Ciprofloxacina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CIPROFLOXACINA (CIPROFLOXACIN)

Composizione:

sostanza attiva: ciprofloxacina;

1 ml di soluzione contiene ciprofloxacina cloridrato (calcolato come ciprofloxacina) 2 mg;

sostanze eccipienti: sodio cloruro, edetato disodico, acido lattico, sodio idrossido, acido cloridrico diluito, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: liquido limpido, incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Fluorochinoloni. Ciprofloxacina. Codice ATC J01M A02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'azione battericida della ciprofloxacina, come antibiotico fluorochinolonico, è determinata dall'inibizione delle topoisomerasi di tipo II (DNA girasi) e della topoisomerasi IV, necessarie per la replicazione, la trascrizione, la riparazione e la ricombinazione del DNA batterico.

Rapporto farmacocinetica/farmacodinamica

L'efficacia del medicinale dipende principalmente dalla concentrazione massima del farmaco nel plasma (Cmax) e dalla concentrazione inibitoria minima (MIC) della ciprofloxacina nei confronti del patogeno batterico, nonché dal rapporto tra l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e la MIC.

\underline{Meccanismo di resistenza}

La resistenza alla ciprofloxacina in vitro può svilupparsi in modo graduale attraverso mutazioni nei siti bersaglio della DNA girasi e della topoisomerasi IV. Il grado di resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni risultante da tali mutazioni è variabile. Singole mutazioni possono non portare a resistenza clinica, ma mutazioni multiple portano generalmente a resistenza clinica nei confronti di molte o di tutte le sostanze attive della classe.

La resistenza mediata da impermeabilità o da meccanismi di pompa di efflusso influisce in modo diverso sulla sensibilità ai fluorochinoloni, a seconda delle proprietà fisico-chimiche delle singole sostanze attive della classe e dall'affinità del sistema di trasporto per ciascuna di esse. Tutti i meccanismi di resistenza in vitro sono spesso osservati negli isolati clinici. Meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici, come una barriera impermeabile (comune in Pseudomonas aeruginosa) e il meccanismo di pompa di efflusso, possono influire sulla sensibilità alla ciprofloxacina.

È stata segnalata resistenza mediata da plasmidi, codificata dai geni qnr.

\underline{Spettro di attività antibatterica}

I punti di cutoff separano i ceppi sensibili da quelli con sensibilità intermedia, e questi ultimi da quelli resistenti.

Raccomandazioni EUCAST

1Staphylococcus spp. — i punti di riferimento per la ciprofloxacina si riferiscono alla terapia con dosi elevate.

*I punti di riferimento non legati alla specie sono stati definiti principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e non dipendono dal valore del MIC per singole specie. Essi vanno utilizzati esclusivamente per le specie che non dispongono di punti di riferimento specifici, e non per quelle specie per cui il test di sensibilità non è raccomandato.

La prevalenza della resistenza acquisita nei confronti dei microrganismi elencati può variare in base alla località geografica e al tempo; pertanto, è necessario disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento delle infezioni gravi. In caso di necessità, si raccomanda di consultare specialisti, qualora la diffusione locale della resistenza abbia raggiunto livelli tali da mettere in dubbio l’utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni.

I seguenti generi e specie batteriche sono generalmente sensibili alla ciprofloxacina (per il genere Streptococcus, vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Farmacocinetica.

Assorbimento

Dopo somministrazione endovenosa per infusione, la concentrazione media massima di ciprofloxacina si raggiunge alla fine dell'infusione. La farmacocinetica della ciprofloxacina è di tipo lineare nell'intervallo di dosi fino a 400 mg dopo somministrazione endovenosa.

Confrontando i parametri farmacocinetici dopo somministrazione endovenosa due volte al giorno e tre volte al giorno, non è stata osservata accumulazione né della ciprofloxacina né dei suoi metaboliti.

L'AUC dopo un'infusione endovenosa di 60 minuti di 200 mg di ciprofloxacina e dopo somministrazione orale di 250 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore risultava simile.

Un'infusione endovenosa di 60 minuti di 400 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore è risultata bioequivalente alla dose orale di 500 mg ogni 12 ore in termini di AUC.

Dopo somministrazione endovenosa di 400 mg per 60 minuti ogni 12 ore, il valore di Cmax risultava analogo a quello ottenuto con l'assunzione orale della dose di 750 mg.

Dopo somministrazione endovenosa di 400 mg di ciprofloxacina per 60 minuti ogni 8 ore, il valore di AUC risultava analogo a quello ottenuto con l'assunzione orale di 750 mg ogni 12 ore.

Distribuzione

Il legame della ciprofloxacina alle proteine plasmatiche è basso (20-30%). Nel plasma sanguigno, la ciprofloxacina è presente principalmente in forma non ionizzata; il volume di distribuzione allo stato stazionario è ampio, pari a 2-3 l/kg di peso corporeo. Le concentrazioni di ciprofloxacina raggiungono livelli elevati in diversi tessuti, come polmoni (liquido epiteliale, macrofagi alveolari, biopsie), seni paranasali, aree infiammate (liquido delle vesciche indotte da canfora) e vie urinarie (urina, prostata, endometrio), dove la concentrazione totale supera quella plasmatica.

Biotrasformazione

Sono state individuate basse concentrazioni di quattro metaboliti: desetilciprofloxacina (M1), sulfociprofloxacina (M2), ossociprofloxacina (M3) e formilciprofloxacina (M4). I metaboliti mostrano attività antimicrobica in vitro, ma in misura inferiore rispetto al composto originale.

La ciprofloxacina è un inibitore moderato dell'isoenzima CYP450 1A2.

La ciprofloxacina viene principalmente escreta attraverso i reni e, in misura minore, attraverso le feci.

Il clearness renale è di 180-300 ml/kg/ora e il clearness sistemico totale è di 480-600 ml/kg/ora. La ciprofloxacina subisce sia filtrazione glomerulare che secrezione tubulare. In caso di gravi alterazioni della funzione renale, la semivita di eliminazione della ciprofloxacina si prolunga fino a 12 ore.

Il clearness extrarenale della ciprofloxacina è principalmente dovuto alla secrezione attiva nell'intestino e al metabolismo. L'1% della dose viene escreto con la bile. La ciprofloxacina si trova in concentrazioni elevate nella bile.

Popolazione pediatrica

I dati di farmacocinetica nei bambini sono limitati.

Negli studi condotti con partecipazione di bambini di età superiore a 1 anno, non è stata osservata alcuna dipendenza dall'età per quanto riguarda i valori di Cmax e di AUC. Dopo somministrazione ripetuta del farmaco (10 mg/kg tre volte al giorno) non è stato osservato un aumento significativo di Cmax e AUC.

In 10 bambini con sepsi grave di età inferiore a 1 anno, il valore di Cmax è stato di 6,1 mg/l (intervallo 4,6-8,3 mg/l) dopo un'infusione endovenosa di 1 ora alla dose di 10 mg/kg. Tale valore è stato di 7,2 mg/l (intervallo 4,7-11,8 mg/l) nei bambini di età compresa tra 1 e 5 anni. I valori di AUC sono stati di 17,4 mg*h/l (intervallo 11,8-32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (intervallo 11-23,8 mg*h/l) nei rispettivi gruppi d'età.

Questi valori rientrano nell'intervallo osservato negli adulti alla dose terapeutica. Secondo l'analisi farmacocinetica effettuata in pazienti pediatrici con diverse infezioni, il tempo medio previsto di emivita nei bambini è di circa 4-5 ore e la biodisponibilità della sospensione per somministrazione orale è compresa tra il 50% e l'80%.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

La ciprofloxacina è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni (vedere anche le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti»). Prima di iniziare la terapia, si deve prestare particolare attenzione a tutte le informazioni disponibili sulla resistenza alla ciprofloxacina.

Si devono considerare le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli agenti antibatterici.

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi:
  • riacutizzazione della broncopneumopatia cronica ostruttiva (solo se si è ritenuto inefficace o inappropriato l'uso di altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento di questa infezione);
  • infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica o in presenza di bronchiectasie;
  • polmonite acquisita in comunità.
• Otite media cronica purulenta.
• Otite esterna maligna.
• Riacutizzazione di sinusite cronica, specialmente se causata da batteri Gram-negativi*.
• Infezioni del tratto urinario:
  • pielonefrite acuta;
  • infezioni urinarie complicate;
  • prostatite batterica.
• Infezioni del sistema riproduttivo:
  • orchiepididimite, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae;
  • malattia infiammatoria pelvica, in particolare causata da ceppi sensibili di Neisseria gonorrhoeae.
• Infezioni gastrointestinali (ad esempio, trattamento della diarrea del viaggiatore).
• Infezioni intra-addominali.
• Infezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri Gram-negativi.
• Infezioni ossee e articolari.
• Forma polmonare del carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).
• Febbre in pazienti neutropenici, in caso di sospetto di infezione batterica.

Bambini e adolescenti

• Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in pazienti con fibrosi cistica.
• Infezioni urinarie complicate e pielonefrite acuta.
• Forma polmonare del carbonchio (profilassi post-esposizione e trattamento radicale).

La ciprofloxacina può essere utilizzata anche per il trattamento di infezioni gravi in bambini e adolescenti, quando il medico lo ritiene necessario.

Il trattamento deve essere iniziato da un medico esperto nella gestione della fibrosi cistica e/o delle infezioni gravi in bambini e adolescenti (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti»).

* Solo se si è ritenuto inefficace o inappropriato l'uso di altri agenti antibatterici solitamente prescritti per il trattamento di questa infezione.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo, ad altri farmaci della classe dei chinoloni o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Associazione contemporanea di ciprofloxacina e tizanidina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla ciprofloxacina

Farmaci che prolungano l'intervallo QT

La ciprofloxacina, come altri fluorochinoloni, deve essere somministrata con cautela ai pazienti che ricevono farmaci che prolungano l'intervallo QT (ad esempio, antiaritmici di classe IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici) (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Probenecid

Il probenecid influenza la secrezione renale della ciprofloxacina. L'associazione contemporanea di medicinali contenenti probenecid e ciprofloxacina determina un aumento della concentrazione plasmatica di ciprofloxacina.

Effetto della ciprofloxacina su altri medicinali

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata contemporaneamente alla ciprofloxacina (vedere la sezione «Controindicazioni»). In uno studio clinico condotto su volontari sani, l'assunzione contemporanea di ciprofloxacina e tizanidina ha determinato un aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina (incremento della Cmax di 7 volte, intervallo 4-21 volte; incremento dell'AUC di 10 volte, intervallo 6-24 volte). L'aumento della concentrazione plasmatica di tizanidina è associato a un potenziamento dell'effetto ipotensivo e sedativo.

Metotrexato

L'associazione contemporanea di ciprofloxacina può rallentare il trasporto tubulare (metabolismo renale) del metotrexato, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metotrexato. Ciò può aumentare il rischio di reazioni tossiche indotte dal metotrexato. L'associazione non è raccomandata (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Teofillina

L'assunzione contemporanea di ciprofloxacina e medicinali contenenti teofillina può determinare un aumento indesiderato della concentrazione plasmatica di teofillina, con conseguente rischio di reazioni avverse. In singoli casi, tali reazioni avverse possono essere letali. Se non è possibile evitare l'associazione di questi farmaci, si deve monitorare la concentrazione plasmatica di teofillina e ridurre adeguatamente la dose (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Altri derivati della xantina

Dopo l'assunzione contemporanea di ciprofloxacina e medicinali contenenti caffeina o pentossifillina (ossipentifillina), sono stati riportati aumenti della concentrazione plasmatica di queste xantine.

Fenitoina

L'assunzione contemporanea di ciprofloxacina e fenitoina può determinare un aumento o una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina; pertanto si raccomanda il monitoraggio del livello del farmaco.

Ciclosporina

È stato osservato un aumento transitorio della creatinina plasmatica con l'associazione di ciprofloxacina e medicinali contenenti ciclosporina. Pertanto, in questi pazienti è necessario un controllo frequente (2 volte alla settimana) della concentrazione plasmatica di creatinina.

Antagonisti della vitamina K

L'assunzione contemporanea di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K può potenziarne l'azione anticoagulante. Sono stati riportati aumenti dell'attività di anticoagulanti orali in pazienti trattati con agenti antibatterici, in particolare fluorochinoloni. Il grado di rischio può variare in base al tipo di infezione, all'età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile una valutazione precisa dell'effetto della ciprofloxacina sull'aumento del valore del rapporto normalizzato internazionale (INR). Si raccomanda un monitoraggio frequente dell'INR durante e immediatamente dopo l'assunzione contemporanea di ciprofloxacina e antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin, acenocumarolo, fenprocumone, fluindione).

Duloxetina

Studi clinici hanno dimostrato che l'assunzione contemporanea di duloxetina con inibitori forti del CYP450 1A2, come la fluvoxamina, può determinare un aumento dell'AUC e della Cmax di duloxetina. Nonostante l'assenza di dati clinici sull'interazione con ciprofloxacina, si possono prevedere effetti simili con l'assunzione contemporanea di questi farmaci (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Ropinirolo

Studi clinici hanno mostrato che l'assunzione contemporanea di ropinirolo con ciprofloxacina, inibitore moderato dell'isoenzima CYP450 1A2, determina un aumento della Cmax e dell'AUC del ropinirolo rispettivamente del 60 % e dell'84 %. Si raccomanda il monitoraggio degli effetti indesiderati del ropinirolo e un'adeguata correzione della dose durante e immediatamente dopo la somministrazione concomitante con ciprofloxacina (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Lidocaina

È stato dimostrato che in soggetti sani l'assunzione contemporanea di ciprofloxacina, inibitore moderato degli isoenzimi del citocromo P450 1A2, e di medicinali endovenosi contenenti lidocaina riduce il clearance della lidocaina del 22 %. Nonostante la normale tollerabilità del trattamento con lidocaina, è possibile un'interazione con ciprofloxacina associata a reazioni avverse.

Clozapina

Dopo l'assunzione contemporanea di 250 mg di ciprofloxacina con clozapina per 7 giorni, le concentrazioni plasmatiche di clozapina e di N-desmetilclozapina sono aumentate rispettivamente del 29 % e del 31 %. Si raccomanda un monitoraggio clinico e un'adeguata correzione della dose di clozapina durante e immediatamente dopo l'assunzione contemporanea con ciprofloxacina (vedere la sezione «Informazioni importanti»).

Sildenafil

Negli individui sani, la Cmax e l'AUC dello sildenafil aumentano di circa due volte dopo somministrazione orale di 50 mg di sildenafil e assunzione contemporanea di 500 mg di ciprofloxacina. Pertanto, si deve prestare cautela nell'associazione di ciprofloxacina e sildenafil e considerare il rapporto rischio/beneficio.

Agomelatina

Negli studi clinici è stato dimostrato che la fluvoxamina, inibitore forte dell'isoenzima CYP450 1A2, inibisce in modo significativo il metabolismo dell'agomelatina, determinando un aumento dell'esposizione fino a 60 volte. Nonostante l'assenza di dati clinici sull'interazione con ciprofloxacina, inibitore moderato del CYP450 1A2, effetti simili possono essere previsti con l'assunzione contemporanea (vedere la sezione «Informazioni importanti. Citocromo P450»).

Zolpidem

L'assunzione concomitante di ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem. L'associazione contemporanea non è raccomandata.

Caratteristiche di impiego.

Si deve evitare l’uso della ciprofloxacina in pazienti con anamnesi di gravi reazioni avverse legate all’assunzione di medicinali contenenti chinoloni e fluorochinoloni (vedere la sezione «Reazioni avverse»). Il trattamento di tali pazienti con ciprofloxacina deve essere iniziato solo se non esistono alternative terapeutiche e dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio (vedere anche la sezione «Controindicazioni»).

Infezioni gravi e infezioni miste causate da batteri Gram-positivi o anaerobi

La ciprofloxacina non deve essere utilizzata come monoterapia per il trattamento di infezioni gravi e infezioni causate da batteri Gram-positivi o anaerobi. In tali casi, la ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con appropriati agenti antibatterici.

Infezioni da streptococchi (incluso Streptococcus pneumoniae)

La ciprofloxacina non è raccomandata per il trattamento delle infezioni da streptococchi a causa dell’insufficiente efficacia.

Infezioni del sistema riproduttivo

L’orchiepididimite e le malattie infiammatorie pelviche possono essere causate da Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni.

La terapia empirica con ciprofloxacina per l’orchiepididimite e le malattie infiammatorie pelviche può essere utilizzata solo in combinazione con altri appropriati agenti antibatterici (ad esempio, cefalosporine), ad eccezione delle situazioni cliniche in cui sia esclusa la presenza di ceppi di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla ciprofloxacina. Se entro 3 giorni non si verifica un miglioramento clinico, la terapia deve essere riesaminata.

Infezioni del tratto urinario

Nell’Unione Europea si osserva una variabile resistenza ai fluorochinoloni da parte di Escherichia coli, il microrganismo più comune responsabile delle infezioni del tratto urinario. I medici, al momento della prescrizione, devono tenere conto della diffusione locale della resistenza di Escherichia coli ai fluorochinoloni.

Infezioni intra-addominali

I dati sull’efficacia della ciprofloxacina nel trattamento delle infezioni intra-addominali post-operatorie sono limitati.

Diaree del viaggiatore

Nella scelta del farmaco, si deve considerare l’informazione sulla resistenza alla ciprofloxacina dei microrganismi specifici nei paesi visitati.

Infezioni ossee e articolari

La ciprofloxacina deve essere utilizzata in combinazione con altri agenti antimicrobici in base ai risultati dei test microbiologici.

Forma polmonare del carbonchio

La possibilità di utilizzo nell’uomo si basa su dati di sensibilità in vitro, studi sugli animali e dati limitati ottenuti nell’uomo. Il medico deve agire in conformità con i protocolli nazionali e/o internazionali per il trattamento del carbonchio.

Bambini e adolescenti

L’uso della ciprofloxacina in bambini e adolescenti deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni ufficiali vigenti. Il trattamento con ciprofloxacina deve essere effettuato solo da medici esperti nella gestione di bambini e adolescenti affetti da fibrosi cistica e/o infezioni gravi.

La ciprofloxacina ha causato artropatie nelle articolazioni portanti negli animali immaturi. L’aumento del numero di casi di artropatie legate all’uso del farmaco non è stato statisticamente significativo. Tuttavia, il trattamento con ciprofloxacina in bambini e adolescenti deve essere iniziato solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio a causa del rischio di sviluppare reazioni avverse legate alle articolazioni e/o ai tessuti circostanti.

Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica

Negli studi clinici sono stati inclusi bambini e adolescenti di età compresa tra 5 e 17 anni. L’esperienza di trattamento in bambini di età compresa tra 1 e 5 anni è più limitata.

Infezioni complicate del tratto urinario e pielonefrite

Si deve considerare la possibilità di trattare le infezioni del tratto urinario con ciprofloxacina quando altre terapie non sono possibili. Il trattamento deve basarsi sui risultati dei test microbiologici.

Negli studi clinici è stato valutato l’uso della ciprofloxacina in bambini e adolescenti di età compresa tra 1 e 17 anni.

Altre infezioni gravi specifiche

L’uso della ciprofloxacina può essere giustificato in base ai risultati dei test microbiologici, in caso di altre infezioni gravi, in conformità con raccomandazioni ufficiali o dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio, quando non è possibile utilizzare altre terapie o quando il trattamento standard si è rivelato inefficace.

L’uso della ciprofloxacina in caso di infezioni gravi specifiche, diverse da quelle sopra menzionate, non è stato valutato negli studi clinici e l’esperienza clinica è limitata. Pertanto, si raccomanda di procedere con cautela nel trattamento di pazienti con tali infezioni.

Diaree associate ad antibiotici causate da Clostridium difficile

Sono stati riportati casi di diarrea associata ad antibiotici causata da Clostridium difficile, che può variare nella gravità da diarrea lieve a colite fatale, con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa la ciprofloxacina. Il trattamento con antibiotici altera la flora normale del colon, portando a una proliferazione eccessiva di Clostridium difficile.

Clostridium difficile produce le tossine A e B, che causano la diarrea associata ad antibiotici. Alcuni ceppi di Clostridium difficile producono elevate quantità di tossina, causando un aumento della morbilità e della mortalità a causa della possibile resistenza alla terapia antimicrobica e della necessità di colectomia. Si deve considerare la possibilità di diarrea associata ad antibiotici causata da Clostridium difficile in tutti i pazienti con diarrea dopo l’assunzione di antibiotici. È necessaria un’accurata raccolta dell’anamnesi farmacologica, poiché la diarrea associata ad antibiotici causata da Clostridium difficile può manifestarsi fino a due mesi dopo l’assunzione di antibiotici. Se viene considerata o confermata la diagnosi di diarrea associata ad antibiotici causata da Clostridium difficile, potrebbe essere necessario interrompere l’uso di antibiotici che non agiscono su Clostridium difficile.

In base ai dati clinici, si deve procedere alla correzione dell’equilibrio idro-elettrolitico, considerare la necessità di somministrazione aggiuntiva di proteine, utilizzare antibiotici a cui Clostridium difficile è sensibile. Potrebbe rendersi necessario un intervento chirurgico.

Sensibilità aumentata (ipersensibilità)

In alcuni casi, ipersensibilità e reazioni allergiche possono verificarsi già dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»), e ciò deve essere immediatamente segnalato al medico.

In casi isolati, le reazioni anafilattiche/anafilattoidi possono progredire fino a uno stato di shock che minaccia la vita del paziente. In alcuni casi, si verificano già dopo la prima somministrazione di ciprofloxacina. In tal caso, la somministrazione di ciprofloxacina deve essere interrotta e deve essere immediatamente avviato un trattamento farmacologico.

Reazioni avverse gravi, prolungate, invalidanti e potenzialmente irreversibili

Sono stati riportati casi molto rari, prolungati (mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili di gravi reazioni avverse, che interessano diversi sistemi corporei (apparato muscolo-scheletrico, sistema nervoso e psichico, organi di senso), in pazienti trattati con chinoloni o fluorochinoloni, indipendentemente dall’età e dalla presenza di fattori di rischio. Alla comparsa dei primi segni o sintomi di qualsiasi grave reazione avversa, si deve immediatamente interrompere l’assunzione di ciprofloxacina e consultare un medico.

Tendinite e rottura del tendine

In generale, la ciprofloxacina non deve essere utilizzata in pazienti con malattie tendinee o disturbi legati all’uso di chinoloni in anamnesi. Tuttavia, in rari casi, dopo un’analisi microbiologica del microrganismo e una valutazione del rapporto rischio/beneficio, la ciprofloxacina può essere prescritta a tali pazienti per il trattamento di specifiche infezioni gravi, in particolare in caso di inefficacia della terapia standard o di resistenza batterica, quando i risultati dei test microbiologici giustificano l’uso della ciprofloxacina.

La tendinite e la rottura del tendine (in particolare del tendine d’Achille), talvolta bilaterale, possono verificarsi entro 48 ore dall’inizio del trattamento con chinoloni e fluorochinoloni, e talvolta anche mesi dopo la fine del trattamento con ciprofloxacina. Il rischio di tendinite e rottura del tendine è aumentato nei pazienti anziani, nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti dopo trapianto di organi parenchimali e nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi. Si deve evitare l’uso concomitante di corticosteroidi e fluorochinoloni. In caso di comparsa dei primi segni di tendinite (ad esempio, dolore, gonfiore o infiammazione articolare), il trattamento con ciprofloxacina deve essere immediatamente interrotto e si deve considerare un’alternativa terapeutica. L’arto interessato deve essere trattato adeguatamente (ad esempio, immobilizzazione). I corticosteroidi non devono essere utilizzati in caso di comparsa di segni di tendinopatia.

Pazienti con myasthenia gravis

A causa del rischio di peggioramento dei sintomi, la ciprofloxacina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con myasthenia gravis (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Aneurisma aortico e dissecazione (separazione della parete) dell’aorta e rigurgito/
insufficienza della valvola cardiaca

Studi epidemiologici indicano un aumento del rischio di sviluppare aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, specialmente nei pazienti anziani, nonché rigurgito delle valvole aortica e mitrale dopo l’uso di fluorochinoloni. Sono stati riportati casi di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi fatali), e di rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti trattati con fluorochinoloni (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Pertanto, i fluorochinoloni devono essere utilizzati solo dopo un’accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato altre opzioni terapeutiche nei pazienti con anamnesi familiare positiva (presenza di aneurisma o malformazioni congenite delle valvole cardiache), nei pazienti con aneurisma aortico diagnosticato e/o dissecazione della parete aortica, o malattia delle valvole cardiache, o in presenza di altri fattori di rischio, ovvero:

• fattori di rischio per lo sviluppo sia di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica che di rigurgito/insufficienza della valvola cardiaca: malattie del tessuto connettivo, come la sindrome di Marfan o la sindrome di Ehlers-Danlos, sindrome di Turner, malattia di Behçet, ipertensione arteriosa, artrite reumatoide;
• fattori di rischio per lo sviluppo di aneurisma aortico e dissecazione della parete aortica: malattie vascolari, come l’arterite di Takayasu o l’arterite gigantocellulare, aterosclerosi, sindrome di Sjögren;
• fattori di rischio per lo sviluppo di rigurgito/insufficienza della valvola cardiaca: endocardite infettiva.

Il rischio di aneurisma aortico, dissecazione della parete aortica e rottura è aumentato nei pazienti che assumono contemporaneamente corticosteroidi sistemici.

In caso di comparsa di dolore addominale improvviso, dolore toracico o dorsale, i pazienti devono rivolgersi immediatamente al medico presso un reparto di emergenza.

Ai pazienti si deve raccomandare di rivolgersi immediatamente al medico in caso di dispnea, palpitazioni o gonfiore addominale o degli arti inferiori.

Disturbi della vista

In caso di comparsa di qualsiasi disturbo della vista o reazioni avverse agli organi della vista durante l’assunzione del medicinale, si deve immediatamente consultare un oculista (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Fotosensibilità

È stato dimostrato che la ciprofloxacina provoca reazioni di fotosensibilità. Ai pazienti che assumono ciprofloxacina si raccomanda di evitare l’esposizione diretta alla luce solare o alle radiazioni UV durante il trattamento (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Convulsioni

È noto che la ciprofloxacina, come altri chinoloni, può causare convulsioni o ridurre la soglia convulsiva. Sono stati riportati casi di stato epilettico. La ciprofloxacina deve essere utilizzata con cautela in pazienti con disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) che predispongono alle convulsioni. In caso di comparsa di convulsioni, l’assunzione di ciprofloxacina deve essere interrotta (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Neuropatia periferica

Sono stati riportati casi di polineuropatia sensoriale o sensorimotoria in pazienti che assumevano chinoloni o fluorochinoloni, che hanno portato a parestesia, ipoestesia, disestesia o debolezza. Ai pazienti che assumono ciprofloxacina si deve raccomandare di informare il proprio medico prima di proseguire il trattamento, se compaiono sintomi di neuropatia, come dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento e/o debolezza, al fine di prevenire lo sviluppo di condizioni irreversibili (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Reazioni psicotiche

Anche dopo la prima assunzione di ciprofloxacina possono verificarsi reazioni psicotiche. In rari casi, la depressione o il disturbo psicotico possono progredire a pensieri e comportamenti suicidi, come il suicidio o tentativi di suicidio. In tali casi, l’assunzione di ciprofloxacina deve essere interrotta e devono essere adottate le misure appropriate.

Disturbi cardiaci

I fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, devono essere utilizzati con cautela in pazienti con fattori di rischio di allungamento dell’intervallo QT, come:

• sindrome congenita di allungamento dell’intervallo QT;
• uso concomitante di medicinali noti per allungare l’intervallo QT (ad esempio, antiaritmici delle classi IA e III, antidepressivi triciclici, macrolidi, neurolettici);
• squilibrio elettrolitico non corretto (ad esempio, ipokaliemia, ipomagnesiemia);
• malattie cardiache (ad esempio, insufficienza cardiaca, infarto miocardico, bradicardia).

I pazienti anziani e le donne giovani possono essere più sensibili ai medicinali che allungano l’intervallo QT. Pertanto, i fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, devono essere utilizzati con cautela in questi gruppi di pazienti (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Modalità di somministrazione e posologia. Pazienti anziani», «Sovradosaggio», «Reazioni avverse»).

Variazioni della glicemia

Come con altri chinoloni, sono state riportate variazioni della glicemia, inclusi casi di iperglicemia e ipoglicemia, specialmente nei pazienti anziani e nei pazienti diabetici in trattamento concomitante con ipoglicemizzanti orali (ad esempio, glibenclamide) o insulina. Sono stati riportati casi di coma ipoglicemico. Nei pazienti diabetici si raccomanda un rigoroso controllo della glicemia (vedere la sezione «Reazioni avverse»).

Apparato gastrointestinale

In caso di comparsa di diarrea grave e persistente durante o dopo il trattamento (anche dopo diverse settimane dal trattamento), si deve informare immediatamente il medico, poiché questo sintomo può mascherare una grave malattia gastrointestinale (ad esempio, colite associata ad antibiotici, che può essere fatale), che richiede un trattamento immediato (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In tali casi, l’assunzione di ciprofloxacina deve essere interrotta e deve essere iniziato un trattamento appropriato. I medicinali che inibiscono la peristalsi sono controindicati.

Renì e sistema urinario

Sono stati riportati casi di cristalluria associata all’uso di ciprofloxacina (vedere la sezione «Reazioni avverse»). I pazienti che assumono ciprofloxacina devono ricevere un’adeguata quantità di liquidi. Si deve evitare un’eccessiva alcalinizzazione dell’urina.

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché la ciprofloxacina viene eliminata principalmente in forma invariata attraverso i reni, è necessario adattare la dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia») per evitare un aumento delle reazioni avverse dovute all’accumulo di ciprofloxacina.

Sistema epatobiliare

Durante l’uso di ciprofloxacina sono stati riportati casi di necrosi epatica e insufficienza epatica potenzialmente letale (vedere la sezione «Reazioni avverse»). In caso di comparsa di qualsiasi sintomo di malattia epatica (anoressia, ittero, urine scure, prurito o distensione della parete addominale anteriore), il trattamento deve essere interrotto.

Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi

Sono state riportate reazioni emolitiche in pazienti con carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi durante l’uso di ciprofloxacina. Si deve evitare l’uso di ciprofloxacina in tali pazienti, salvo nei casi in cui il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In tal caso, si deve osservare la possibile comparsa di emolisi.

Resistenza

Durante o dopo un ciclo di trattamento con ciprofloxacina, possono essere isolati batteri resistenti, con o senza superinfezione clinicamente definita. Esiste un certo rischio di sviluppo di resistenza alla ciprofloxacina nei batteri durante cicli prolungati di trattamento e nel trattamento di infezioni nosocomiali e/o infezioni causate da Staphylococcus e Pseudomonas.

Citocromo P450

La ciprofloxacina inibisce moderatamente il CYP450 1A2 e può quindi causare un aumento della concentrazione plasmatica di sostanze somministrate contemporaneamente e metabolizzate da questo enzima (ad esempio, teofillina, clozapina, olanzapina, ropinirolo, tizanidina, duloxetina, agomelatina). Pertanto, i pazienti che assumono contemporaneamente queste sostanze con ciprofloxacina devono essere attentamente monitorati per segni clinici di sovradosaggio. Potrebbe rendersi necessario determinare le concentrazioni plasmatiche (ad esempio, della teofillina) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata.

Metotrexato

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e metotrexato non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

La ciprofloxacina in vitro può influenzare i risultati della coltura per Mycobacterium tuberculosis inibendo la crescita della coltura di micobatteri, il che può portare a risultati falsi negativi nei pazienti che assumono ciprofloxacina.

Reazioni nel sito di somministrazione

Sono state riportate reazioni nel sito di somministrazione della ciprofloxacina. La frequenza di tali reazioni aumenta se la durata dell’infusione è di 30 minuti o meno. Le reazioni possono manifestarsi come reazioni cutanee locali che scompaiono rapidamente dopo la fine dell’infusione. La successiva somministrazione endovenosa non è controindicata se le reazioni non si ripetono o non diventano più intense.

Contenuto di sodio

Nei pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio (pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza renale, sindrome nefrotica), si deve considerare il carico salino aggiuntivo.

Questo medicinale contiene:

15,6 mmol (o 359 mg) di sodio per dose da 200 mg (100 ml).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

I dati sull’uso della ciprofloxacina in donne in gravidanza mostrano l’assenza di malformazioni o tossicità fetale/neonatale. Gli studi sugli animali non indicano effetti tossici diretti o indiretti sulla funzione riproduttiva. Negli animali giovani e negli animali esposti ai chinoloni prima della nascita è stato osservato un effetto sul tessuto cartilagineo immaturo; pertanto, non si può escludere la possibilità che il farmaco possa essere dannoso per la cartilagine articolare del neonato/feto. Per questo motivo, durante la gravidanza è meglio evitare l’assunzione di ciprofloxacina.

Allattamento

La ciprofloxacina passa nel latte materno. A causa del rischio di danni alla cartilagine articolare nei neonati, la ciprofloxacina non deve essere utilizzata durante l’allattamento.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La ciprofloxacina può causare reazioni a carico del SNC. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari può essere compromessa.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosi

Il dosaggio viene stabilito dal medico in modo individuale in base alla localizzazione e alla gravità dell'infezione, alla sensibilità del microrganismo, alla funzionalità renale del paziente e, nei bambini e negli adolescenti, in base al peso corporeo.

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia e dal quadro clinico e batteriologico.

Il trattamento con ciprofloxacina, dopo un'iniziale somministrazione della forma endovenosa, può essere completato con la forma orale, purché tale terapia sia appropriata per il singolo paziente. Il passaggio dalla somministrazione endovenosa iniziale a quella orale deve avvenire il più rapidamente possibile.

Nei casi gravi o quando il paziente non può assumere forme orali del medicinale (ad esempio, il paziente è sottoposto a nutrizione enterale), si raccomanda di iniziare e continuare il trattamento con la forma endovenosa di ciprofloxacina fino a quando non sia possibile il passaggio alla forma orale.

Il trattamento di infezioni causate da determinati batteri (ad esempio, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter o Staphylococci) può richiedere l'impiego di dosi più elevate di ciprofloxacina e l'associazione con altri agenti antibatterici appropriati.

Il trattamento di alcune infezioni (ad esempio, malattie infiammatorie degli organi pelvici, infezioni intra-addominali, infezioni in pazienti con neutropenia e infezioni ossee e articolari) può richiedere l'associazione con altri agenti antibatterici appropriati, in base al microrganismo responsabile.

Adulti

Bambini

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani le dosi devono essere stabilite in base alla gravità della malattia e al clearanci della creatinina.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica

Dosaggi iniziali e di mantenimento raccomandati per pazienti con compromissione della funzionalità renale

Per i pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Il regime posologico in caso di compromissione della funzione renale o epatica nei bambini non è stato studiato.

Modalità di somministrazione

Prima dell'uso, la soluzione deve essere ispezionata visivamente. A basse temperature, nella soluzione può formarsi un precipitato che si ricompone a temperatura ambiente (15–25 °C). Prima dell'uso, il medicinale deve essere agitato. Non utilizzare se l'involucro è stato danneggiato o se il contenuto del contenitore è opaco. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo la perforazione del tappo di gomma per evitare contaminazioni batteriche. Il medicinale è destinato all'uso monouso. Gli eventuali residui non utilizzati devono essere eliminati.

La ciprofloxacina deve essere somministrata per infusione endovenosa. Nei bambini la durata dell'infusione è di 60 minuti, nei pazienti adulti di 30 minuti. Una somministrazione lenta in una grande vena permette di minimizzare il disagio del paziente e ridurre il rischio di irritazione venosa.

La soluzione per infusione di ciprofloxacina deve essere somministrata separatamente da altre soluzioni per infusione.

Bambini

La ciprofloxacina non è raccomandata per l'uso nei bambini per il trattamento di altre infezioni diverse da quelle indicate nella sezione «Indicazioni».

Sovradosaggio

È stato riportato che un sovradosaggio con assunzione di 12 g del medicinale ha provocato sintomi di tossicità moderata. Un sovradosaggio acuto con una dose di 16 g ha causato insufficienza renale acuta.

I sintomi del sovradosaggio comprendono vertigini, tremori, cefalea, affaticamento, convulsioni, allucinazioni, confusione mentale, disturbi addominali, alterazioni della funzione renale ed epatica, nonché cristalluria ed ematuria. È stata inoltre riportata tossicità renale reversibile.

Oltre alle normali misure di emergenza adottate in caso di sovradosaggio (ad esempio svuotamento gastrico seguito dall'assunzione di carbone attivo), si raccomanda il monitoraggio della funzione renale, compresa la determinazione del pH urinario e, se necessario, l'aumento dell'acidità urinaria per prevenire la cristalluria. I pazienti devono ricevere un'adeguata assunzione di liquidi. Gli antiacidi contenenti calcio o magnesio possono teoricamente ridurre l'assorbimento della ciprofloxacina in caso di sovradosaggio.

L'emodialisi o la dialisi peritoneale rimuovono solo una piccola quantità di ciprofloxacina (< 10%).

In caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico. È necessario monitorare l'ECG, poiché l'intervallo QT può essere prolungato.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più frequentemente segnalate al medicinale sono state nausea, diarrea, vomito, aumento transitorio dei livelli delle transaminasi, eruzioni cutanee e reazioni nel sito di somministrazione.

Di seguito sono riportati i dati sulle reazioni avverse relative alla ciprofloxacina, ottenuti durante studi clinici e sorveglianza post-marketing (via orale, parenterale e terapia sequenziale).

Nell'analisi della frequenza di comparsa, vengono considerati i dati relativi alle vie di somministrazione orale e endovenosa della ciprofloxacina.

*Sono stati segnalati alcuni casi di reazioni avverse molto rare, prolungate (alcuni mesi o anni), invalidanti e potenzialmente irreversibili, gravi, che interessavano diversi sistemi organici (incluse reazioni come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolore agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie associate a parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno, disturbi dell'udito, della vista, del gusto e dell'olfatto), associate all'uso di chinoloni e fluorochinoloni, indipendentemente dalla presenza di fattori di rischio (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

**Sono stati segnalati casi di sviluppo di aneurisma e dissecazione della parete aortica, talvolta complicati da rottura (inclusi casi letali), e rigurgito/insufficienza di qualsiasi valvola cardiaca in pazienti che assumevano fluorochinoloni (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Descrizione di singole reazioni avverse.

Ansia, pensieri suicidi, attacchi di panico, neuralgia e disturbi di concentrazione come potenziali aspetti di reazioni avverse gravi, prolungate e invalidanti indotte da fluorochinoloni.

I seguenti eventi avversi presentano una categoria di frequenza più elevata nei sottogruppi di pazienti che hanno ricevuto trattamento endovenoso o terapia a scalare (da endovenoso a orale):

Popolazione pediatrica

La frequenza degli episodi di artropatia (artralgia, artrite) sopra indicata è stata determinata negli studi effettuati su pazienti adulti. Nei bambini l'artropatia si verifica più frequentemente (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell’imballaggio originale. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.

Confezione.

100 ml o 200 ml di soluzione in un contenitore di polivinilcloruro (ogni contenitore ulteriormente imballato in un film polimerico); 1 contenitore per scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo della sede e del luogo di attività del produttore.

Ucraina, 82111, Oblast’ di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Società affiliata «Farmatreyd».

Persona responsabile della farmacovigilanza presso la DP Farmatreyd, tel.: (03244) 3-99-94 oppure e-mail: [email protected] (segnalazione di sospette reazioni avverse e mancanza di efficacia del medicinale).

Indirizzo del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio e/o del suo rappresentante.

Ucraina, 82111, Oblast’ di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.