Chiten

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CHITEN (HITEN)

Composizione:

Principio attivo: perindopril tert-butilammina;

1 compressa contiene 4 mg o 8 mg di perindopril tert-butilammina;

Eccipienti: lattosio anidro, silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 4 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma capsulare, senza rivestimento, con impresso da un lato «D», dall'altro «5» e «8» con una linea tra di loro;

Compresse da 8 mg: compresse di colore bianco o quasi bianco, rotonde, biconvesse, senza rivestimento, con impresso da un lato «D», dall'altro «5» e «9» con una linea tra di loro.

Gruppo farmacoterapeutico. Inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), formulazioni monocomponenti. Perindopril. Codice ATC C09A A04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Perindopril è un inibitore dell'enzima che converte l'angiotensina I in angiotensina II (angiotensina convertasi o ACE). L'ACE, o chinasi, è un'esopeptidasi che permette la trasformazione dell'angiotensina I nell'angiotensina II, un potente vasocostrittore, e causa anche la degradazione della bradichinina, un vasodilatatore, in un eptapeptide inattivo. L'inibizione dell'ACE porta a una riduzione della concentrazione plasmatica di angiotensina II, con conseguente aumento dell'attività reninica plasmatica (a causa dell'inibizione del feedback negativo sul rilascio del renina) e riduzione della secrezione di aldosterone. Poiché l'ACE inattiva la bradichinina, l'inibizione dell'ACE determina anche un aumento dell'attività del sistema chininico circolante e locale (e quindi dell'attivazione del sistema delle prostaglandine). Questo meccanismo è responsabile dell'effetto antipertensivo degli inibitori dell'ACE e in parte anche della comparsa di alcuni effetti indesiderati (ad esempio la tosse).

L'attività farmacologica del farmaco è dovuta al metabolita attivo perindoprilato. Altri metaboliti non hanno mostrato in vitro un'inibizione dell'attività dell'ACE.

Iperensione arteriosa.

Il perindopril è attivo in tutti i gradi di ipertensione arteriosa (lieve, moderata e grave); riduce la pressione arteriosa sistolica e diastolica sia in posizione eretta che supina. Riduce la resistenza vascolare periferica, determinando una diminuzione della pressione arteriosa. Di conseguenza, aumenta il flusso ematico periferico senza influire sulla frequenza cardiaca. Generalmente aumenta il flusso ematico renale, mentre la velocità di filtrazione glomerulare di solito non cambia.

L'effetto antipertensivo massimo si manifesta entro 4-6 ore dopo una singola dose e si mantiene almeno per 24 ore: l'effetto residuo è pari a circa l'87-100% dell'effetto massimo.

La riduzione della pressione arteriosa avviene rapidamente. Nei pazienti che rispondono al trattamento, la normalizzazione della pressione arteriosa si verifica entro un mese e si mantiene senza sviluppo di tachifilassi.

L'interruzione del trattamento non provoca effetto di rimbalzo. Il perindopril riduce l'ipertrofia del ventricolo sinistro.

È stato dimostrato che nell'uomo il perindopril possiede proprietà vasodilatatorie. Migliora l'elasticità delle grandi arterie e riduce il rapporto tra spessore della parete e lume nei piccoli vasi.

Un trattamento aggiuntivo con un diuretico tiazidico determina un effetto sinergico di tipo additivo. La combinazione di inibitori dell'ACE e diuretici tiazidici riduce anche il rischio di ipokaliemia indotta dal diuretico.

Il perindopril riduce il carico di lavoro del cuore riducendo il pre- e post-carico.

Negli studi su pazienti con insufficienza cardiaca si è osservato:

• riduzione della pressione di riempimento del ventricolo sinistro e destro;
• riduzione della resistenza vascolare sistemica periferica;
• aumento dell'indice cardiaco e miglioramento della gittata cardiaca.

Negli studi comparativi con placebo e altri inibitori dell'ACE, l'assunzione di una dose iniziale di 2 mg di perindopril in pazienti con insufficienza cardiaca lieve o moderata non ha causato una riduzione statisticamente significativa della pressione arteriosa rispetto al placebo.

Pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Lo studio internazionale multicentrico, doppio cieco, randomizzato e controllato con placebo PROGRESS ha dimostrato i vantaggi di un trattamento di 4 anni con perindopril (in monoterapia o in combinazione con indapamide) nella prevenzione dell'ictus ricorrente in pazienti con anamnesi di patologie cerebrovascolari.

Il punto finale primario era l'ictus.

Dopo un periodo iniziale di 2 settimane di assunzione di perindopril tert-butilammina 2 mg (equivalente a perindopril arginina 2,5 mg) una volta al giorno, seguito da altre 2 settimane con dose di 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) una volta al giorno, 6.105 pazienti sono stati randomizzati in due gruppi: un gruppo ha assunto placebo (n = 3.054), l'altro perindopril tert-butilammina 4 mg (equivalente a perindopril arginina 5 mg) in monoterapia o in combinazione con indapamide (n = 3.051). L'indapamide è stato aggiunto ai pazienti con indicazioni all'uso di un diuretico e senza controindicazioni al suo impiego.

Questo trattamento è stato aggiunto alla terapia tradizionale per l'ictus e/o ipertensione arteriosa o altre condizioni patologiche.

Tutti i pazienti inclusi nello studio avevano un'anamnesi di patologie cerebrovascolari (ictus o attacco ischemico transitorio) negli ultimi 5 anni. La pressione arteriosa non era un criterio di inclusione: 2.916 pazienti avevano ipertensione arteriosa, 3.189 avevano pressione arteriosa normale.

Dopo un periodo medio di osservazione di 3,9 anni, la pressione arteriosa sistolica/diastolica si è ridotta in media di 9,0/4,0 mmHg e il rischio di ictus ricorrenti (sia ischemici che emorragici) si è ridotto significativamente del 28% (95% IC [17; 38], p < 0,0001) rispetto ai pazienti che assumevano placebo (10,1% contro 13,8%).

È stato inoltre osservato un significativo riduzione del rischio di:

• ictus letali o invalidanti (4% contro 5,9%, corrispondente a una riduzione del rischio del 33%);
• eventi cardiovascolari maggiori, ovvero morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale (15% contro 19,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%);
• demenza causata da ictus (1,4% contro 2,1%, corrispondente a una riduzione del rischio del 34%) e gravi deficit cognitivi post-ictus (1,6% contro 2,8%, corrispondente a una riduzione del rischio del 45%);
• complicanze coronariche maggiori, in particolare infarto miocardico non fatale o esito letale di malattia coronarica ischemica (3,8% contro 5%, corrispondente a una riduzione del rischio del 26%).

Questi benefici terapeutici sono stati osservati nei pazienti indipendentemente dalla presenza/assenza di ipertensione arteriosa, dall'età, dal sesso, dal tipo di ictus o dalla presenza di diabete mellito. I risultati dello studio PROGRESS hanno mostrato che dopo 5 anni di trattamento si può prevenire un caso di ictus ogni 23 pazienti e un caso di complicanza cardiovascolare grave ogni 18 pazienti.

Pazienti con cardiopatia ischemica stabile.

In uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, doppio cieco e controllato con placebo della durata di 4 anni, sono stati arruolati 12.218 pazienti di età superiore a 18 anni, randomizzati in due gruppi: 6.110 pazienti hanno assunto perindopril tert-butilammina 8 mg e 6.108 hanno assunto placebo. I pazienti inclusi avevano una cardiopatia ischemica confermata e assenza di sintomi clinici di insufficienza cardiaca. Nel complesso, il 90% dei pazienti aveva avuto un infarto miocardico e/o un intervento di rivascolarizzazione in anamnesi. La maggior parte dei pazienti nello studio ha ricevuto perindopril in aggiunta alla terapia standard: antiaggreganti, farmaci ipolipemizzanti e beta-bloccanti.

Il criterio primario di efficacia era una valutazione composita di mortalità cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e/o arresto cardiaco con successiva ripresa. Il trattamento con perindopril alla dose di 8 mg (equivalente a perindopril arginina 10 mg) una volta al giorno ha determinato una riduzione assoluta statisticamente significativa del 1,9% dell'endpoint primario (riduzione del rischio relativo del 20%, 95% IC [9,4; 28,6], p < 0,001).

Nei pazienti con infarto miocardico e/o rivascolarizzazione in anamnesi, si è osservata una riduzione assoluta del 2,2% dell'endpoint primario, corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 22,4% (95% IC [12,0; 31,6], p < 0,001) rispetto al placebo.

Uso pediatrico.

Sicurezza ed efficacia dell'uso di perindopril nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non sono state stabilite.

In uno studio clinico aperto senza gruppi di confronto, 62 bambini di età compresa tra 2 e 15 anni, con velocità di filtrazione glomerulare > 30 ml/min/1,73 m², hanno ricevuto perindopril a una dose media di 0,07 mg/kg. La dose è stata adattata individualmente, aumentando fino a un massimo di 0,135 mg/kg/die in base al profilo del paziente e alla risposta della pressione arteriosa al trattamento. 59 pazienti hanno partecipato allo studio per almeno 3 mesi, 36 hanno proseguito il trattamento per almeno 24 mesi (durata media dello studio 44 mesi). La pressione arteriosa sistolica e diastolica è rimasta stabile (dal momento dell'inclusione fino all'ultima visita) nei pazienti precedentemente trattati con altri farmaci antipertensivi e si è ridotta nei pazienti non precedentemente trattati. Più del 75% dei bambini aveva una pressione arteriosa sistolica e diastolica inferiore al 95° percentile durante l'ultima visita. Il profilo di sicurezza nell'uso pediatrico corrisponde al noto profilo di sicurezza del perindopril.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, il perindopril viene rapidamente assorbito; la concentrazione massima nel plasma si raggiunge entro 1 ora. Il tempo di dimezzamento del perindopril nel plasma è di 1 ora. La biodisponibilità è compresa tra il 65% e il 70%. Il perindopril è un profarmaco. Circa il 27% della quantità totale assorbita di perindopril si trasforma in perindoprilato, il metabolita attivo. Oltre al perindoprilato attivo, il perindopril produce 5 metaboliti inattivi. La concentrazione massima di perindoprilato nel plasma si raggiunge entro 3-4 ore. Poiché l'assunzione di cibo rallenta la trasformazione del perindopril in perindoprilato, riducendone conseguentemente la biodisponibilità, il perindopril deve essere assunto per via orale una volta al giorno al mattino prima dei pasti. Esiste una relazione lineare tra la dose di perindopril e la sua concentrazione nel plasma.

Distribuzione. Il volume di distribuzione è di circa 0,2 l/kg per il perindoprilato non legato. Il legame del perindoprilato alle proteine plasmatiche, principalmente all'angiotensina convertasi, è del 20%, ma questo valore è dose-dipendente.

Eliminazione. Il perindoprilato viene eliminato con le urine. Il tempo di dimezzamento finale della frazione non legata è di circa 17 ore. La concentrazione plasmatica di equilibrio si raggiunge entro 4 giorni dall'inizio del trattamento.

Popolazioni speciali. L'eliminazione del perindoprilato è rallentata nei pazienti anziani e in quelli con insufficienza cardiaca o renale. Nei pazienti con insufficienza renale è raccomandata una correzione della dose in base al grado di insufficienza (clearance della creatinina). Il clearance dialitico del perindoprilato è di 70 ml/min.

La cinetica del perindopril cambia nei pazienti con cirrosi epatica: il clearance epatico della molecola iniziale si riduce della metà. Tuttavia, la quantità di perindoprilato formata non diminuisce. Pertanto, non è necessario correggere la dose in questi pazienti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Ipertensione arteriosa.
• Insufficienza cardiaca (solo per le compresse da 4 mg).
• Prevenzione del rischio di ictus ricorrente nei pazienti con patologie cerebrovascolari.
• Prevenzione delle complicanze cardiovascolari nei pazienti con cardiopatia ischemica stabile documentata. Il trattamento a lungo termine riduce il rischio di infarto del miocardio e di insufficienza cardiaca (secondo i risultati dello studio EUROPA).

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti, o a qualsiasi altro inibitore dell’ACE;
• angioedema anamnestico correlato a un precedente trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
• angioedema idiopatico o ereditario;
• associazione con medicinali contenenti il principio attivo aliskiren nei pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• associazione con sacubitril/valsartan. L’uso del medicinale Chiten non deve essere iniziato prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• gravidanza o progetto di gravidanza (vedi sezione «Uso in gravidanza e allattamento»);
• trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»);
• stenosi bilaterale significativa delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico funzionante (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I dati degli studi clinici indicano che il blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS), ottenuto con l’associazione contemporanea di inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II o aliskiren, è associato a una maggiore frequenza di reazioni avverse, come ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (in particolare insufficienza renale acuta), rispetto all’uso di un singolo farmaco che agisce sul RAAS (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che aumentano il rischio di sviluppare angioedema

L’associazione di inibitori dell’ACE con sacubitril/valsartan è controindicata poiché aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). L’uso di sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. La terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L’associazione di inibitori dell’ACE con racecadotril, inibitori mTOR (ad esempio sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci che causano iperkaliemia.

Il livello di potassio nel siero di solito rimane entro i limiti normali, ma in alcuni pazienti che assumono il medicinale Chiten può verificarsi iperkaliemia. Alcuni medicinali o classi terapeutiche possono causare iperkaliemia, in particolare: aliskiren, sali di potassio, diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio spironolattone, triamterene o amiloride), inibitori dell’ACE, antagonisti del recettore dell’angiotensina II, farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim e cotrimossazolo (trimetoprim/sulfametossazolo), poiché il trimetoprim agisce come diuretico risparmiatore di potassio, simile all’amiloride. L’assunzione contemporanea di questi medicinali aumenta il rischio di iperkaliemia. Pertanto, l’associazione del medicinale Chiten con i farmaci sopra elencati non è raccomandata. Se l’associazione di queste sostanze è necessaria, devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del livello di potassio nel siero ematico.

L’associazione è controindicata (vedi sezione «Controindicazioni»).

Aliskiren: l’associazione con aliskiren aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, complicanze cardiovascolari ed esiti letali. Pertanto, nei pazienti con diabete mellito o con funzionalità renale compromessa, l’associazione del medicinale Chiten con aliskiren è controindicata.

Trattamenti extracorporei che comportano il contatto del sangue con superfici cariche negativamente, come membrane ad alto flusso per dialisi o emofiltrazione (ad esempio membrane poliacriliche) e per aferesi delle lipoproteine a bassa densità con dextran solfato, possono aumentare il rischio di reazioni anafilattoidi gravi (vedi sezione «Controindicazioni»). In caso di necessità di tale trattamento, si deve considerare la possibilità di utilizzare membrane dialitiche di tipo diverso o di prescrivere farmaci antipertensivi di classi diverse.

L’associazione non è raccomandata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Aliskiren: l’associazione con aliskiren aumenta il rischio di iperkaliemia, peggioramento della funzionalità renale, complicanze cardiovascolari ed esiti letali. Pertanto, l’associazione del medicinale Chiten con aliskiren non è generalmente raccomandata.

Associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina. Sono stati pubblicati dati che indicano come nei pazienti con aterosclerosi documentata, insufficienza cardiaca o diabete mellito con danno d’organo, l’associazione di inibitori dell’ACE e antagonisti del recettore dell’angiotensina sia associata a una maggiore frequenza di ipotensione arteriosa, svenimento, iperkaliemia e peggioramento della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto alla monoterapia con farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il blocco doppio (cioè la combinazione di un inibitore dell’ACE con antagonisti del recettore dell’angiotensina II) può essere utilizzato in singoli casi e sotto stretto controllo della funzionalità renale, del livello di potassio e della pressione arteriosa.

Estramustina. Aumenta il rischio di reazioni avverse, come angioedema (angioedema).

Diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio triamterene, amiloride), sali di potassio. È possibile lo sviluppo di iperkaliemia (inclusa quella letale), specialmente nei pazienti con insufficienza renale (effetto iperkaliemico additivo). I farmaci sopra elencati non sono raccomandati per l’associazione con perindopril (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Tuttavia, se l’associazione con queste sostanze è necessaria, devono essere utilizzati con cautela e deve essere effettuato un frequente monitoraggio del potassio plasmatico.

Per quanto riguarda l’uso dello spironolattone nell’insufficienza cardiaca, vedere «Associazione che richiede particolare attenzione».

Litio. L’uso di inibitori dell’ACE con medicinali a base di litio può causare un aumento reversibile della concentrazione di litio nel plasma e, di conseguenza, aumentare il rischio di tossicità. Non si raccomanda l’uso di perindopril con medicinali a base di litio. In caso di necessità dimostrata di tale associazione, è obbligatorio un rigoroso controllo del livello di litio nel plasma ematico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Racecadotril. È noto che il trattamento con inibitori dell’ACE (ad esempio perindopril) può causare lo sviluppo di angioedema. Questo rischio può aumentare con l’associazione con racecadotril (farmaco utilizzato per il trattamento della diarrea acuta).

Inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus). I pazienti che assumono contemporaneamente inibitori mTOR possono appartenere a un gruppo a rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Associazione che richiede particolare attenzione.

Farmaci antidiabetici (insulina, farmaci orali ipoglicemizzanti). Studi epidemiologici suggeriscono che l’associazione di inibitori dell’ACE e farmaci ipoglicemizzanti (insulina, farmaci orali ipoglicemizzanti) può potenziare l’effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno è più probabile nelle prime settimane di trattamento combinato e nei pazienti con insufficienza renale.

Baclofene. Potenzia l’effetto antipertensivo. In caso di necessità, si deve controllare la pressione arteriosa e adattare la dose dei farmaci antipertensivi.

Diuretici. Nei pazienti che assumono diuretici, e in particolare in quelli con alterato equilibrio idro-elettrolitico, è possibile un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa dopo l’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE. La probabilità di sviluppare un effetto ipotensivo è ridotta sospedendo il diuretico, aumentando il volume ematico circolante o assumendo sale prima dell’inizio della terapia con perindopril tert-butylammina. Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse e aumentato gradualmente.

In caso di ipertensione arteriosa, quando un diuretico precedentemente prescritto potrebbe aver causato carenza di acqua/elettroliti, esso deve essere sospeso prima dell’inizio del trattamento con un inibitore dell’ACE (in tali casi, l’assunzione del diuretico può essere ripresa in seguito) oppure si deve prescrivere l’inibitore dell’ACE a bassa dose con graduale aumento della stessa.

In caso di insufficienza cardiaca congestizia in corso di trattamento con diuretico, l’assunzione di un inibitore dell’ACE deve essere iniziata con la dose minima, possibilmente dopo una riduzione della dose del diuretico.

In ogni caso, è necessario monitorare la funzionalità renale (livello di creatinina) durante le prime settimane di trattamento con un inibitore dell’ACE.

Diuretici risparmiatori di potassio (eplerenone, spironolattone). Nel caso di associazione di eplerenone o spironolattone (dosi da 12,5 mg a 50 mg al giorno) con basse dosi di inibitori dell’ACE, si deve tenere presente che:

• in caso di mancato rispetto delle raccomandazioni per la prescrizione di tale combinazione, esiste il rischio di sviluppare iperkaliemia (possibilmente letale) durante il trattamento di pazienti con insufficienza cardiaca di classe II-IV NYHA e frazione di eiezione < 40%, precedentemente trattati con un inibitore dell’ACE e un diuretico dell’ansa;
• prima di prescrivere tale combinazione, si deve verificare l’assenza di iperkaliemia e insufficienza renale;
• si raccomanda un rigoroso monitoraggio della kaliemia e della creatininemia settimanalmente durante il primo mese di trattamento e mensilmente successivamente.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusa l’acido acetilsalicilico ≥ 3 g/giorno. È possibile un indebolimento dell’effetto antipertensivo durante l’associazione di inibitori dell’ACE con FANS, come: acido acetilsalicilico in dosi antiinfiammatorie, inibitori della COX-2, FANS non selettivi. L’associazione di inibitori dell’ACE e FANS può portare a un aumento del rischio di peggioramento della funzionalità renale, inclusa la possibilità di sviluppare insufficienza renale acuta, e un aumento del livello di potassio nel plasma ematico, specialmente nei pazienti con alterata funzionalità renale anamnestica. Tale combinazione deve essere prescritta con cautela, in particolare nei pazienti anziani. Ai pazienti si deve ripristinare l’equilibrio idrico e si deve prestare attenzione al monitoraggio della funzionalità renale immediatamente dopo l’inizio della terapia combinata e periodicamente in seguito.

Associazione che richiede attenzione.

Farmaci antipertensivi e vasodilatatori. L’associazione di farmaci antipertensivi può aumentare l’effetto ipotensivo di perindopril tert-butylammina. L’associazione con nitroglicerina e altri nitrati, o con altri vasodilatatori, può favorire un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa.

Gliptine (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin). Nei pazienti trattati con una combinazione di gliptina e inibitore dell’ACE, è possibile un aumento del rischio di sviluppare angioedema poiché la gliptina riduce l’attività della dipeptidilpeptidasi-IV (DPP-IV).

L’associazione di alcuni anestetici, antidepressivi triciclici o farmaci antipsicotropi con inibitori dell’ACE può portare a un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I simpaticomimetici possono attenuare l’effetto antipertensivo degli inibitori dell’ACE.

Oro. Reazioni di tipo nitroso (con sintomi quali: arrossamento del viso, nausea, vomito e ipotensione arteriosa) si verificano raramente nei pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell’ACE, inclusi perindopril, e farmaci iniettabili a base di oro (natrio aurotiomalato).

Caratteristiche particolari di impiego.

Malattia coronarica stabile.

In caso di episodio di angina instabile (di qualsiasi gravità) verificatosi durante il primo mese di trattamento con perindopril, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio prima di decidere se proseguire la terapia.

Ipotensione arteriosa.

L’assunzione di inibitori dell’ACE può causare una riduzione della pressione arteriosa. L’ipotensione sintomatica si verifica raramente in pazienti con ipertensione arteriosa non complicata ed è più probabile in pazienti con ipovolemia, in quelli che assumono diuretici, seguono una dieta povera di sale, in pazienti in dialisi, in pazienti con diarrea o vomito o in pazienti con ipertensione arteriosa renino-dipendente grave (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»). L’ipotensione sintomatica è più probabile in pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, con o senza insufficienza renale concomitante. L’insorgenza di ipotensione arteriosa sintomatica è particolarmente probabile in pazienti con insufficienza cardiaca più grave, che assumono alte dosi di diuretici dell’ansa, presentano iponatriemia o insufficienza renale funzionale. Per ridurre il rischio di ipotensione arteriosa sintomatica all’inizio della terapia e durante l’aggiustamento della dose, i pazienti devono essere attentamente monitorati dal medico (vedi sezioni «Modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Le stesse precauzioni valgono per i pazienti con malattia coronarica o patologie cerebrovascolari, in cui un abbassamento eccessivo della pressione arteriosa può causare infarto miocardico o ictus.

In caso di ipotensione arteriosa, il paziente deve essere posto in posizione supina e, se necessario, deve essere somministrata per via endovenosa una soluzione di cloruro di sodio 0,9% (9 mg/ml). Un’ipotensione transitoria non costituisce una controindicazione all’ulteriore uso del farmaco, che di solito può essere ripreso senza problemi dopo il ripristino del volume ematico e il rialzo della pressione arteriosa.

In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca congestizia e pressione arteriosa normale o ridotta, il perindopril tert-butilammina può causare un’ulteriore riduzione della pressione arteriosa sistemica. Questo effetto è prevedibile e di solito non richiede l’interruzione del farmaco. Se l’ipotensione arteriosa diventa sintomatica, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento.

Stenosi della valvola aortica e mitralica/ipertrofia cardiomiopatia.

Come per altri inibitori dell’ACE, il perindopril tert-butilammina deve essere somministrato con cautela ai pazienti con stenosi della valvola mitrale o ostruzione dell’efflusso del ventricolo sinistro (stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica).

Insufficienza renale.

In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina < 60 ml/min), la dose iniziale di perindopril deve essere adattata in base al valore della clearance della creatinina del paziente (vedi sezione «Modalità di somministrazione»), e successivamente in base alla risposta del paziente al trattamento. Il monitoraggio del potassio e della creatinina è una pratica standard per questi pazienti (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In pazienti con insufficienza cardiaca sintomatica, l’ipotensione arteriosa che si verifica all’inizio del trattamento con inibitori dell’ACE può portare a un deterioramento della funzionalità renale, talvolta con insorgenza di insufficienza renale acuta, generalmente reversibile.

In alcuni pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un rene unico, durante il trattamento con inibitori dell’ACE si è osservato un aumento dei livelli di azotemia e della creatinina sierica, generalmente tornati alla normalità dopo l’interruzione del trattamento. Ciò riguarda in particolare i pazienti con insufficienza renale. In presenza di ipertensione renovascolare concomitante, aumenta il rischio di ipotensione arteriosa grave e di insufficienza renale. Il trattamento di tali pazienti deve essere iniziato sotto stretta supervisione medica, con dosi basse e titolazione cautelativa. Per quanto sopra detto, il trattamento con diuretici può favorire l’insorgenza di ipotensione arteriosa; pertanto, è necessario sospenderne l’uso e monitorare la funzionalità renale nelle prime settimane di trattamento con perindopril tert-butilammina.

In alcuni pazienti con ipertensione arteriosa, nei quali non era stata precedentemente rilevata una patologia renovascolare, si è verificato un aumento dell’azotemia e della creatinina sierica, generalmente lieve e transitorio, specialmente quando il perindopril tert-butilammina era somministrato contemporaneamente a un diuretico. Ciò è più comune nei pazienti con preesistente insufficienza renale. Potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose e/o la sospensione del diuretico e/o del perindopril tert-butilammina.

Pazienti in emodialisi.

Nei pazienti sottoposti ad emodialisi con membrane ad alto flusso in poliacrilato e che assumono inibitori dell’ACE, si sono verificate reazioni di tipo anafilattico. Pertanto, per tali pazienti è necessario valutare l’uso di un tipo diverso di membrana dialitica o di un’altra classe di farmaci antipertensivi.

Pazienti dopo trapianto renale.

Non esiste esperienza relativa all’uso del perindopril tert-butilammina in pazienti dopo trapianto renale recente.

Ipertensione renovascolare.

L’uso di inibitori dell’ACE in pazienti con stenosi bilaterale delle arterie renali o stenosi dell’arteria di un unico rene funzionante aumenta il rischio di ipotensione e insufficienza renale (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con diuretici può essere un fattore favorente. La perdita della funzionalità renale può manifestarsi con minimi cambiamenti nei livelli di creatinina sierica anche in pazienti con stenosi dell’arteria di un rene.

Ipersensibilità/angioedema.

Sono stati riportati casi rari di angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe in pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE, incluso il perindopril tert-butilammina (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Ciò può verificarsi in qualsiasi momento durante il trattamento. In tali casi, è necessario interrompere immediatamente il farmaco e istituire un appropriato monitoraggio fino alla completa scomparsa dei sintomi. In singoli casi, quando l’edema si limita al viso e alle labbra, lo stato del paziente di solito migliora senza trattamento. L’assunzione di antistaminici può essere utile per ridurre i sintomi.

L’angioedema associato a edema della laringe può causare esiti letali. Nei casi in cui l’edema si estende alla lingua, alla glottide o alla laringe, causando ostruzione delle vie aeree, è necessario un trattamento d’emergenza immediato, che può includere l’assunzione di adrenalina e/o il mantenimento della pervietà delle vie aeree. I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio medico fino alla completa scomparsa dei sintomi e alla stabilizzazione dello stato clinico.

I pazienti con anamnesi di angioedema non correlato all’assunzione di un inibitore dell’ACE sono a rischio aumentato di sviluppare angioedema durante il trattamento con un inibitore dell’ACE (vedi sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi rari di angioedema intestinale in pazienti durante il trattamento con inibitori dell’ACE. In tali pazienti si è osservato dolore addominale (con o senza nausea o vomito); in alcuni casi non si era verificato precedentemente angioedema del viso e il livello di esterasi C-1 era normale. La diagnosi di angioedema intestinale è stata stabilita mediante tomografia computerizzata addominale o ecografia, o durante intervento chirurgico. Dopo l’interruzione dell’inibitore dell’ACE, i sintomi di angioedema sono scomparsi. L’angioedema intestinale deve essere escluso nel processo di diagnosi differenziale in pazienti con dolore addominale che assumono inibitori dell’ACE.

L’uso concomitante di perindopril con sacubitril/valsartan è controindicato a causa del rischio aumentato di sviluppare angioedema (vedi sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con sacubitril/valsartan deve essere iniziato non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di perindopril. In caso di interruzione del trattamento con sacubitril/valsartan, la terapia con perindopril deve essere iniziata non prima di 36 ore dopo l’assunzione dell’ultima dose di sacubitril/valsartan (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

L’uso concomitante di inibitori dell’ACE con inibitori della neprilisina (NEP) (ad esempio, racadotril), inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) aumenta il rischio di sviluppare angioedema (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza alterazione della funzione respiratoria) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario iniziare con cautela il trattamento con racadotril, inibitori mTOR (ad esempio, sirolimus, everolimus, temsirolimus) e gliptine (ad esempio, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin) in pazienti già in trattamento con inibitori dell’ACE.

Reazioni anafilattoidi durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL).

Raramente, in pazienti che assumono inibitori dell’ACE, durante plasmaferesi delle lipoproteine a bassa densità (LDL) con dextran solfato, possono verificarsi reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Per prevenire tali reazioni, è necessario sospendere temporaneamente il trattamento con inibitori dell’ACE prima di ogni sessione di plasmaferesi.

Reazioni anafilattoidi durante terapia desensibilizzante.

In pazienti che assumono inibitori dell’ACE, durante terapie desensibilizzanti con preparati contenenti veleno d’api, possono verificarsi reazioni anafilattoidi. Tali reazioni possono essere evitate sospendendo temporaneamente l’assunzione dell’inibitore dell’ACE, ma possono ricomparire se le prove provocatorie non vengono effettuate con cautela.

Insufficienza epatica.

Raramente, durante l’assunzione di un inibitore dell’ACE, si è verificato un quadro clinico iniziato con ittero colestatico e progredito a necrosi epatica fulminante, talvolta con esito fatale. Il meccanismo di sviluppo di tale quadro non è noto. Nei pazienti in cui si sviluppa ittero o un significativo aumento degli enzimi epatici durante il trattamento con un inibitore dell’ACE, è necessario interrompere il farmaco e sottoporsi a un’adeguata valutazione medica e trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Neutropenia/agranulocitosi/trombocitopenia/anemia.

In pazienti che assumono inibitori dell’ACE sono stati segnalati casi di neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia e anemia. Nei pazienti con funzionalità renale normale e in assenza di altri fattori di rischio, la neutropenia si verifica raramente. Il perindopril deve essere somministrato con grande cautela a pazienti con collaghenopatie, in terapia con immunosoppressori, allopurinolo o procainamide o in presenza di combinazioni di questi fattori di rischio, specialmente in caso di preesistente alterazione della funzionalità renale. Talvolta, in questi pazienti, possono svilupparsi infezioni gravi, che in singoli casi non rispondono a un’intensa terapia antibiotica. Se il perindopril viene somministrato a tali pazienti, si raccomanda un controllo periodico del numero di leucociti e i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare qualsiasi sintomo di infezione (dolore alla gola, raucedine).

Fattore razziale.

Gli inibitori dell’ACE causano più frequentemente angioedema nei pazienti di razza nera rispetto ad altri gruppi razziali. Come per altri inibitori dell’ACE, il perindopril è meno efficace nel ridurre la pressione arteriosa nei pazienti di razza nera rispetto ai pazienti di altre razze. Ciò potrebbe essere spiegato dal basso livello di renina nel sangue nei pazienti ipertesi della popolazione afroamericana.

Tosse.

È stato riportato l’insorgenza di tosse durante il trattamento con inibitori dell’ACE. La tosse è non produttiva, persistente e scompare dopo l’interruzione del farmaco. La tosse indotta dagli inibitori dell’ACE deve essere considerata nel processo diagnostico differenziale della tosse.

Intervento chirurgico/anestesia.

Chiten può bloccare la formazione secondaria di angiotensina II in risposta al rilascio compensatorio di renina in pazienti sottoposti a intervento chirurgico o anestesia con farmaci che causano ipotensione. Il farmaco deve essere sospeso un giorno prima dell’intervento chirurgico. In caso di ipotensione arteriosa ritenuta causata da questo meccanismo, lo stato del paziente può essere normalizzato aumentando il volume ematico circolante.

Iperkaliemia.

In alcuni pazienti durante l’assunzione di inibitori dell’ACE, incluso il perindopril, è stato osservato un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Gli inibitori dell’ACE possono causare iperkaliemia poiché inibiscono il rilascio di aldosterone. In pazienti con funzionalità renale normale, questo effetto è generalmente lieve. I fattori di rischio per l’insorgenza di iperkaliemia includono insufficienza renale, peggioramento della funzionalità renale, età (oltre 70 anni), diabete mellito, condizioni intercorrenti come disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica e l’uso concomitante di diuretici risparmiatori di potassio (ad esempio, spironolattone, eplerenone, triamterene o amiloride), integratori alimentari contenenti potassio, sostituti del sale a base di potassio o altri farmaci che aumentano la concentrazione di potassio nel siero (ad esempio, eparina). L’uso di integratori alimentari contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio o sostituti del sale a base di potassio, specialmente in pazienti con alterazione della funzionalità renale, può causare un significativo aumento del livello di potassio nel siero. L’iperkaliemia può causare aritmie gravi, talvolta letali. È necessario prescrivere con cautela diuretici risparmiatori di potassio e bloccanti dei recettori dell’angiotensina a pazienti che assumono inibitori dell’ACE e monitorare attentamente i livelli di potassio nel siero e la funzionalità renale. Se si ritiene appropriato l’uso concomitante di perindopril e di una qualsiasi delle sostanze sopra menzionate, queste devono essere utilizzate con cautela e con frequente monitoraggio del livello di potassio nel siero (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti con diabete mellito.

Nei pazienti con diabete mellito che assumono ipoglicemizzanti orali o insulina, è necessario monitorare attentamente i livelli glicemici durante il primo mese di trattamento con inibitori dell’ACE (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Litio.

L’assunzione concomitante di litio e perindopril generalmente non è raccomandata (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Preparati risparmiatori di potassio, integratori alimentari contenenti potassio o sostituti del sale a base di potassio.

L’uso concomitante di perindopril con preparati risparmiatori di potassio o integratori alimentari contenenti potassio non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS).

Esistono dati che indicano che l’assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del RAAS mediante assunzione concomitante di inibitori dell’ACE, bloccanti dei recettori dell’angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se si ritiene assolutamente necessario un trattamento con due bloccanti del RAAS, questo può avvenire solo sotto supervisione specialistica e con monitoraggio frequente e attento della funzionalità renale, dei livelli elettrolitici e della pressione arteriosa. Gli inibitori dell’ACE e i bloccanti dei recettori dell’angiotensina II non devono essere assunti contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica.

L’assunzione concomitante con aliskiren è controindicata in pazienti con diabete mellito o con insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare < 60 ml/min/1,73 m²) (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Altoaldosteronismo primario.

I pazienti con iperaldosteronismo primario generalmente non rispondono al trattamento con farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l’uso di questo medicinale non è raccomandato.

Sostanze ausiliarie.

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, non è raccomandato per pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio o carenza di lattasi di Lapp.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

L’uso di inibitori dell’ACE è controindicato durante la gravidanza (vedi sezione «Controindicazioni»). Il medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza o in donne che pianificano una gravidanza. Se durante il trattamento viene confermata una gravidanza, l’uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza.

I dati epidemiologici sul rischio di effetto teratogeno dovuto all’assunzione di inibitori dell’ACE durante il I trimestre di gravidanza non sono conclusivi; pertanto, non può essere escluso un lieve aumento del rischio. È noto che l’assunzione di inibitori dell’ACE durante il II e III trimestre di gravidanza provoca tossicità fetale e tossicità neonatale.

Se una donna assume un inibitore dell’ACE durante il II trimestre di gravidanza, al bambino è raccomandato un’ecografia per valutare la funzionalità renale e le ossa craniche. I neonati le cui madri hanno assunto inibitori dell’ACE durante la gravidanza devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di ipotensione arteriosa.

Allattamento.

Non è raccomandato l’uso del perindopril tert-butilammina durante l’allattamento a causa della mancanza di dati sulla sua escrezione nel latte materno. Durante l’allattamento, è preferibile prescrivere un trattamento alternativo con un profilo di sicurezza meglio studiato, specialmente durante l’allattamento di neonati o neonati prematuri.

Fertilità.

Non vi sono effetti sulla capacità riproduttiva o sulla fertilità.

***Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il perindopril tert-butilammina non ha effetti diretti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Tuttavia, in alcuni pazienti possono verificarsi reazioni individuali legate alla riduzione della pressione arteriosa, specialmente all’inizio del trattamento o con l’uso concomitante di altri farmaci antipertensivi. Di conseguenza, la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari può essere ridotta.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Chiten va assunto per via orale 1 volta al giorno, con un'adeguata quantità di liquido (ad esempio acqua), al mattino prima dei pasti.

La dose deve essere stabilita individualmente in base alle caratteristiche specifiche del paziente e ai valori della pressione arteriosa.

Ipertensione arteriosa. Perindopril può essere utilizzato come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antipertensivi di altre classi farmacologiche.

Dosaggio iniziale. La dose iniziale raccomandata è di 4 mg 1 volta al giorno, al mattino. Nei pazienti con sistema renina-angiotensina-aldosterone particolarmente attivo (in particolare con ipertensione arteriosa di origine renovascolare, deficit di sodio e/o disidratazione, scompenso cardiaco o forma grave di ipertensione arteriosa, nonché nei pazienti anziani) può verificarsi una riduzione eccessiva della pressione arteriosa dopo l’assunzione della prima dose. Pertanto, l’inizio del trattamento in questi pazienti deve avvenire sotto stretta sorveglianza medica e la dose iniziale raccomandata è di 2 mg (1/2 compressa di Chiten 4 mg).

Dosaggio di mantenimento. Dopo 1 mese di trattamento, la dose del farmaco può essere aumentata fino a 8 mg al giorno.

All’inizio del trattamento con perindopril può svilupparsi ipotensione arteriosa. Questo è particolarmente probabile nei pazienti che assumono contemporaneamente diuretici. Poiché in questi pazienti può verificarsi disidratazione e/o eccessiva escrezione di cloruro di sodio, il farmaco deve essere somministrato con cautela. Se possibile, l’assunzione di diuretici deve essere sospesa 2-3 giorni prima dell’inizio della terapia con perindopril. Nei pazienti con ipertensione arteriosa che non possono interrompere l’assunzione di diuretici, il trattamento con Chiten deve iniziare con una dose di 2 mg. È necessario monitorare la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero. Il regime posologico successivo di perindopril deve essere stabilito in base ai valori della pressione arteriosa. Se necessario, è possibile riprendere la terapia con diuretici.

Nei pazienti anziani il trattamento deve iniziare con una dose di 2 mg, che dopo 1 mese dall’inizio della terapia può essere aumentata gradualmente a 4 mg e successivamente a 8 mg, in base alla funzionalità renale (vedere tabella).

Scompenso cardiaco (per compresse da 4 mg). Il trattamento con perindopril in combinazione con diuretici non risparmiatori di potassio e/o digossina e/o beta-bloccanti deve iniziare sotto stretta supervisione medica. La dose iniziale è di 2 mg al mattino. Dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità, la dose può essere aumentata a 4 mg al giorno. Nella regolazione della dose è necessario tenere conto della risposta clinica di ciascun paziente.

Nei pazienti con scompenso cardiaco grave e in quelli appartenenti a gruppi ad alto rischio (pazienti con alterata funzionalità renale e predisposizione a squilibri elettrolitici, pazienti che assumono contemporaneamente diuretici e/o vasodilatatori), l’assunzione del farmaco deve iniziare sotto stretta supervisione medica.

Se possibile, prima dell’inizio del trattamento con perindopril, nei pazienti ad alto rischio di ipotensione sintomatica (ad esempio con eccessiva escrezione di sale con o senza iponatriemia, ipovolemia o che ricevono terapia intensiva con diuretici) devono essere corretti i suddetti stati. È necessario monitorare attentamente la pressione arteriosa, la funzionalità renale e il livello di potassio nel siero sia prima dell’inizio che durante il trattamento con perindopril.

Prevenzione del rischio di ictus ricorrente in pazienti con patologie cerebrovascolari. La dose iniziale raccomandata è di 2 mg (½ compressa di Chiten 4 mg). Dopo 2 settimane di trattamento, la dose viene aumentata a 4 mg. Se dopo 2 settimane di trattamento con la dose di 4 mg il paziente necessita di un ulteriore controllo della pressione arteriosa, può essere prescritta un’ulteriore compressa di indapamide. Il trattamento può essere iniziato in qualsiasi momento compreso tra 2 settimane e diversi anni dopo l’ictus iniziale.

Prevenzione delle complicanze cardiovascolari in pazienti con documentata cardiopatia ischemica stabile. Il trattamento con Chiten deve iniziare con una dose di 4 mg, poi dopo 2 settimane, in caso di buona tollerabilità e in base alla funzionalità renale, la dose può essere aumentata a 8 mg.

Nei pazienti anziani prescrivere una dose iniziale di 2 mg al giorno per 1 settimana, poi 4 mg 1 volta al giorno durante la settimana successiva, quindi aumentare progressivamente fino a 8 mg 1 volta al giorno in base alla funzionalità renale (vedere tabella). L’aumento della dose è consentito solo in caso di buona tollerabilità della dose inferiore.

Pazienti con alterata funzionalità renale. Il dosaggio nei pazienti con alterata funzionalità renale dipende dal clearance della creatinina (vedere tabella 1).

Tabella 1

Adeguamento della dose nell’insufficienza renale

Clearance della creatinina (ml/min)	Dosaggio raccomandato
СІCR ≥60	4 mg al giorno
30< СІCR <60	2 mg al giorno
15< СІCR <30	2 mg ogni due giorni
Pazienti sottoposti a emodialisi*, СІCR< 15	2 mg nel giorno della dialisi

* - La clearance di perindoprilato durante la dialisi è di 70 ml/min. I pazienti sottoposti ad emodialisi devono assumere la dose dopo il completamento della dialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica.

Bambini.

L’efficacia e la sicurezza d’uso nei bambini al di sotto dei 18 anni non sono state stabilite. Le informazioni disponibili sono indicate nella sezione «Farmacodinamica», ma non è possibile fornire raccomandazioni posologiche motivate. Pertanto, l’uso di perindopril nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Le informazioni riguardo al sovradosaggio di perindopril sono insufficienti. I sintomi associati al sovradosaggio di inibitori dell’ACE possono includere: ipotensione arteriosa, shock circolatorio, squilibrio elettrolitico, insufficienza renale, iperventilazione, tachicardia, palpitazioni, bradicardia, capogiri, ansia, tosse, ecc.

In caso di sovradosaggio, si raccomanda la somministrazione endovenosa di soluzione di sodio cloruro 0,9% (9 mg/ml). In caso di ipotensione arteriosa, al paziente deve essere dato un posizionamento orizzontale con testiera bassa. Se possibile, si deve provvedere all’infusione di angiotensina II e/o all’amministrazione endovenosa di catecolammine. Il perindopril può essere rimosso dalla circolazione sistemica mediante emodialisi (vedi sezione «Proprietà particolari»). In caso di bradicardia resistente al trattamento, è indicato l’uso di un pacemaker artificiale. È necessario istituire un monitoraggio continuo dei parametri vitali principali, nonché delle concentrazioni di elettroliti e creatinina nel siero.

Effetti indesiderati.

Il profilo di sicurezza del perindopril corrisponde al profilo di sicurezza degli inibitori dell'ACE.

Gli effetti indesiderati più frequenti osservati durante gli studi clinici con perindopril sono: capogiri, cefalea, parestesie, vertigini, disturbi della vista, acufene, ipotensione arteriosa, tosse, dispnea, dolore addominale, costipazione, diarrea, alterazione del gusto (disgeusia), dispepsia, nausea, vomito, prurito, eruzioni cutanee, eruzioni maculopapulari, crampi muscolari, astenia.

Durante l'uso di perindopril negli studi clinici e nel periodo post-registrazione, sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati, con le seguenti frequenze: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, <1/10), non frequenti (≥ 1/1000, <1/100), rari (≥ 1/10000, <1/1000), molto rari (< 1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base delle informazioni disponibili).

Tabella 2.

MedDRA Classi di sistemi organi	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Eosinofilia	Non comune*
	Agranulocitosi o pancitopenia	Molto raro
	Diminuzione dei livelli di emoglobina ed ematocrito	Molto raro
	Leucopenia/neutropenia	Molto raro
	Anemia emolitica in pazienti con deficit congenito di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Molto raro
	Trombocitopenia	Molto raro
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipopglicemia (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso del medicinale» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»)	Non comune*
	Iperkaliemia, che scompare dopo la sospensione del farmaco (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Non comune*
	Iponatriemia	Non comune*
Disturbi psichici	Alterazioni dell’umore	Non comune
	Disturbi del sonno	Non comune
	Depressione	Non comune
Patologie del sistema endocrino	Sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH)	Raro
Patologie del sistema nervoso	Vertigini	Comune
	Cefalea	Comune
	Parestesia	Comune
	Vertigine	Comune
	Sonnolenza	Non comune*
	Svenimento	Non comune*
	Confusione mentale	Molto raro
Patologie dell’occhio	Disturbi della vista	Comune
Patologie dell’orecchio e del labirinto	Acufene	Comune
Patologie cardiache	Palpitazioni	Non comune*
	Tachicardia	Non comune*
	Angina pectoris (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Molto raro
	Aritmia	Molto raro
	Infarto miocardico può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Molto raro
Patologie vascolari	Ipotensione (e sintomi correlati)	Comune
	Vasculite	Non comune*
	Ondate di calore	Raro
	Stroke può verificarsi a causa di un eccessivo abbassamento della pressione arteriosa in pazienti ad alto rischio (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Molto raro
	Sindrome di Raynaud (cambiamento di colore, intorpidimento delle dita di mani e piedi)	Frequenza sconosciuta
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse	Comune
	Dispnea	Comune
	Broncospasmo	Non comune
	Pneumonia eosinofila	Molto raro
	Rinite	Molto raro
Patologie gastrointestinali	Dolore addominale	Comune
	Stitichezza	Comune
	Diarrhea	Comune
	Alterazione del gusto (disgeusia)	Comune
	Dispepsia	Comune
	Nausea	Comune
	Vomito	Comune
	Secchezza della bocca	Non comune
	Pancreatite	Molto raro
Patologie epatobiliari	Epatite citolitica o colestatica (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Molto raro
Patologie della cute	Prurito	Comune
	Eruzione cutanea	Comune
	Orticaria (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Non comune
	Angioedema del viso, degli arti, delle labbra, delle mucose, della lingua, della glottide e/o della laringe (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)	Non comune
	Reazioni di fotosensibilità	Non comune*
	Pemfigoide	Non comune*
	Iperidrosi	Non comune
	Peggioramento dei sintomi del psoriasi	Raro
	Eritema multiforme	Molto raro
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Crampi muscolari	Comune
	Artralgia	Non comune*
	Mialgia	Non comune*
Patologie renali e urinarie	Insufficienza renale	Non comune
	Anuria/oliguria	Raro*
	Insufficienza renale acuta	Raro
Patologie del sistema riproduttivo e della ghiandola mammaria	Disfunzione erettile	Non comune
Patologie generali	Astenia	Comune
	Dolore toracico	Non comune*
	Malessere	Non comune*
	Edemi periferici	Non comune*
	Ipertermia	Non comune*
Esami diagnostici	Aumento dell’urea nel sangue	Non comune*
	Aumento della creatinina nel plasma	Non comune*
	Aumento del livello di bilirubina nel plasma	Raro
	Aumento degli enzimi epatici	Raro
Lesioni, avvelenamenti e complicanze da somministrazione	Caduta	Non comune*

*La frequenza è stata calcolata in base ai dati degli studi clinici per le reazioni avverse identificate sulla base di segnalazioni spontanee

Studi clinici

In uno studio clinico internazionale, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, della durata di 4 anni, condotto su 12218 pazienti di età pari o superiore a 18 anni, sono stati registrati solo i casi gravi di reazioni avverse. Un numero ridotto di pazienti ha manifestato reazioni avverse gravi: 16 (0,3 %) su 6122 pazienti nel gruppo perindopril e 12 (0,2 %) su 6107 pazienti nel gruppo placebo. Nei pazienti trattati con perindopril, sono state osservate ipotensione in 6 pazienti, angioedema in 3 pazienti e arresto cardiaco improvviso in 1 paziente. Il 6,0 % (n=366) dei pazienti che hanno interrotto la partecipazione allo studio ha riportato tosse, ipotensione arteriosa o qualsiasi altra intolleranza al perindopril, rispetto al 2,1 % (n=129) dei pazienti che assumevano placebo.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale. Ciò permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare eventuali reazioni avverse sospette attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità.

2 anni.

Dopo l'apertura della confezione in alluminio, il periodo di validità è di 60 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Le compresse in blister devono essere conservate all'interno della confezione in alluminio e nella scatola di cartone.

Confezionamento.

Compresse da 4 mg, 10 compresse in un blister. 3 blister insieme a 1 bustina di silice gel, confezionati in un sacchetto in alluminio a tre strati. 1 sacchetto in una scatola di cartone.

Compresse da 8 mg, 10 compresse in un blister. 3 blister insieme a 1 bustina di silice gel, confezionati in un sacchetto in alluminio a tre strati. 1 sacchetto in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Aurubindo Pharma Limited (Unità III)/Aurobindo Pharma Limited (Unit III).

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Survey No 313, 314, Blocchi I, II, III e IV, Villaggio Bachupally, Mandal Quthubullapur, Distretto Ranga Reddy (A.P), India/Survey No 313, 314, Block I, II, III, IV, Bachupally Village, Quthubullapur Mandal, Ranga Reddy District (A.P), India.