche, rughe e rilassamento cutaneo), lichen planus orale, alopecia, sindrome di Stevens-Johnson, epidermolisi bollosa, reazioni tipo lupus (eruzione eritematosa, comparsa di anticorpi antinucleari e anti-DNA).

Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: artrite reumatoide, artrite settica, dolore alla schiena e alla colonna vertebrale, polimiosite (raramente con coinvolgimento cardiaco), dermatomiosite.

Sangue e sistema linfatico: agranulocitosi e anemia aplastica con esito fatale, mielotossicità e mielosoppressione, purpura trombocitopenica, eosinofilia.

Sistema nervoso: peggioramento dei sintomi neurologici della malattia di Wilson (distonia, rigidità, disartria), polineuropatia reversibile (associata a carenza di piridossina), polineuropatia, neuropatie sensoriali e motorie, miastenia (inclusi ptosi, diplopia, debolezza generale, debolezza dei muscoli respiratori).

Sistema epatobiliare: colestasi intraepatica, epatotossicità.

Ren**i e sistema urinario: nefrite, ematuria, proteinuria, glomerulonefrite, sindrome nefrotica.

Sistema respiratorio, torace e mediastino: alveolite allergica, polmonite interstiziale, alveolite fibrosante diffusa, emorragie polmonari, rinite, sinusite.

Sistema cardiocircolatorio: blocco cardiaco, sindrome di Adams-Stokes, miocardite con esito fatale.

Sistema riproduttivo: aumento delle ghiandole mammarie con sviluppo di galattorrea (nelle donne).

Organi della vista: blefarite.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione. 100 compresse in un flacone; 1 flacone in una scatola.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Via Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.