Cosopt

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE COSOPT (COSOPT®)

Composizione:

Principi attivi: dorzolamide; timololo;

1 ml di collirio soluzione contiene 20 mg di dorzolamide sotto forma di 22,26 mg di dorzolamide cloridrato e 5 mg di timololo sotto forma di 6,83 mg di timololo maleato;

Eccipienti: cloruro di benzalconio, citrato di sodio, manitolo (E 421), idrossietilcellulosa, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Collirio, soluzione.

Proprietà fisico-chimiche principali: soluzione limpida, incolore o quasi incolore, leggermente viscosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparati usati in oftalmologia. Farmaci antiglaucomatosi e miorilassanti. Blocanti dei recettori beta-adrenergici. Codice ATC S01ED51.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il medicinale contiene due principi attivi: dorzolamide cloridrato e timololo malato. Ciascuno di questi componenti riduce l'aumentato tono oculare riducendo la secrezione dell'umore acqueo, ma con meccanismi d'azione diversi.

Il dorzolamide cloridrato è un potente inibitore della carbonica anidrasi di tipo II. L'inibizione della carbonica anidrasi del corpo ciliare determina una riduzione della secrezione dell'umore acqueo rallentando la formazione degli ioni bicarbonato, il che a sua volta riduce il trasporto di sodio e di liquido.

Il timololo malato è un bloccante non selettivo dei recettori adrenergici beta. Il meccanismo esatto d'azione del timololo, responsabile della riduzione della pressione intraoculare, non è ancora noto. Studi fluorimetrici e tonografici indicano che l'effetto del timololo è dovuto a una riduzione della secrezione dell'umore acqueo. Inoltre, il timololo può aumentare il deflusso del liquido oculare.

L'azione combinata dei due componenti determina una riduzione più marcata della pressione intraoculare rispetto alla monoterapia con ciascuno dei due principi attivi.

Dopo applicazione topica, Cosopt riduce la pressione intraoculare indipendentemente dal fatto che l'aumento sia associato o meno al glaucoma. L'aumento della pressione intraoculare svolge un ruolo importante nella patogenesi del danno del nervo ottico e della perdita del campo visivo nel glaucoma.

Cosopt riduce la pressione intraoculare senza indurre gli effetti collaterali tipici degli agenti miorilassanti, come cecità notturna, spasmo di accomodazione e costrizione della pupilla.

Effetti farmacodinamici

Effetti clinici

Sono stati condotti studi clinici della durata fino a 15 mesi, nei quali è stato confrontato l'effetto sulla riduzione della pressione intraoculare di Cosopt, somministrato due volte al giorno (a dosi definite al mattino e alla sera), con quello del timololo allo 0,5% e della dorzolamide al 2,0% somministrati singolarmente o in combinazione, in pazienti con glaucoma o ipertensione intraoculare, per i quali una terapia combinata era considerata appropriata e necessaria negli studi. Gli studi hanno incluso sia pazienti non trattati sia pazienti non adeguatamente controllati con monoterapia a base di timololo. La maggior parte dei pazienti aveva ricevuto un trattamento con un beta-bloccante topico come monoterapia prima dell'inclusione nello studio. Nell'analisi degli studi combinati, l'effetto di Cosopt somministrato due volte al giorno sulla riduzione della pressione intraoculare è risultato superiore a quello della monoterapia con dorzolamide al 2%, somministrata tre volte al giorno, o con timololo allo 0,5%, somministrato due volte al giorno. L'effetto di Cosopt somministrato due volte al giorno sulla riduzione della pressione intraoculare è risultato equivalente a quello della terapia combinata con dorzolamide e timololo, somministrata due volte al giorno. L'effetto di Cosopt somministrato due volte al giorno sulla riduzione della pressione intraoculare è stato dimostrato in misurazioni effettuate in diversi momenti della giornata ed è stato mantenuto durante un trattamento a lungo termine.

Pazienti pediatrici

È stato condotto uno studio controllato di 3 mesi il cui obiettivo principale era studiare e confermare la sicurezza dell'uso della soluzione oftalmica al 2% di dorzolamide cloridrato nei bambini di età inferiore a 6 anni. In questo studio, 30 pazienti di età compresa tra 2 e 6 anni, nei quali la pressione intraoculare non era adeguatamente controllata con monoterapia a base di dorzolamide o timololo, hanno ricevuto Cosopt in una fase aperta dello studio. L'efficacia in questi pazienti non è stata determinata. In questo piccolo gruppo, l'uso di Cosopt due volte al giorno è stato generalmente ben tollerato da 19 pazienti che hanno completato il periodo di trattamento, mentre 11 pazienti hanno interrotto il trattamento a causa di intervento chirurgico, cambio di terapia o per altre ragioni.

Farmacocinetica

Dorzolamide cloridrato. Quando applicata topicamente, la dorzolamide penetra nella circolazione sistemica. Con l'uso prolungato, la dorzolamide si accumula nei globuli rossi a causa del legame con la carbonica anidrasi di tipo II, mantenendo concentrazioni plasmatiche libere molto basse. A seguito del metabolismo, la dorzolamide forma un unico metabolita N-desetilato, che inibisce in modo meno marcato la carbonica anidrasi di tipo II rispetto al composto originale; inoltre, inibisce la carbonica anidrasi di tipo I, un isoenzima meno attivo. Il metabolita si accumula anch'esso nei globuli rossi, dove si lega principalmente alla carbonica anidrasi di tipo I. Circa il 33% della dorzolamide è legato alle proteine plasmatiche. La dorzolamide viene escreta nelle urine sia in forma invariata che come metabolita. Dopo l'interruzione del trattamento, la dorzolamide viene eliminata dai globuli rossi in modo non lineare, caratterizzato da una rapida riduzione iniziale della concentrazione seguita da una fase di eliminazione lenta con un'emivita di circa 4 mesi.

Quando la dorzolamide è stata somministrata per via orale per simulare l'esposizione sistemica massima dopo un uso prolungato topico oftalmico, l'equilibrio è stato raggiunto entro 13 settimane. A stato stazionario, non si riscontravano praticamente tracce di principio attivo libero o di metabolita nel plasma; l'inibizione della carbonica anidrasi nei globuli rossi era inferiore a quella prevista come necessaria per un effetto farmacologico sulla funzionalità renale o respiratoria. Risultati farmacocinetici simili sono stati ottenuti dopo l'uso topico continuo di dorzolamide cloridrato. Tuttavia, in alcuni pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina, CrCl, compresa tra 30 e 60 ml/min) sono state osservate concentrazioni più elevate del metabolita nei globuli rossi (RBCs), ma differenze significative nell'inibizione della carbonica anidrasi e effetti collaterali sistemici clinicamente rilevanti non sono stati direttamente correlati a questo risultato.

Timololo malato. Dopo applicazione oftalmica topica, il timololo viene assorbito a livello sistemico. L'esposizione sistemica al timololo è stata determinata dopo applicazione topica della soluzione oftalmica allo 0,5% due volte al giorno. La concentrazione massima nel plasma dopo la dose mattutina è risultata pari a 0,46 ng/ml e dopo la dose serale a 0,35 ng/ml.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Indicato per il trattamento della pressione intraoculare elevata in pazienti con glaucoma ad angolo aperto o glaucoma pseudo-esfoliativo, quando l’applicazione topica di soli beta-bloccanti non è sufficiente.

Controindicazioni.

Il medicinale Cosopt è controindicato nei pazienti con:

• malattie respiratorie reattive, compresa asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, o grave malattia polmonare ostruttiva cronica;
• bradicardia sinusale, sindrome da insufficienza del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II o III grado non controllato da stimolatore cardiaco, scompenso cardiaco grave, shock cardiogeno;
• grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina CrCl < 30 ml/min) o acidosi ipercloremica;
• ipersensibilità a uno o entrambi i principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale, nonché durante la gravidanza e l’allattamento.

Le suddette condizioni si basano su informazioni relative ai singoli principi attivi e non sono specifiche per la combinazione.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra Cosopt e altri medicinali.

Negli studi clinici, questo medicinale è stato somministrato contemporaneamente ad altri medicinali per via sistemica senza segni (senza conferma) di interazioni indesiderate: inibitori dell’ACE, bloccanti dei canali del calcio, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusa l’aspirina, e ormoni (ad esempio estrogeni, insulina, tiroxina).

Esiste il rischio di effetti additivi che possono causare ipotensione arteriosa e/o marcata bradicardia quando la soluzione oftalmica beta-bloccante viene utilizzata contemporaneamente a bloccanti dei canali del calcio per uso orale, farmaci che riducono la produzione di catecolammine o beta-adrenobloccanti, farmaci antiaritmici (inclusa l’amiodarone), glicosidi cardiaci, parasimpatomimetici, guanetidina, oppioidi e inibitori della monoamino ossidasi (MAO).

È stato riportato un potenziamento del blocco beta sistemico (ad esempio riduzione della frequenza cardiaca, depressione) durante il trattamento combinato con inibitori del CYP2D6 (ad esempio chinidina, fluoxetina, paroxetina) e timololo.

Sebbene Cosopt stesso (come monoterapia) eserciti un effetto trascurabile o nullo sulla dimensione della pupilla, talvolta è stato riportato midriasi in seguito all’uso concomitante di beta-bloccanti oftalmici ed adrenalina (epinefrina).

I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici.

I beta-adrenobloccanti per uso orale possono indurre un’ipertensione rebound al momento dell’interruzione del trattamento con clonidina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Reazioni a carico del sistema cardiovascolare e respiratorio

Come altri farmaci oftalmici ad azione locale, il timololo viene assorbito a livello sistemico. Poiché il timololo è un beta-bloccante, è possibile lo sviluppo di reazioni avverse a carico del sistema cardiovascolare e respiratorio, simili a quelle che si verificano con l’uso sistemico di tali farmaci. La frequenza delle reazioni avverse sistemiche dopo l’applicazione topica di farmaci oftalmici è inferiore rispetto all’uso sistemico. Per informazioni sulla riduzione dell’assorbimento sistemico, si veda la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Alterazioni del sistema cardiaco

Nei pazienti con patologie cardiovascolari (ad esempio cardiopatia ischemica, angina vasospastica/angina di Prinzmetal e insufficienza cardiaca) e ipotensione arteriosa, il trattamento con beta-bloccanti deve essere attentamente valutato e si deve considerare la terapia con altre sostanze attive. È necessario monitorare attentamente i pazienti con patologie cardiovascolari per rilevare segni di peggioramento delle stesse e di eventuali reazioni avverse.

A causa dell’effetto negativo sui tempi di conduzione cardiaca, i beta-bloccanti devono essere somministrati con cautela ai pazienti con blocco cardiaco di primo grado.

Alterazioni del sistema vascolare

I pazienti con gravi disturbi/periferici della circolazione (ad esempio forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Alterazioni del sistema respiratorio

Sono stati riportati casi di reazioni a carico dell’apparato respiratorio, inclusi esiti letali dovuti a broncospasmo, in pazienti asmatici dopo l’uso di alcuni beta-bloccanti oftalmici.

Cosopt deve essere usato con cautela nei pazienti con broncopneumopatia cronica ostruttiva lieve/moderata e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di questo medicinale nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica non è stato studiato e pertanto deve essere somministrato con cautela a tali pazienti.

Reazioni immunologiche e reazioni di ipersensibilità

Come altri farmaci oftalmici ad azione locale, questo medicinale può essere assorbito a livello sistemico. La dorzolamide, come i sulfamidici, contiene un gruppo sulfonamidico. Di conseguenza, possono verificarsi reazioni avverse simili a quelle osservate con l’uso sistemico di sulfamidici, inclusi eventi gravi come la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. In caso di comparsa di segni di reazioni gravi o di ipersensibilità, l’uso del medicinale deve essere interrotto.

Con l’uso di questo medicinale sono state osservate reazioni avverse locali a carico dell’occhio, simili a quelle riscontrate con l’uso di colliri contenenti cloridrato di dorzolamide. In caso di comparsa di tali reazioni, si deve considerare l’interruzione del trattamento con questo medicinale.

I pazienti con atopia o con anamnesi di gravi reazioni anafilattiche a diversi allergeni possono risultare più sensibili all’esposizione ripetuta a tali allergeni in caso di reazioni anafilattiche e potrebbero non rispondere al trattamento con la consueta dose di adrenalina quando in trattamento con beta-bloccanti.

Terapia concomitante

L’effetto sul tono oculare o gli effetti sistemici noti dei beta-bloccanti possono essere potenziati quando il timololo viene somministrato a pazienti già in trattamento con beta-bloccanti sistemici. Tali pazienti devono essere attentamente monitorati per valutare la risposta al trattamento. Non è raccomandato l’uso concomitante di due beta-bloccanti oftalmici (si veda la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non è raccomandato l’uso concomitante di dorzolamide e inibitori sistemici della carbonico-anidrasi.

Sospensione del trattamento

Come con l’uso di beta-bloccanti sistemici, il trattamento con timololo oftalmico deve essere sospeso gradualmente in caso di necessità di interruzione nei pazienti con cardiopatia ischemica (CIS).

Effetti aggiuntivi dei beta-bloccanti

Ipoglicemia/diabete

I beta-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti predisposti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile, poiché i beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia.

I beta-bloccanti possono inoltre mascherare i segni di ipertiroidismo. L’interruzione improvvisa del trattamento con beta-bloccanti può portare a un peggioramento della sintomatologia.

Malattie della cornea

I beta-bloccanti oftalmici possono causare secchezza oculare. I pazienti con malattie corneali devono essere trattati con cautela.

Anestesia durante interventi chirurgici

I beta-bloccanti oftalmici possono inibire l’effetto sistemico dei beta-agonisti, come l’adrenalina. L’anestesista deve essere informato che il paziente sta assumendo timololo.

Il trattamento con beta-bloccanti può aggravare la sintomatologia della miastenia grave.

Effetti aggiuntivi dell’inibizione della carbonico-anidrasi

Il trattamento con inibitori sistemici della carbonico-anidrasi è stato associato allo sviluppo di urolitiasi a causa di alterazioni dell’equilibrio acido-base, specialmente nei pazienti con anamnesi di calcolosi urinaria. Sebbene alterazioni dell’equilibrio acido-base non siano state osservate con l’uso di questo medicinale, sono stati riportati raramente casi di urolitiasi. Poiché l’inibitore della carbonico-anidrasi, quando somministrato localmente, viene assorbito a livello sistemico, i pazienti con anamnesi di calcolosi urinaria potrebbero avere un rischio maggiore di sviluppare urolitiasi durante il trattamento con Cosopt.

Altre caratteristiche

Il trattamento dei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso acuto richiede l’uso di altre terapie aggiuntive rispetto ai farmaci che riducono la pressione intraoculare. L’uso di questo medicinale nei pazienti con glaucoma ad angolo chiuso acuto non è stato studiato.

Con l’uso di dorzolamide sono stati riportati edema corneale e decompensazione corneale irreversibile in pazienti con preesistenti alterazioni croniche della cornea e/o con interventi chirurgici intraoculari in anamnesi. Il rischio di edema corneale è elevato nei pazienti con un numero ridotto di cellule endoteliali. Si devono adottare precauzioni quando si prescrive Cosopt a tali pazienti.

È stato riportato distacco dell’uvea posteriore dopo procedure filtranti con l’uso di inibitori della produzione di umore acqueo (ad esempio timololo, acetazolamide).

Come con altri farmaci antiglaucomatosi, è stata riportata riduzione della sensibilità al timololo oftalmico dopo un trattamento prolungato in alcuni pazienti. Tuttavia, negli studi clinici in cui 164 pazienti sono stati seguiti per almeno tre anni, non è stata osservata una differenza significativa nella pressione intraoculare media dopo la stabilizzazione iniziale.

Uso di lenti a contatto

Questo medicinale contiene un conservante – cloruro di benzalconio – che può causare irritazione oculare. Le lenti a contatto devono essere rimosse prima dell’applicazione del medicinale e si deve attendere almeno 15 minuti prima di riposizionarle. È noto che il cloruro di benzalconio può decolorare le lenti a contatto morbide.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Cosopt non deve essere usato durante la gravidanza.

Dorzolamide

Non esistono dati clinici sull’effetto sulla gravidanza. Nei conigli, la dorzolamide ha mostrato effetti teratogeni durante la gravidanza.

Timololo

Non esistono dati sufficienti sull’uso di timololo durante la gravidanza. Il timololo non deve essere usato durante la gravidanza se non strettamente necessario. Per ridurre l’assorbimento sistemico, si veda la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Gli studi epidemiologici non hanno mostrato un rischio di ritardo dello sviluppo intrauterino con l’uso di beta-bloccanti orali durante la gravidanza. Tuttavia, nei neonati sono stati osservati sintomi di blocco beta (ad esempio bradicardia, ipotensione, sindrome da distress respiratorio e ipoglicemia) quando i beta-bloccanti sono stati assunti prima del parto. Se questo medicinale viene usato prima del parto, i neonati devono essere attentamente monitorati nei primi giorni di vita.

Allattamento

Non è noto se la dorzolamide venga escreta nel latte materno. In ratti trattati con dorzolamide è stato osservato un ridotto incremento ponderale della prole. I beta-bloccanti vengono escreti nel latte materno. Tuttavia, con l’uso di colliri di timololo alle dosi terapeutiche, è improbabile che venga escreta una quantità sufficiente nel latte materno da causare sintomi clinici di blocco beta nel neonato. Per informazioni sulla riduzione dell’assorbimento sistemico, si veda la sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Se necessario l’uso di Cosopt, l’allattamento al seno non è raccomandato.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, reazioni avverse come offuscamento della vista potrebbero influire negativamente sulla capacità di alcuni pazienti di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Cosopt va somministrato con un dosaggio di 1 goccia nel sacco congiuntivale dell'occhio (degli occhi) affetto due volte al giorno.

Se si utilizza contemporaneamente un altro medicinale oftalmico topico, l'intervallo tra l'applicazione di Cosopt e l'altro medicinale deve essere di almeno 10 minuti.

I pazienti devono lavarsi le mani prima dell'applicazione del medicinale e devono evitare il contatto tra l'ugello del flacone e la superficie dell'occhio o delle palpebre.

I pazienti devono essere informati che le soluzioni oftalmiche, se non manipolate correttamente, possono essere contaminate da batteri comuni noti per causare infezioni oculari. L'uso di soluzioni contaminate può portare a gravi lesioni dell'occhio e successiva perdita della vista.

Bambini

L'efficacia nell'uso pediatrico non è stata stabilita.

La sicurezza nell'uso nei bambini di età inferiore a 2 anni non è stata stabilita. (Per informazioni sulla sicurezza nell'uso nei bambini di età ≥ 2 e < 6 anni, vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio in persone a seguito di ingestione accidentale o intenzionale del medicinale Cosopt.

Sintomi

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale della soluzione oftalmica di maleato di timololo, con possibili effetti sistemici come vertigini, cefalea, dispnea, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco, simili a quelli osservati nel sovradosaggio di beta-bloccanti per uso sistemico. I sintomi più comuni attesi in caso di sovradosaggio di dorzolamide sono alterazioni dell'equilibrio elettrolitico, sviluppo di acidosi e possibili effetti sul sistema nervoso centrale.

I dati riguardo al sovradosaggio di cloridrato di dorzolamide in persone a seguito di ingestione accidentale o intenzionale sono limitati. È stata riportata sonnolenza dopo somministrazione orale. Con l'uso topico sono stati riportati nausea, vertigini, cefalea, debolezza, sogni insoliti e disfagia (difficoltà di deglutizione).

Trattamento

Il trattamento è sintomatico e di supporto. È necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti (in particolare il potassio) e i parametri del pH ematico. Studi hanno dimostrato che il timololo non viene completamente rimosso con la dialisi.

Effetti indesiderati

Negli studi clinici con il medicinale Cosopt, gli effetti indesiderati osservati corrispondevano a quelli precedentemente riportati con l'uso di dorzolamide cloridrato e/o timololo maleato.

Durante gli studi clinici, 1035 pazienti sono stati trattati con Cosopt. Circa il 2,4% di tutti i pazienti ha interrotto il trattamento con questo medicinale a causa di effetti indesiderati locali oftalmici; circa l'1,2% di tutti i pazienti ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati locali di tipo allergico o ipersensibilità (in particolare infiammazione delle palpebre e congiuntivite).

Come altri farmaci oftalmici somministrati per via locale, il timololo viene assorbito nella circolazione sistemica. Ciò può provocare effetti indesiderati simili a quelli osservati con l'uso di beta-bloccanti sistemici. La frequenza di effetti indesiderati sistemici dopo somministrazione oftalmica locale è inferiore rispetto a quella osservata con l'assunzione sistemica.

I seguenti effetti indesiderati sono stati riportati con l'uso di Cosopt o di uno dei suoi componenti durante studi clinici o durante la sorveglianza post-marketing.

Frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1.000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

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* Queste reazioni avverse sono state osservate anche durante la sorveglianza post-marketing con il medicinale Cosopt.

** Altre reazioni avverse sono state osservate con l’uso di beta-bloccanti oftalmici e potrebbero verosimilmente verificarsi anche con l’uso del medicinale Cosopt.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si invita pertanto i medici a segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità.

3 anni. Dopo l’apertura del flacone, il medicinale non deve essere utilizzato oltre 4 settimane.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, al riparo dalla luce e in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

5 ml in un flacone di plastica bianco semitrasparente tipo 6 con tappo bianco. Un flacone in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Santen AT/Santen Oy.

Sede del produttore e relativo indirizzo dell’impianto di produzione.

Kelloportinkatu 1, Tampere, 33100, Finlandia / Kelloportinkatu 1, Tampere, 33100, Finland.