Colpotrophine

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE COLPOTROPHINE (COLPOTROPHINE®)

Composizione:

sostanza attiva: promestriene;

1 capsula contiene promestriene 10 mg;

sostanze eccipienti: metilparabeno sodico (E 219), propilparabeno sodico (E 217), paraffina bianca morbida, poliisobutene peridrogenato, sesquioleato di sorbitano, biossido di silicio colloidale anidro, acqua depurata, gelatina, glicerolo, dimeticone.

Forma farmaceutica. Capsule vaginali morbide.

Principali proprietà fisico-chimiche: capsule morbide ovali di colore giallo pallido.

Gruppo farmacoterapeutico. Preparazioni semplici di estrogeni naturali e semisintetici. Codice ATC G03C A09.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Promestriene – un agente sintetico di tipo estrogenico, destinato all'applicazione locale, che esercita un'azione estrogenica locale sulla mucosa delle basse vie urinogenitali, ripristinandone la troficità. Dopo somministrazione intravaginale non esercita alcun effetto sistemico e pertanto non influenza l'endometrio, le ghiandole mammarie né l'ipofisi.

Il promestriene esercita un effetto estrogenico locale sulla mucosa vaginale: favorisce la proliferazione dell'epitelio vaginale.

Farmacocinetica.

Dopo applicazione intravaginale, la compressa interagisce con il secreto vaginale, si decompone e rilascia i suoi componenti. Il promestriene non si accumula nei tessuti; meno dell'1% del principio attivo viene assorbito, con un'emivita di eliminazione di 24 ore. Dopo somministrazione intravaginale, il promestriene non esercita alcun effetto di risorpimento e non si osservano effetti ormonali sistemici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Atrofia vaginale causata da carenza di estrogeni. Ritardo nella guarigione della vagina, della cervice uterina e della vulva dopo il parto, interventi chirurgici o trattamenti fisioterapici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al promestriene o a qualsiasi componente del medicinale.
• Periodo di allattamento al seno.
• Uso concomitante con spermicidi o preservativi in lattice.
• Tumore al seno confermato, sospettato o presente nell’anamnesi.
• Tumori dipendenti dagli estrogeni diagnosticati o sospettati (ad esempio cancro dell’endometrio).
• Iperplasia endometriale non trattata.
• Emorragia genitale di origine sconosciuta.
• Tromboembolia venosa, anche in anamnesi (trombosi venosa profonda, embolia polmonare).
• Nefropatia grave.
• Malattie cardiache.
• Tromboflebite.
• Disturbi trombofilici diagnosticati (ad esempio carenza di antitrombina, proteina C, proteina S; vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).
• Tromboembolia arteriosa acuta o recentemente verificatasi (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico).
• Malattia epatica acuta (o in anamnesi) finché i parametri di funzionalità epatica non tornano entro i limiti normali.
• Gravidanza confermata o sospettata.
• Porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Poiché l’assorbimento sistemico del promestriene dopo applicazione vaginale è minimo, è improbabile qualsiasi interazione clinicamente significativa con altri farmaci. Tuttavia, si deve considerare l’eventuale interazione con altri medicinali somministrati per via vaginale.

Spermicidi

Tutti i medicinali somministrati per via vaginale possono inattivare i contraccettivi spermicidi locali.

Preservativi in lattice

Esiste il rischio di danneggiamento del preservativo durante l’uso di Colpotrophine a causa dell’effetto di sostanze oleose e lubrificanti contenenti oli minerali.

Caratteristiche d'uso.

Durante il trattamento, il paziente deve essere sotto controllo medico.

In caso di metrorragia, è necessario determinare la causa e avviare un trattamento di supporto.

Nonostante la consistenza oleosa, il liquido contenuto nelle capsule è un'emulsione e si rimuove facilmente con acqua.

Se non diversamente prescritto dal medico, il lavaggio vaginale quotidiano non è necessario; è sufficiente la pulizia esterna con acqua e sapone.

In alcuni casi può essere opportuno l'uso di salviette igieniche.

Nel trattamento dei sintomi della post-menopausa, la terapia estrogenica locale è indicata solo quando tali sintomi influiscono negativamente sulla qualità della vita. In ogni caso, il rapporto beneficio/rischio deve essere attentamente valutato almeno una volta all'anno. La terapia dovrebbe essere proseguita solo se il beneficio atteso supera i possibili rischi.

I dati sui rischi associati alla terapia ormonale sostitutiva (TOS) nella menopausa precoce sono limitati. A causa del basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio può essere più favorevole rispetto alle donne di età superiore.

Visita medica

Prima di iniziare o riprendere la terapia estrogenica locale, è necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata della paziente e della sua famiglia. Insieme ai risultati dell'esame clinico (inclusi esame delle mammelle e degli organi pelvici), devono essere considerate le controindicazioni e i fattori di rischio presenti. Durante il trattamento, la paziente dovrebbe sottoporsi a controlli medici periodici, la cui frequenza e natura sono individuali. La paziente deve essere informata della necessità di segnalare al medico qualsiasi cambiamento nelle mammelle (vedi sezione «Carcinoma della mammella»). Gli esami medici, compresa la mammografia, devono essere effettuati in base agli attuali approcci diagnostici e alle esigenze cliniche individuali della paziente.

La promestrina deve essere somministrata con cautela alle donne con anamnesi familiare di carcinoma mammario o mastopatia fibrocistica.

È necessario eseguire un test di Papicolau per confermare o escludere una displasia.

Condizioni che richiedono monitoraggio

Nei casi in cui sussista una delle seguenti condizioni, anche in anamnesi, o in caso di peggioramento durante la gravidanza o un precedente trattamento ormonale, è necessario un attento monitoraggio della paziente. Tali condizioni possono insorgere o peggiorare durante il trattamento con promestrina, in particolare:

• Mioma (fibromi uterini) o endometriosi.
• Fattori di rischio per disturbi tromboembolici (vedi sotto).
• Fattori di rischio per tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio carcinoma mammario in familiari stretti.
• Ipertensione arteriosa.
• Disfunzione epatica (ad esempio adenoma epatico).
• Diabete mellito con o senza complicanze vascolari (in caso di diabete, è necessario adottare misure preventive adeguate poiché gli estrogeni possono ridurre la tolleranza al glucosio).
• Calcolosi biliare.
• Emicrania o cefalea (grave).
• Lupus eritematoso sistemico.
• Iperplasia endometriale in anamnesi (vedi sotto).
• Epilessia.
• Asma bronchiale.
• Otosclerosi.
• Malattie cardiache.
• Nefropatia.
• Depressione grave attuale o in anamnesi.

L'assorbimento sistemico della promestrina durante l'applicazione vaginale locale è minimo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); pertanto, la ricomparsa o il peggioramento delle condizioni sopra elencate è meno probabile rispetto al trattamento sistemico con estrogeni.

Motivi per l'interruzione immediata del trattamento

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di una qualsiasi controindicazione o delle seguenti condizioni:

• Ictericia o alterazioni della funzionalità epatica, ittide colestatica, in particolare in pazienti con anamnesi di ittici.
• Aumento significativo della pressione arteriosa.
• Nuovi episodi di emicrania.
• Gravidanza.
• Primi segni di disturbi trombotici o embolici.
• Primi segni di ipercalcemia in donne con carcinoma mammario.

Le seguenti rischi sono associati alla terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica e riguardano in misura minore i farmaci a base di estrogeni per uso vaginale, la cui esposizione sistemica rimane entro i limiti normali del periodo post-menopausale. Tuttavia, questi rischi devono essere considerati in caso di utilizzo ripetuto o prolungato di questo medicinale.

Iperplasia endometriale e carcinoma

Nelle donne con utero integro, il rischio di sviluppare iperplasia endometriale e carcinoma aumenta quando gli estrogeni sistemici vengono utilizzati come monoterapia per periodi prolungati.

Ai farmaci a base di estrogeni per uso vaginale, la cui esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro i limiti normali del periodo post-menopausale, non si raccomanda di aggiungere un progestinico.

La sicurezza per l'endometrio con un uso prolungato (oltre un anno) o ripetuto di estrogeni vaginali locali non è stata stabilita. Pertanto, in caso di ripetuta prescrizione, il trattamento deve essere riesaminato almeno annualmente.

La stimolazione estrogenica può indurre trasformazioni maligne o pre-maligne nei focolai di endometriosi residua. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, specialmente se diagnosticata endometriosi residuale.

In caso di comparsa di sanguinamento vaginale o spotting durante la terapia, è necessario determinarne la causa, ad esempio mediante biopsia dell'endometrio, per escludere una malignità endometriale.

I seguenti rischi sono stati associati alla TOS sistemica e riguardano meno l'applicazione locale di estrogeni, quando l'esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro i limiti della norma per il periodo post-menopausale. Tuttavia, tali rischi devono essere considerati in caso di utilizzo prolungato o ripetuto di Colpotrophine.

Carcinoma della mammella, dell'utero e delle ovaie

Il trattamento sistemico con estrogeni aumenta il rischio di sviluppare alcuni tipi di cancro, in particolare dell'utero, delle ovaie e della mammella. Con l'uso di promestrina, il cui assorbimento sistemico durante l'applicazione vaginale locale è minimo, non ci si aspetta un aumento del rischio di cancro.

Carcinoma della mammella

I dati generali indicano un aumento del rischio di carcinoma mammario nelle donne che assumono una TOS sistemica combinata estrogeno-progestinica o solo estrogenica, correlato alla durata della TOS.

Il rischio di carcinoma mammario aumenta dopo alcuni anni di trattamento, ma ritorna al livello iniziale entro alcuni anni (massimo cinque) dall'interruzione della terapia.

Carcinoma delle ovaie

Il carcinoma delle ovaie è molto meno comune rispetto al carcinoma della mammella.

I dati epidemiologici di un ampio meta-analisi indicano un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una TOS sistemica solo estrogenica. Questo rischio diventa evidente dopo 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione della terapia.

Tromboembolia venosa

La TOS sistemica è associata a un aumento da 1,3 a 3 volte del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La trombosi è più probabile durante il primo anno di TOS rispetto a periodi successivi.

I pazienti con condizioni trombofiliche hanno un rischio aumentato di TEV e la TOS aumenta ulteriormente questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedi sezione «Controindicazioni»).

I fattori di rischio per tromboembolia venosa includono: uso di estrogeni sistemici, età avanzata, interventi chirurgici maggiori, immobilizzazione prolungata, obesità (IMC > 30 kg/m²), gravidanza / periodo post-partum, lupus eritematoso sistemico e cancro. Non esiste un consenso univoco sul possibile ruolo della varicosi nella comparsa di tromboembolia venosa.

Come per tutti i pazienti nel periodo post-operatorio, è necessario adottare misure preventive per prevenire la TEV dopo un intervento chirurgico. Si raccomanda l'interruzione temporanea della TOS 4-6 settimane prima di un intervento chirurgico programmato che richieda immobilizzazione prolungata. Il trattamento non deve essere ripreso fino al completo recupero della mobilità della paziente.

Alle donne senza TEV in anamnesi, ma con familiari che hanno avuto trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening. La paziente deve essere informata che solo una parte dei difetti trombofilici viene rilevata con lo screening.

Se viene rilevato un difetto trombofilico associato a trombosi in familiari o se il difetto è grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C, o combinazione di difetti), la TOS è controindicata.

Per le donne già in trattamento con terapia anticoagulante cronica, il rapporto beneficio/rischio della TOS deve essere attentamente valutato.

Se si sviluppa una TEV dopo l'inizio della terapia, l'uso di Colpotrophine deve essere interrotto. Le pazienti devono essere informate di rivolgersi immediatamente al medico in caso di sintomi tromboembolici (come dolore e gonfiore alla gamba, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica ischemica (MCI)

Monoterapia con estrogeni

Studi randomizzati controllati non hanno evidenziato un aumento del rischio di MCI nelle donne sottoposte a isterectomia che assumevano monoterapia sistemica con estrogeni.

Ictus ischemico

La monoterapia sistemica con estrogeni è associata a un aumento del rischio di ictus ischemico di 1,5 volte. Il rischio relativo non cambia con l'età o il tempo trascorso dalla menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio complessivo di ictus nelle donne in TOS aumenta con l'età.

Altre situazioni

Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica; pertanto, è necessario un attento monitoraggio nei pazienti con disfunzione cardiaca o renale.

Le donne con ipertrigliceridemia devono essere attentamente monitorate durante la terapia sostitutiva con estrogeni o la TOS, poiché sono stati riportati rari casi di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi durante il trattamento con estrogeni in queste pazienti, con conseguente pancreatite.

Gli estrogeni aumentano i livelli di globulina legante la tiroxina (TBG), portando a un aumento dell'ormone tiroideo circolante totale. Le concentrazioni di T4 e T3 libere rimangono invariate. I livelli sierici di altri proteine leganti, come la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono aumentare, portando a un incremento degli steroidi corticoidi e sessuali circolanti. La concentrazione dell'ormone libero o biologicamente attivo rimane invariata. I livelli di altre proteine plasmatiche possono aumentare (substrato della renina/angiotensina, alfa-1-antitripsina, ceruloplasmina).

L'assorbimento sistemico della promestrina durante l'applicazione vaginale locale è minimo (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»); pertanto, non ci si aspetta un effetto sul legame alle proteine plasmatiche.

In caso di infezione vaginale concomitante, si raccomanda l'uso di farmaci specifici o anti-infiammatori.

L'uso del medicinale, specialmente prolungato, può causare fenomeni di sensibilizzazione. In tal caso, il trattamento deve essere interrotto e avviata una terapia adeguata.

Per evitare una stimolazione prolungata degli organi effettori, è opportuno somministrare Colpotrophine in cicli alternati a periodi adeguati di sospensione. In caso di terapia prolungata, è necessario effettuare test accurati ogni 6 mesi (inclusa la biopsia dell'endometrio).

I farmaci locali contenenti estrogeni possono causare secrezioni, candidosi vulvovaginale, alterazioni della cervice uterina; peggioramento dell'endometriosi, mastodinia, aumento delle mammelle o secrezioni dai capezzoli, ittide colestatica, peggioramento di precedenti eruzioni allergiche o prurito.

L'uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. Ci sono alcune evidenze di un aumento del rischio di demenza se una TOS combinata prolungata o una monoterapia con estrogeni viene iniziata in donne di età superiore ai 65 anni.

Questo medicinale contiene sodio metilparabene (E 219) e sodio propilparabene (E 217) e può causare reazioni allergiche (talvolta insorgenti dopo un certo tempo dall'inizio del trattamento).

L'insorgenza di metrorragia richiede un'accurata valutazione, inclusa la biopsia, per escludere la presenza di neoplasie maligne dell'utero.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Colpotrophine è controindicato durante la gravidanza. Se si verifica una gravidanza durante il trattamento con promestrina, il trattamento deve essere immediatamente interrotto.

I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici recenti sull'effetto degli estrogeni sul feto non riportano dati su un effetto teratogeno o fetotossico.

Allattamento

La promestrina è controindicata durante l'allattamento al seno.

Alle donne che allattano deve essere richiesto di scegliere tra l'interruzione dell'allattamento o la rinuncia al medicinale.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o macchinari.

Colpotrophine non influenza la capacità di guidare autoveicoli o altri mezzi meccanici.

Modalità e dosi di somministrazione.

Introdurre profondamente nella vagina 1 capsula (precedentemente inumidita) per 20 giorni. Se necessario, il trattamento può essere prolungato (menopausa, castrazione, uso di contraccettivi contenenti estrogeni e progestinici).

Neonati e bambini. Non utilizzare.

Sovradosaggio.

I prodotti contenenti estrogeni possono esercitare un'azione anabolizzante, causare ritenzione di sale e acqua e iperglicemia.

Considerando la via di somministrazione e il molto scarso assorbimento del promestriene (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), un sovradosaggio sistemico è poco probabile. Tuttavia, un uso eccessivo può causare un peggioramento degli effetti collaterali locali, come irritazione, prurito e bruciore della vulva.

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, <1/10), non comune (≥ 1/1000, <1/100), raro (≥ 1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistema immunitario

Raro: ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee, eczema, reazioni anafilattiche).

Pelle e tessuto sottocutaneo

Frequenza non nota: lieve bruciore vulvovaginale accompagnato da arrossamento, specialmente dopo un uso prolungato nei pazienti più sensibili.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Raro: prurito vulvovaginale; frequenza non nota: dolore vulvovaginale, disagio e sensazione di bruciore, secrezioni vaginali.

Disturbi generali in sede di somministrazione

Frequenza non nota: irritazione in sede di somministrazione.

Effetti associati alla terapia sistemica con ormoni sessuali, specifici per questa classe di farmaci

I rischi descritti di seguito sono stati osservati con la terapia ormonale sostitutiva (TOS) sistemica e riguardano in misura minore i preparati a base di estrogeni per uso vaginale, nei quali l'esposizione sistemica agli estrogeni rimane entro i limiti normali per il periodo post-menopausale.

Rischio di sviluppare tumore al seno

Il rischio di insorgenza del tumore al seno è quasi raddoppiato nelle donne che hanno assunto una terapia combinata estrogeno-progestinica per oltre 5 anni.

Il rischio è significativamente più basso nelle pazienti trattate con terapia estrogenica monocomponente rispetto alle donne in trattamento con combinazioni estrogeno-progestiniche.

Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere il paragrafo "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

Di seguito sono riportati i risultati dello studio randomizzato controllato con placebo più ampio (lo studio WHI) e dello studio epidemiologico più ampio (MWS).

Tabella 1

Million Women Study: rischio di tumore al seno dopo 5 anni di trattamento

*Sulla base dei tassi di base di incidenza delle malattie nei paesi sviluppati.

#Coefficiente generale di rischio. Il coefficiente di rischio non è una costante; aumenta con la durata del trattamento.

Nota. Poiché i tassi di base di incidenza del cancro al seno variano in ciascun paese dell'UE, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varia in ciascun paese dell'UE in proporzione.

Tabella 2

Studio WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

*Studio WHI su donne con isterectomia, nel quale non è stato osservato un aumento del rischio di cancro al seno.

Cancro dell'ovaio

L'uso della terapia sistemica con estrogeni-progestinici (HRT) è stato associato a un lieve aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'ovaio (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

Un metanalisi di 52 studi epidemiologici ha evidenziato un aumento del rischio di cancro dell'ovaio nelle donne che assumevano HRT sistemica al momento dello studio, rispetto alle donne che non avevano mai assunto HRT (rischio relativo (RR) 1,43, intervallo di confidenza (IC) al 95% 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che assumono HRT per 5 anni, il rischio di cancro dell'ovaio aumenta di circa 1 caso ogni 2000 donne. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non assumono HRT, circa 2 su 2000 riceveranno una diagnosi di cancro dell'ovaio nel corso di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

Il rischio relativo di sviluppare tromboembolia venosa (TEV), ad esempio trombosi venosa profonda o embolia polmonare, aumenta da 1,3 a 3 volte con l'uso di HRT sistemica. La comparsa di trombosi è più probabile durante il primo anno di terapia ormonale (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»). Di seguito sono riportati i dati degli studi WHI.

Tabella 3

Studi WHI: rischio aggiuntivo di sviluppare TEV in 5 anni di trattamento

*Studio effettuato su donne con isterectomia.

Rischio di sviluppare ictus ischemico

L'uso di terapia sistemica di combinazione ormonale (HRT) è associato a un aumento del rischio relativo di ictus ischemico pari a 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico non aumenta con l'uso di HRT. Questo rischio relativo non dipende dall'età o dalla durata del trattamento. Tuttavia, poiché il rischio basale è fortemente influenzato dall'età, il rischio complessivo di ictus aumenta con l'avanzare dell'età delle donne che usano HRT (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Tabella 4

Studi combinati WHI: rischio aggiuntivo di sviluppare ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento

*Non è stata effettuata una differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Sono state segnalate altre reazioni avverse durante il trattamento a base di estrogeni (le valutazioni del rischio sono state effettuate sulla base dell’applicazione sistemica e non è noto come queste possano essere estrapolate per il trattamento locale):

• neoplasie benigne e maligne correlate agli estrogeni, ad esempio cancro dell’endometrio e cancro al seno (vedere anche la sezione «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»);
• embolia venosa, ossia trombosi venosa profonda alla gamba o al bacino, e embolia polmonare; si verifica più frequentemente nei pazienti in trattamento con terapia ormonale sostitutiva. Vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»;
• infarto miocardico e ictus;
• malattie della colecisti;
• disturbi della cute e dei tessuti sottocutanei: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare;
• demenza nelle donne di età pari o superiore a 65 anni (vedere la sezione «Avvertenze speciali»).

Il trattamento deve essere interrotto immediatamente alla comparsa dei primi segni di alterazioni trombotiche o emboliche, ipertensione, ipercalcemia nelle donne affette da cancro al seno, ittero colestatico nei pazienti con anamnesi di ittero gravidico.

I farmaci locali contenenti estrogeni possono causare secrezioni, candidosi vulvovaginale, alterazioni della cervice uterina; peggioramento dell’endometriosi, mastodinia, aumento del seno o secrezione dal capezzolo, ittero colestatico, peggioramento di precedenti eruzioni allergiche o prurito.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 capsule in un blister, 1 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Lafal Industrie.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Avenue de la Victoire 248, Rousset, 13106, Francia.