Cloridrato di morfina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CLORIDRATO DI MORFINA (MORPHINE HYDROCHLORIDE)

Composizione:

principio attivo: morphine;

1 ml di soluzione contiene cloridrato di morfina, calcolato come sostanza al 100% – 8,6 mg;

eccipienti: acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido incolore o leggermente giallognolo o ambrato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgesici. Oppioidi. Alcaloidi naturali dell'oppio. Morfina. Codice ATC N02A A01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Analgesico oppioide. Ha un marcato effetto analgesico. Il meccanismo d'azione è determinato dalla stimolazione di diversi sottotipi di recettori oppioidi del sistema nervoso centrale (delta, mu e kappa). La stimolazione dei recettori delta induce analgesia; dei recettori mu provoca analgesia sopraspinale, euforia, dipendenza fisica, depressione respiratoria e stimolazione dei centri del nervo vago; dei recettori kappa determina analgesia spinale, effetto sedativo e miosi.

Inibisce la trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi nella parte centrale della via afferente, riduce la valutazione emotiva del dolore, induce euforia che favorisce lo sviluppo di dipendenza (fisica e psichica). Riducendo l'eccitabilità dei centri del dolore, esercita un'azione antishock. In dosi elevate manifesta un'attività sedativa e induce sonnolenza. Inibisce i riflessi condizionati, riduce la capacità di sommazione del sistema nervoso centrale, potenzia l'azione di agenti depressivi. Riduce l'eccitabilità del centro della termoregolazione e stimola il rilascio di vasopressina. Non ha praticamente alcun effetto sul tono vascolare. Inibisce il centro respiratorio, riduce l'eccitabilità del centro della tosse, stimola i centri del nervo vago causando bradicardia, stimola i neuroni dei nervi oculomotori e restringe la pupilla (miosi). Può stimolare i chemioricettori delle zone di attivazione della tratto del ponte allungato inducendo nausea e vomito. Inibisce il centro del vomito, pertanto l'uso ripetuto di cloridrato di morfina e di agenti emetici somministrati dopo il cloridrato di morfina non provoca vomito. Aumenta il tono della muscolatura liscia degli organi interni: sfinteri di Oddi, vescica urinaria, parte antrodello stomaco, intestino, vie biliari, bronchi. Riduce la peristalsi, rallenta il transito del bolo alimentare e favorisce lo sviluppo di stitichezza.

L'effetto analgesico si manifesta entro 5-15 minuti dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare e dura da 4 a 5 ore.

Sono stati riportati casi in cui la morfina può ridurre la fertilità e causare danni cromosomici nelle cellule sessuali nei ratti maschi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione sottocutanea o intramuscolare viene rapidamente assorbita nel circolo sistemico. La maggior parte della dose viene metabolizzata con formazione di glucuronidi e solfati. Attraversa le barriere istoematische, compresa la barriera ematoencefalica e quella placentare (può causare depressione del centro respiratorio del feto) e passa nel latte materno. Il tempo di dimezzamento è di 2-3 ore. Viene escreta principalmente sotto forma di metaboliti attraverso i reni (90%), il resto attraverso la bile; piccole quantità vengono eliminate da tutte le ghiandole a secrezione interna. In caso di compromissione della funzionalità epatica o renale, nonché nei pazienti di età avanzata, è possibile un aumento del tempo di dimezzamento.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Sindromi dolorose di intensità elevata, comprese quelle causate da neoplasie maligne, infarto miocardico, traumi gravi, preparazione chirurgica e periodo postoperatorio.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità individuale al cloridrato di morfina;
• disturbi della respirazione dovuti alla depressione del centro respiratorio;
• predisposizione allo spasmo bronchiale;
• insufficienza epatica e/o renale grave;
• trauma cranio-encefalico, ipertensione endocranica;
• ictus;
• cachessia;
• stato epilettico;
• esaurimento fisico generale grave;
• dolore addominale di eziologia sconosciuta;
• intossicazione acuta da alcol;
• feocromocitoma;
• delirio;
• febbre.

Non è consentito somministrare morfina durante la terapia con inibitori della monoaminoossidasi (MAO), né nei 2 settimane successive alla sospensione di tali farmaci.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Nel caso di somministrazione concomitante:

• con altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (benzodiazepine o medicinali con effetto simile alle benzodiazepine, gabapentin o pregabalin), è possibile un potenziamento dell’inibizione del sistema nervoso centrale (SNC), con aumento del rischio di sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale; pertanto le dosi e la durata della terapia concomitante devono essere limitate (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»);
• con beta-bloccanti – potenziamento dell’effetto depressivo del cloridrato di morfina sul sistema nervoso centrale;
• con fenilbutazone – possibile cumulo del cloridrato di morfina;
• con dopamina – riduzione dell’effetto analgesico del cloridrato di morfina;
• con cimetidina – potenziamento della depressione respiratoria indotta dal cloridrato di morfina;
• con derivati della fenotiazina e barbiturici – potenziamento dell’effetto ipotensivo e della depressione respiratoria indotta dal cloridrato di morfina.

Il cloridrato di morfina può essere somministrato non prima di 2 settimane dopo l’interruzione del trattamento con inibitori delle MAO (vedere sezione «Controindicazioni»).

L’uso prolungato di barbiturici (in particolare fenobarbital) o di analgesici oppioidi determina lo sviluppo di tolleranza crociata.

La clorpromazina potenzia l’effetto analgesico, miotico e sedativo del cloridrato di morfina.

La naloxone annulla la depressione respiratoria e l’analgesia indotte dagli analgesici oppioidi. La nalorfine elimina la depressione respiratoria causata dagli analgesici oppioidi, mantenendo il loro effetto antidolorifico.

Nei pazienti con sindrome coronarica acuta che hanno ricevuto morfina, è stata osservata una riduzione e un ritardo dell’effetto dell’antiaggregante orale con inibitori P2Y12 (ad esempio prasugrel, clopidogrel, ticagrelor). Questa interazione potrebbe essere legata alla ridotta motilità gastrointestinale e potrebbe riguardare anche altri oppioidi. L’importanza clinica di tale interazione non è nota, ma i dati indicano una potenziale riduzione dell’efficacia degli inibitori P2Y12 nei pazienti che li assumono contemporaneamente alla morfina (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»). Nei pazienti con sindrome coronarica acuta in cui non sia possibile sospendere la morfina e in cui un rapido inibizione di P2Y12 sia considerata critica, può essere preso in considerazione l’uso di un inibitore P2Y12 parenterale.

Caratteristiche nell'uso.

Non utilizzare per il sollievo del dolore durante il parto, poiché il cloridrato di morfina attraversa la barriera placentare e può causare depressione respiratoria nel neonato.

Utilizzare con cautela in caso di compromissione della funzionalità epatica e renale di grado lieve o moderato, ipotiroidismo, insufficienza del surrene, ipertrofia prostatica, shock, miastenia grave, malattie infiammatorie dell'apparato gastrointestinale e nei pazienti di età superiore ai 60 anni.

Il cloridrato di morfina provoca una marcata euforia. Con l'uso ripetuto, si sviluppa rapidamente una dipendenza psichica e fisica (entro 2-14 giorni dall'inizio del trattamento). Il sindrome da astinenza può manifestarsi già poche ore dopo l'interruzione di un trattamento prolungato e raggiungere il picco tra le 36 e le 72 ore.

Durante il trattamento, è vietato assumere alcol.

In caso di sovradosaggio, in presenza di coscienza, può essere somministrato carbone attivo per via orale. È necessario monitorare attentamente i pazienti per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per questo motivo, i pazienti e chi se ne prende cura devono essere informati su tali sintomi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L'insufficienza respiratoria richiede supporto respiratorio e somministrazione di un antagonista oppioide stimolante, come la naloxone; tuttavia, l'uso di naloxone in soggetti dipendenti da oppioidi può indurre il sindrome da astinenza. La terapia di supporto è finalizzata al sostegno respiratorio e al trattamento dello stato di shock mediante somministrazione di naloxone. La quantità di farmaco da somministrare dipende dal grado di insufficienza respiratoria e dallo stato di incoscienza.

L'uso di dosi elevate del farmaco, specialmente negli anziani, può causare depressione respiratoria e ipotensione, con conseguente insufficienza circolatoria e stato comatoso. L'insorgenza di effetti collaterali dipende dalla sensibilità individuale ai recettori oppioidi. Nei bambini possono verificarsi convulsioni; con dosi elevate, è possibile un aggravamento dell'insufficienza renale. Le convulsioni si osservano più frequentemente nei bambini. La tossicità del farmaco dipende dalla sensibilità individuale alla morfina e dalla quantità di farmaco somministrata.

Lo stato comatoso si manifesta con miosi (restringimento delle pupille) e depressione respiratoria, segni che possono indicare un sovradosaggio. La midriasi (dilatazione delle pupille) indica lo sviluppo di ipossia. L'edema polmonare dopo sovradosaggio è una causa comune di esito letale.

Casi di iperalgesia, in cui l'aumento della dose non porta effetto analgesico, possono verificarsi molto raramente, specialmente con dosi elevate. In tal caso, è necessario ridurre la dose del farmaco o sostituirlo con un altro analgesico oppioide.

La rifampicina, quando somministrata contemporaneamente, riduce i livelli plasmatici di morfina. L'effetto analgesico della morfina deve essere monitorato e la dose della morfina deve essere aggiustata durante e dopo il trattamento con rifampicina.

Terapia antipiastrinica orale con inibitori del recettore P2Y12 (ad esempio prasugrel, clopidogrel, ticagrelor)

Durante le prime 24 ore di trattamento concomitante con inibitori del recettore P2Y12 e morfina, è stata osservata una ridotta efficacia degli inibitori del recettore P2Y12 (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi respiratori durante il sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, in particolare apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia notturna. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS ed è dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si dovrebbe considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Sindrome toracica acuta (STA) nei pazienti con anemia falciforme

A causa della possibile associazione tra lo sviluppo della STA e l'uso di morfina nei pazienti con anemia falciforme in trattamento per crisi vaso-occlusive, è necessario monitorare attentamente tali pazienti per rilevare sintomi di STA.

Insufficienza surrenalica

Gli analgesici oppioidi possono causare insufficienza surrenalica reversibile, che richiede monitoraggio del paziente e terapia sostitutiva con glucocorticoidi. I sintomi di insufficienza surrenalica possono includere, tra gli altri, nausea, vomito, perdita di appetito, stanchezza, debolezza, vertigini o bassa pressione arteriosa.

Diminuzione dei livelli ormonali sessuali e aumento del livello di prolattina

L'uso prolungato di analgesici oppioidi può essere associato alla riduzione dei livelli ormonali sessuali e all'aumento del livello di prolattina. I sintomi includono riduzione del desiderio sessuale, impotenza o amenorrea.

Reazioni cutanee gravi

Sono stati riportati casi di pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEGA), potenzialmente letale o con esito fatale, in relazione all'uso di morfina. La maggior parte di queste reazioni si verifica entro i primi 10 giorni di trattamento. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi della PEGA e devono essere incoraggiati a cercare assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni cutanee, la morfina deve essere interrotta e si deve considerare un trattamento alternativo.

Disturbi epatobiliari

La morfina può causare disfunzione e spasmo dello sfintere di Oddi, aumentando così la pressione intraaddominale e il rischio di sintomi a carico delle vie biliari e di pancreatite.

Rischio associato all'uso concomitante di farmaci sedativi, come benzodiazepine o medicinali con azione simile alle benzodiazepine

L'assunzione contemporanea di morfina e farmaci sedativi, come benzodiazepine o medicinali con azione simile alle benzodiazepine, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se si prescrivono concomitantemente questi sedativi a pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche, i rischi devono essere attentamente considerati. Se si decide di usare concomitantemente morfina e sedativi, si devono utilizzare le dosi efficaci più basse possibili e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile.

Disturbi correlati all'uso di oppioidi (DCU) (abuso, dipendenza esindrome da astinenza)

Tolleranza e dipendenza fisica e/o psicologica possono svilupparsi dopo l'uso ripetuto di oppioidi come la morfina; l'uso ripetuto di morfina può portare a DCU. Dosi più elevate e una maggiore durata del trattamento con oppioidi possono aumentare il rischio di sviluppare DCU. L'abuso o l'uso improprio intenzionale di morfina può portare a sovradosaggio e/o morte. Il rischio di sviluppare DCU è aumentato nei pazienti con anamnesi personale o familiare (genitori o fratelli e sorelle) di disturbi correlati all'uso di sostanze psicoattive (inclusi disturbi correlati all'uso di alcol), nei fumatori attuali o nei pazienti con altri disturbi psichici (ad esempio depressione grave, ansia e disturbi della personalità).

La morfina comporta gli stessi rischi di abuso di altri potenti agonisti oppioidi e deve essere utilizzata con particolare cautela nei pazienti con anamnesi di dipendenza da alcol o da sostanze stupefacenti.

Prima e durante il trattamento con morfina, è necessario discutere con il paziente gli obiettivi terapeutici e il piano di interruzione del trattamento (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). Prima e durante il trattamento, il paziente deve essere informato sui rischi e sui segni di DCU. Ai pazienti deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di tali segni.

Il rischio potenziale può essere minimizzato scegliendo opportunamente la dose o la forma farmaceutica di morfina e interrompendone gradualmente l'uso. L'interruzione brusca del farmaco o l'allungamento dell'intervallo tra le dosi può causare il sindrome da astinenza.

I pazienti devono essere monitorati per rilevare segni di comportamento da assuefazione (ad esempio richieste anticipate di dosi aggiuntive). Ciò include il controllo dell'uso concomitante di oppioidi e farmaci psicoattivi (ad esempio benzodiazepine). Ai pazienti con segni e sintomi di DCU deve essere considerata una consulenza con uno specialista in tossicodipendenze.

Sono disponibili dati riguardanti la riduzione della fertilità e l'insorgenza di rischio di danni cromosomici nei ratti dopo somministrazione di morfina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Il medicinale è controindicato durante la gravidanza e l'allattamento.

I neonati di madri che hanno ricevuto analgesici oppioidi durante la gravidanza devono essere monitorati per la comparsa del sindrome da astinenza neonatale. Il trattamento può includere terapia oppioide e terapia di supporto.

Fertilità. Sulla base di studi preclinici, la morfina può ridurre la fertilità (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Durante il trattamento con cloridrato di morfina, non si deve guidare veicoli a motore né svolgere altre attività potenzialmente pericolose che richiedono prontezza di reazioni psicomotorie.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il regime posologico è individuale. Generalmente, negli adulti somministrare per via sottocutanea e intramuscolare 1 ml (10 mg di cloridrato di morfina), per via endovenosa lentamente – 0,5–1 ml (5–10 mg di cloridrato di morfina).

La dose deve essere ridotta nei pazienti anziani e in quelli con alterazioni dello stato psichico, nonché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica e renale di grado lieve e medio.

La morfina è l'opioide di elezione nelle patologie oncologiche. La dose appropriata va somministrata ogni 12–24 ore in base all'intensità del dolore.

Dosi massime per gli adulti per somministrazione sottocutanea: singola – 2 ml (20 mg di cloridrato di morfina), giornaliera – 5 ml (50 mg di cloridrato di morfina).

Obiettivi della terapia e sua interruzione

Prima di iniziare il trattamento con morfina, è necessario concordare con il paziente la strategia terapeutica, compresi la durata e gli obiettivi del trattamento, nonché il piano di sospensione dello stesso, in conformità al protocollo per il trattamento del dolore. Durante la terapia, il medico deve mantenere un contatto frequente con il paziente al fine di valutare la necessità di proseguire il trattamento, considerare la possibilità di interromperlo e, se necessario, aggiustare le dosi. Quando il paziente non necessita più della terapia con morfina, può essere opportuno ridurre gradualmente la dose per prevenire l'insorgenza del sindrome da astinenza**. In assenza di un adeguato controllo del dolore, si dovrà considerare la possibilità di iperalgesia, tolleranza e progressione della patologia di base (vedere la sezione «Particolari avvertenze per l'uso»).**

Durata del trattamento

La morfina non deve essere utilizzata più a lungo del necessario.

Neonati e bambini.

Dosi iniziali nei bambini per dolore acuto:

• fino a 1 mese di età: 0,15 mg/kg di peso corporeo per via intramuscolare o sottocutanea;
• da 1 mese a 12 anni di età: fino a 0,2 mg/kg di peso corporeo per via intramuscolare o sottocutanea.

Le dosi successive vanno adattate in base alla risposta del paziente.

Per il controllo del dolore postoperatorio nei bambini:

• fino a 1 mese di età: 0,15 mg/kg di peso corporeo per via intramuscolare o sottocutanea;
• da 1 mese a 12 anni di età: fino a 0,2 mg/kg di peso corporeo per via intramuscolare o sottocutanea.

Le dosi vanno adattate in base alla risposta del paziente.

Per la premedicazione – per via intramuscolare 0,15 mg/kg di peso corporeo.

La dose massima giornaliera per somministrazione intramuscolare o sottocutanea è di 15 mg.

In casi particolari, l'iniezione può essere somministrata per via endovenosa: 0,05–0,1 mg/kg di peso corporeo.

La morfina deve essere utilizzata con cautela nei neonati e nei bambini piccoli, poiché essi sono più sensibili agli oppioidi a causa del basso peso corporeo.

Sovradosaggio.

Un effetto precoce e pericoloso è l'inibizione del centro respiratorio. Il risultato dell'iperventilazione è la cianosi con successiva ipossia tissutale, danni ai capillari e shock. L'insufficienza respiratoria può portare ad esito letale. È possibile l'insorgenza di polmonite da aspirazione.

Trattamento: misure generali di rianimazione, somministrazione di antagonisti e agonisti-antagonisti dei recettori oppioidi (naloxone, nalorfin). L'antidoto specifico in caso di intossicazione da cloridrato di morfina è il naloxone (0,01 mg/kg per via endovenosa, se necessario ogni 20–30 minuti, successivamente ogni 2 ore per via intramuscolare fino al ripristino della funzione respiratoria). Effettuare terapia trasfusionale, ossigenoterapia, dialisi peritoneale. Gli analettici sono controindicati.

Effetti indesiderati.

Apparato cardiocircolatorio: con l’uso prolungato – bradicardia o tachicardia, aritmia, ipotensione ortostatica, ipertensione, arrossamento del viso; flebite (dopo somministrazione parenterale).

Apparato respiratorio: depressione respiratoria, broncospasmo, sindrome di apnea centrale nel sonno.

Sistema nervoso: effetto sedativo o eccitante (soprattutto nei pazienti anziani), delirio, allucinazioni, aumento della pressione intracranica con possibile successivo disturbo della circolazione cerebrale, ipotermia, cefalea, alterazioni dell’umore, ansia, affaticamento, sonnolenza, iperidrosi, disforia, alodinia, iperalgesia (vedere sezione «Avvertenze speciali»). Con l’uso di dosi elevate può svilupparsi euforia e dipendenza da sostanze psicotrope.

Organi della vista: costrizione delle pupille.

Apparato muscolo-scheletrico e tessuto connettivo: rigidità muscolare.

Apparato gastrointestinale: nausea, vomito, stitichezza, bocca secca, spasmo delle vie biliari con conseguente aumento dei livelli degli enzimi biliari, pancreatite, spasmo dello sfintere di Oddi.

Apparato urinario: disturbi del flusso urinario o peggioramento di tali disturbi in caso di adenoma della prostata e stenosi dell'uretra.

Altri: reazioni allergiche, inclusi eruzioni cutanee, prurito, orticaria, reazioni anafilattoidi, shock anafilattico e angioedema; eruzione pustolosa esantematica acuta generalizzata, stati astenici; eritema e ispessimento nel sito di iniezione dopo somministrazione endovenosa.

Dipendenza da sostanze psicotrope e sindrome da astinenza (sindrome da sospensione)

L’uso ripetuto di analgesici oppioidi, anche a dosi terapeutiche, può essere associato allo sviluppo di dipendenza fisica e/o psicologica e tolleranza. Il rischio di sviluppare dipendenza da sostanze psicotrope può variare a seconda dei fattori di rischio individuali del paziente, della dose e della durata del trattamento con oppioidi. L’interruzione improvvisa del trattamento o la somministrazione di antagonisti degli oppioidi può causare la comparsa della sindrome da astinenza; talvolta la sindrome da sospensione può manifestarsi negli intervalli tra le somministrazioni (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Simptomi fisici da sospensione: mialgia, tremore, sindrome delle gambe senza riposo, diarrea, crampi addominali, sintomi simil-influenzali, nausea, tachicardia, midriasi.

Simptomi psichici da sospensione: ansia, irritabilità, umore disforico.

Uno dei fattori dello sviluppo della dipendenza da sostanze psicotrope è il desiderio compulsivo di assumere la sostanza.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

1 ml in fiala; 5 fiale in blister; 1 o 2 o 20 blister in confezione di cartone.

1 ml in fiala; 10 fiale in blister; 1 o 10 blister in confezione di cartone.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società a responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorov'ya Narodu"».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 61002, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs'ka, 41.