Ceftriaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFTRIAXONE

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone anidro (come sale sodica sterile di ceftriaxone) 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco fino a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

La ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica alla ceftriaxone può svilupparsi a seguito dell'azione di uno o più meccanismi:

• idrolisi da parte delle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi a spettro esteso, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per la ceftriaxone;
• impermeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompa di efflusso batterica.

Valori limite per la determinazione della sensibilità

Tabella 1

Valori limite per la concentrazione inibitoria minima, definiti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli antimicrobici (EUCAST)

a La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla cefossitina.

b La conclusione sulla sensibilità è stata tratta sulla base della sensibilità alla penicillina.

c Sono rari gli isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. Se si verifica tale situazione, si raccomanda un ripetuto test; in caso di conferma, inviare il campione al laboratorio di riferimento.

d I valori limite si riferiscono alla dose giornaliera endovenosa di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

Efficacia clinica nei confronti di specifici microrganismi

La diffusione della resistenza acquisita di alcune specie può variare geograficamente e nel tempo; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni sulla resistenza locale, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da far dubitare dell'utilità dell'uso della ceftriaxone, almeno per il trattamento di alcuni tipi di infezioni, si raccomanda di consultare esperti.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)£, stafilococchi coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)£, Streptococcus pyogenes (gruppo A), Streptococcus agalactiae (gruppo B), Streptococcus pneumoniae, Streptococchi del gruppo Viridans.

Aerobi Gram-negativi

Borrelia burgdorferi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Providencia spp., Treponema pallidum.

Specie che possono sviluppare resistenza

Aerobi Gram-positivi

Staphylococcus epidermidis+, Staphylococcus haemolyticus+, Staphylococcus hominis+.

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli%, Klebsiella pneumoniae%, Klebsiella oxytoca%, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.

Anaerobi

Bacteroides spp., Fusobacterium spp., Peptostreptococcus spp., Clostridium perfringens.

Microrganismi resistenti

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus spp., Listeria monocytogenes.

Aerobi Gram-negativi

Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, Stenotrophomonas maltophilia.

Anaerobi

Clostridium difficile.

Altri

Chlamydia spp., Chlamydophila spp., Mycoplasma spp., Legionella spp., Ureaplasma urealyticum.

£ Tutti gli stafilococchi meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

• Frequenza di resistenza > 50% in almeno una regione.

% I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Farmacocinetica

Assorbimento

Via intramuscolare. Dopo iniezione intramuscolare, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è circa la metà di quello osservato dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente. La concentrazione massima nel plasma dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g di farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2-3 ore dopo l'iniezione. L'area sotto la curva concentrazione-tempo nel plasma dopo somministrazione intramuscolare è equivalente a quella dopo somministrazione endovenosa di una dose equivalente.

Via endovenosa. Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, il livello plasmatico massimo medio di ceftriaxone è rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusioni endovenose di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7-12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei microrganismi patogeni significativi sono riscontrabili nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio, mucosa nasale, ossa, nonché liquido cerebrospinaziale, pleurico e sinoviale, e secreto prostatico. Un aumento dell'8-15% della concentrazione plasmatica massima media (Cmax) è stato osservato con la somministrazione ripetuta; lo stato stazionario viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48-72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione plasmatica massima media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione delle meningi. La concentrazione massima di ceftriaxone nel liquido cerebrospinaziale viene raggiunta circa 4-6 ore dopo l'iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e la sua presenza in piccole concentrazioni nel latte materno è attesa (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Legame proteico

La ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce con l'aumentare della concentrazione (fino all'85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

Biotrasformazione

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione

La clearance plasmatica totale (legata e non legata) della ceftriaxone è di 10-22 ml/min. La clearance renale è di 5-12 ml/min. Il 50-60% della ceftriaxone viene eliminato immodificato dai reni, principalmente tramite filtrazione glomerulare, e il 40-50% immodificato attraverso la bile. L'emivita di eliminazione della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Pazienti con insufficienza renale o epatica

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in modo trascurabile, con un lieve aumento dell'emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L'aumento moderato dell'emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio della clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento della clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l'emivita di eliminazione della ceftriaxone non aumenta grazie all'aumento compensatorio della clearance renale. Ciò avviene anche a seguito dell'aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che determina un aumento paradossale della clearance totale del farmaco con aumento del volume di distribuzione.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni, l'emivita media è generalmente 2-3 volte maggiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini

L'emivita di eliminazione della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. Il livello di ceftriaxone libero può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l'emivita è inferiore rispetto a quella dei neonati o degli adulti.

La clearance plasmatica e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare, e tutti i principali parametri farmacocinetici, tranne l'emivita, dipendono dalla dose e diminuiscono in misura inferiore rispetto alla proporzione della dose. La non linearità è osservata a causa della saturazione del legame alle proteine plasmatiche, pertanto si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

Come per altri beta-lattamici, l'indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l'efficacia in vivo è la percentuale dell'intervallo di somministrazione durante la quale la concentrazione non legata rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè % T > concentrazione inibitoria minima).

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi sugli animali, alte dosi del sale calcico della ceftriaxone hanno causato formazione di calcoli e sedimenti nella cistifellea di cani e scimmie. Tali fenomeni erano reversibili. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato tossicità per il sistema riproduttivo né genotossicità. Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità della ceftriaxone.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Ceftriaxone è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dalla nascita):

• meningite batterica;
• polmonite comunitaria;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Ceftriaxone può inoltre essere utilizzato per:

• trattamento delle esacerbazioni acute della malattia polmonare ostruttiva cronica negli adulti;
• trattamento del borrelia disseminata di Lyme [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)] negli adulti e nei bambini, inclusi i neonati dai 15 giorni di vita;
• profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• gestione dei pazienti con neutropenia febbrile sospetta per infezione batterica;
• trattamento dei pazienti con batteriemia sviluppatasi in seguito a una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di esse.

Ceftriaxone deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici qualora lo spettro di attività del farmaco non copra tutti i possibili patogeni batterici (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Occorre tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo l’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni

Ipersensibilità al ceftriaxone o a qualsiasi altro cefalosporina. Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) ad altri agenti antibatterici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).

Ceftriaxone è controindicato:

• nei neonati prematuri con età gestazionale corretta ≤ 41 settimane (età gestazionale + età postnatale)*;

• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):

  • con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi — poiché in tali condizioni il legame con l’albumina è probabilmente alterato*;
  • che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) somministrazione endovenosa di farmaci contenenti calcio o soluzioni infusionali contenenti calcio — a causa del rischio di formazione di precipitati di sale calcico del ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, aumentando il rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima dell’iniezione intramuscolare di ceftriaxone, è necessario escludere la presenza di controindicazioni all’uso della lidocaina qualora questa venga impiegata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). Vedere anche il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare la sezione «Controindicazioni».

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il prodotto nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico del ceftriaxone quando il ceftriaxone viene mescolato con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, a condizione che il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di sangue del cordone ombelicale hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico del ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità e posologia di somministrazione», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del farmaco con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di monitorare frequentemente il rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo la terapia con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In tali casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni cliniche per il monitoraggio dei livelli degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale).

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per uso orale, né interazioni tra ceftriaxone per somministrazione intramuscolare e farmaci contenenti calcio (per uso endovenoso o orale).

Nei pazienti che assumono ceftriaxone, è possibile ottenere risultati falsi positivi nel test di Coombs.

Ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare falsi positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, la determinazione della glucosuria con metodi non enzimatici può dare risultati falsi positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione del ceftriaxone.

Caratteristiche d'uso

Reazioni di ipersensibilità

Come per tutti gli antibiotici beta-lattamici, sono stati riportati casi di gravi reazioni di ipersensibilità durante l'uso di Ceftriaxone, talvolta con esito fatale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di gravi reazioni di ipersensibilità, l'uso di Ceftriaxone deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in anamnesi gravi reazioni di ipersensibilità a Ceftriaxone, ad altre cefalosporine o ad altri farmaci beta-lattamici. Ceftriaxone deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante il trattamento con Ceftriaxone sono stati segnalati casi di gravi effetti indesiderati cutanei (eruzioni cutanee gravi, che si sviluppano rapidamente, con vesciche o desquamazione della pelle e, eventualmente, vesciche nella zona orale — sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di Lyell / necrolisi epidermica tossica) e reazioni da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche (sindrome DRESS), che possono essere potenzialmente letali o fatali; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

In caso di comparsa di sintomi come eruzioni cutanee, arrossamento della pelle, formazione di vesciche sulle labbra, occhi o nella zona orale, desquamazione della pelle, febbre alta, sintomi simil-influenzali, aumento dei livelli degli enzimi epatici riscontrati negli esami del sangue, aumento del numero di globuli bianchi (eosinofilia) o ingrandimento dei linfonodi (segni di gravi reazioni cutanee) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Se si manifestano i sintomi sopra descritti, è necessario informare immediatamente il medico.

Reazione di Jarisch-Herxheimer

In alcuni pazienti con infezioni causate da spirochete, come la malattia di Lyme, poco dopo l'inizio del trattamento con Ceftriaxone può svilupparsi la reazione di Jarisch-Herxheimer (febbre, brividi, mal di testa, dolori muscolari ed eruzione cutanea). Questa reazione di solito si risolve spontaneamente, ma talvolta può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica la reazione di Jarisch-Herxheimer, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio

Sono stati osservati casi di precipitazione del sale di calcio di Ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati prematuri e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, Ceftriaxone e calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Ad oggi non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravascolare, eccetto quelli osservati in neonati a cui erano stati somministrati contemporaneamente Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale di calcio di Ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, per pazienti di qualsiasi età, anche se somministrato attraverso linee di infusione diverse o in siti diversi. Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, Ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee di infusione diverse in siti diversi del corpo o che la linea di infusione sia sostituita o accuratamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusione continua di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il personale medico può considerare l'uso di antibiotici alternativi il cui impiego non comporti un simile rischio di precipitazione. Se l'uso di Ceftriaxone in pazienti che richiedono nutrizione parenterale continua è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e Ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, purché attraverso linee di infusione diverse e in siti diversi del corpo. In alternativa, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di Ceftriaxone e le linee di infusione devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati», «Farmacocinetica» e «Incompatibilità»).

Popolazione pediatrica

La sicurezza ed efficacia di Ceftriaxone nei neonati, neonati e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». Studi hanno dimostrato che Ceftriaxone, come altre cefalosporine, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il farmaco è controindicato nei neonati prematuri e a termine con rischio di sviluppare encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata

Sono stati osservati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con antibiotici della classe delle cefalosporine, inclusa Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati riportati casi gravi di anemia emolitica, anche con esito fatale, sia in adulti che in bambini durante il trattamento con Ceftriaxone.

Se durante il trattamento con Ceftriaxone si sviluppa anemia nel paziente, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporine e si deve interrompere l'uso di Ceftriaxone fino a quando non ne viene determinata l'eziologia.

Trattamento prolungato

Durante un trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi resistenti

Sono stati riportati casi di colite e colite pseudomembranosa associati all'uso di agenti antibatterici, durante o dopo l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusa Ceftriaxone. La gravità di queste condizioni può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa possibilità diagnostica in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare l'interruzione della terapia con Ceftriaxone e l'uso di agenti specifici contro Clostridium difficile. I farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, possono verificarsi sovrainfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave

In caso di grave insufficienza renale ed epatica, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici

Durante l'uso di Ceftriaxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, Ceftriaxone può causare falsi positivi nei test per la galattosemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio nelle urine possono verificarsi risultati falsamente positivi. Durante il trattamento con Ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ceftriaxone può falsamente ridurre i valori di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio nel sangue. In tali casi, si deve fare riferimento alle istruzioni per l'uso dei sistemi specifici. Se necessario, si devono usare metodi alternativi di test.

Spettro di attività antibatterica

Ceftriaxone ha uno spettro di attività antibatterica limitato e potrebbe non essere adatto per l'uso come monoterapia nel trattamento di alcuni tipi di infezioni, salvo nei casi in cui il patogeno è già stato confermato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospetti vi siano microrganismi resistenti a Ceftriaxone, si deve considerare l'uso aggiuntivo di altri antibiotici.

Uso di lidocaina

Quando come solvente viene usata soluzione di lidocaina, Ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglietto illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve assolutamente essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati del sale di calcio di Ceftriaxone. Ombre ecografiche, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate nella colecisti, con frequenza maggiore con dosi di Ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con Ceftriaxone. In rari casi, la formazione di precipitati del sale di calcio di Ceftriaxone è stata associata a sintomi. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico e il medico deve decidere se interrompere il farmaco sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio nel singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, in pazienti trattati con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e formazione di fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi e nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari dovuta all'uso di Ceftriaxone possa essere un fattore iniziale o concomitante nello sviluppo di tale disturbo.

Litiasi renale

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.

Encefalopatia

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con Ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia legata a Ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonus, convulsioni), può essere opportuno interrompere il trattamento con Ceftriaxone.

Informazioni importanti sugli eccipienti. Sodio

1 grammo di Ceftriaxone contiene 3,6 mmol di sodio. Questo aspetto deve essere considerato se il paziente segue una dieta con contenuto controllato di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati disponibili sull'uso di Ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Durante la gravidanza, in particolare nel primo trimestre, Ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento. Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevedono effetti sui neonati allattati. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/di rinuncia al trattamento con Ceftriaxone, tenendo conto del beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Fertilità. Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emerse evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari

Durante il trattamento con Ceftriaxone possono verificarsi effetti indesiderati come vertigini, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o lavorano con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Di seguito sono riportate le dosi generalmente raccomandate. Nei casi particolarmente gravi, deve essere utilizzata la dose più alta tra quelle raccomandate.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg)

Tabella 2

* In caso di batteriemia documentata, può essere opportuno utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, può essere opportuno somministrare il medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni negli adulti e nei bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Può essere utilizzata una singola dose intramuscolare di 1–2 g del medicinale.

Alcuni dati indicano che in caso di condizioni gravi del paziente o di inefficacia della terapia precedente, la Ceftriaxone può risultare efficace se somministrata per via intramuscolare alla dose di 1–2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

2 g in dose singola prima dell’intervento.

Gonorrea

Dose singola di 500 mg per via intramuscolare.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono 500 mg – 1 g una volta al giorno, con aumento della dose fino a 2 g una volta al giorno per 10–14 giorni in caso di neurosifilide. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati limitati. Occorre inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borrelia disseminata di Lyme — fase precoce (stadio II) e fase tardiva (stadio III)

2 g una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata del trattamento raccomandata può variare; occorre inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg)

Nei bambini con un peso pari o superiore a 50 kg devono essere utilizzate le dosi abituali per adulti.

Tabella 3

* In caso di batteriemia documentata, può essere opportuno utilizzare la dose più alta tra quelle raccomandate.

** Quando si utilizzano dosi superiori a 2 g al giorno, può essere opportuno somministrare il medicinale due volte al giorno (a intervalli di 12 ore).

Indicazioni nei neonati e nei bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg. Alcuni dati indicano che in caso di condizione grave del bambino o di inefficacia della terapia precedente, il Ceftriaxone può risultare efficace se somministrato per via intramuscolare alla dose di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico

50–80 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate nei bambini sono 75–100 mg/kg (dose massima 4 g) una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. È inoltre necessario considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata — precoce (stadio II) e tardiva (stadio III)

50–80 mg/kg una volta al giorno per 14–21 giorni. La durata del trattamento raccomandata può variare; è inoltre necessario considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati da 0 a 14 giorni di vita

Il Ceftriaxone è controindicato nei neonati prematuri con un'età gestazionale corretta (età gestazionale + età postnatale) inferiore a 41 settimane.

Tabella 4

* In caso di batteriemia documentata, può essere opportuno utilizzare la dose massima raccomandata.

Non si deve superare la dose giornaliera massima di 50 mg/kg.

Indicazioni nei neonati e nei bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari

Otitide media acuta

Per il trattamento iniziale dell'otite media acuta può essere utilizzata una singola iniezione intramuscolare di Ceftriaxone alla dose di 50 mg/kg.

Profilassi preoperatoria delle infezioni nel sito chirurgico

20–50 mg/kg singola dose prima dell'intervento.

Sifilide

Le dosi generalmente raccomandate sono di 50 mg/kg una volta al giorno per 10–14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. Si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dall'andamento della malattia. In considerazione delle raccomandazioni generali per la terapia antibiotica, l'uso di ceftriaxone dovrebbe proseguire per 48–72 ore dopo la scomparsa della febbre o la conferma dell'eradicazione dell'infezione batterica.

Pazienti anziani

In presenza di funzionalità renale ed epatica adeguata, non è necessaria alcuna modifica della dose nei pazienti anziani.

Pazienti con insufficienza epatica

I dati disponibili indicano che non è necessario modificare la dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata, purché la funzionalità renale sia normale.

Non sono disponibili dati per i pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non è necessario ridurre la dose di ceftriaxone se la funzionalità renale non è alterata. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti sottoposti a dialisi non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del farmaco dopo la dialisi. La ceftriaxone non viene eliminata mediante dialisi peritoneale o emodialisi. Si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Pazienti con grave compromissione concomitante della funzionalità epatica e renale

In caso di grave compromissione contemporanea della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un accurato monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del farmaco.

Modalità di somministrazione

Somministrazione intramuscolare

La ceftriaxone può essere somministrata mediante iniezione intramuscolare profonda. L'iniezione intramuscolare deve essere effettuata al centro di un muscolo relativamente grande. Si raccomanda di non somministrare più di 1 g in un singolo sito.

Se lidocaina viene utilizzata come solvente, la soluzione ottenuta non deve mai essere somministrata per via endovenosa (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda inoltre di consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa

La ceftriaxone può essere somministrata mediante infusione endovenosa di durata non inferiore a 30 minuti (via preferita) oppure mediante lenta iniezione endovenosa di durata superiore a 5 minuti. La somministrazione intermittente endovenosa deve essere effettuata in 5 minuti preferibilmente in vene di grandi dimensioni. Dosaggi endovenosi di 50 mg/kg o superiori devono essere somministrati per infusione nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età. Nei neonati, le dosi endovenose devono essere somministrate in 60 minuti al fine di ridurre il potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La via intramuscolare deve essere considerata quando la via endovenosa non è possibile o meno accettabile per il paziente. Dosaggi superiori a 2 g devono essere somministrati per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i liquidi per infusione contenenti calcio come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire la ceftriaxone nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione endovenosa. Pertanto, non si devono mescolare né somministrare contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio (vedere le sezioni «Controindicazioni», «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Incompatibilità»).

Per la profilassi preoperatoria delle infezioni, la ceftriaxone deve essere somministrata 30–90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima dell'uso, vedere la sezione «Incompatibilità».

Bambini

Il medicinale deve essere utilizzato nei bambini secondo la posologia indicata nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea. L'emodialisi o la dialisi peritoneale non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico.

Reazioni avverse

Le reazioni avverse più comunemente osservate con l’uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

La frequenza delle reazioni indesiderate associate al ceftriaxone è stata determinata sulla base dei dati degli studi clinici.

Le reazioni sono state classificate per frequenza come segue:

molto comune (≥ 1/10);

comune (≥ 1/100, < 1/10);

non comune (≥ 1/1000, < 1/100);

raro (≥ 1/10000, < 1/1000);

frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: non comune — infezioni fungine genitali; raro — colite pseudomembranosa*; frequenza non nota* — superinfezioni*.

Sistema emolinfopoietico: comune — eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; non comune — granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; frequenza non nota* — anemia emolitica*, agranulocitosi.

Sistema immunitario: frequenza non nota* — shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità*, reazione di Jarisch-Herxheimer*.

Sistema nervoso: non comune — cefalea, capogiri; frequenza non nota* — convulsioni; raro — encefalopatia.

Organi dell’udito e dell’equilibrio: frequenza non nota* — vertigini.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro — broncospasmo.

Apparato gastrointestinale: comune — diarrea*, evacuazioni molli; non comune — nausea, vomito; frequenza non nota* — pancreatite*, stomatite, glossite.

Sistema epatobiliare: comune — aumento dei livelli degli enzimi epatici; frequenza non nota* — precipitati nella colecisti*, ittero nucleare, epatite*, epatite colestatica*,*.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune — eruzioni cutanee; non comune — prurito; raro — orticaria; frequenza non nota* — sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS)*.

Renale e apparato urinario: raro — ematuria, glucosuria; frequenza non nota* — oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: non comune — flebite, dolore nel sito di iniezione, sudorazione; raro — edema, brividi.

Esami di laboratorio: non comune — aumento della creatinina nel sangue; frequenza non nota* — risultati falsamente positivi del test di Coombs*, risultati falsamente positivi del test per la galattosemia*, risultati falsamente positivi dei metodi non enzimatici per la determinazione del glucosio*.

* Sulla base di segnalazioni post-marketing. Poiché le informazioni su queste reazioni sono fornite su base volontaria e la dimensione della popolazione non è nota, non è possibile stimare con precisione la loro frequenza, pertanto tale frequenza è classificata come "non nota".

** Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso».

*** Generalmente reversibili dopo l’interruzione del ceftriaxone.

Il trattamento con ceftriaxone può raramente causare alterazioni della coscienza, movimenti anomali, agitazione e convulsioni, specialmente in pazienti anziani con gravi problemi renali o neurologici.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Infezioni e infestazioni

Casi di diarrea dopo l’uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare un’adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Precipitati del sale di calcio del ceftriaxone

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati prematuri e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stato somministrato per via endovenosa ceftriaxone e farmaci contenenti calcio. All’autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L’elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo emivita del ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Informazioni importanti sull’uso» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nelle vie urinarie, soprattutto in bambini trattati con dosi elevate del farmaco (ad es. ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, e con ulteriori fattori di rischio (ad es. ridotto apporto idrico o immobilizzazione a letto). I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici e possono causare ostruzione ureterale e insufficienza renale acuta post-renale. I precipitati regrediscono dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti in bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La formazione di precipitati sembra essere meno frequente con somministrazione lenta del farmaco (20–30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati regrediscono generalmente dopo l’interruzione del ceftriaxone (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del farmaco.

Medici, farmacisti, pazienti o i loro rappresentanti legali possono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e/o mancata efficacia dei medicinali della società AAR PHARMA FZ-LLS in qualsiasi momento e con qualsiasi mezzo (posta, e-mail, fax, telefono, ecc.) in forma cartacea o elettronica. Le segnalazioni relative a reazioni avverse e/o mancata efficacia dei medicinali della società AAR PHARMA FZ-LLS devono essere inviate all’ufficio di farmacovigilanza all’indirizzo: via Lesi Ukrainky, 26, villaggio Schaslyve, 08325, Ucraina, telefono: +38 044-585-64-54, +38 067-441-21-29, e-mail: [email protected], [email protected]

In caso di reazioni avverse o domande sulla sicurezza d’uso dei medicinali della società AAR PHARMA FZ-LLS, si prega di contattare l’ufficio di farmacovigilanza.

Inoltre, le segnalazioni di reazioni avverse possono essere inviate tramite il Sistema Informatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 3 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale, in luogo protetto dalla luce. La soluzione pronta per l’uso deve essere conservata per non più di 6 ore a temperatura non superiore a 25 °C e per non più di 24 ore in frigorifero (2–8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

Il ceftriaxone è incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare né aggiungere ad altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e posologia». In particolare, i solventi contenenti calcio (ad es. soluzione di Ringer, soluzione di Hartmann) non devono essere utilizzati per ricostituire il contenuto dei flaconi di ceftriaxone né per ulteriore diluizione della soluzione già ricostituita per somministrazione endovenosa, a causa del rischio di formazione di precipitati. Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese le soluzioni per nutrizione parenterale (vedi sezioni «Modalità e posologia», «Informazioni importanti sull’uso» e «Reazioni avverse»).

Se previsto un trattamento combinato con un altro antibiotico e ceftriaxone, i due farmaci non devono essere somministrati nella stessa siringa o nella stessa soluzione per infusione.

Confezione. 1 flacone con polvere in confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Prescrivibile solo con ricetta medica.

Produttore. Sams Labortories Pvt. Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

VI/51B, posta n. 2, Kozhuvanal, Pala, Kottayam – 686 573, Kerala, India.