Ceftriaxone

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CEFTRACTAM (CEFTRACTAM)

Composizione:

Principi attivi: ceftriaxone, sulbactam;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (come sale sodico sterile) 500 mg oppure 1000 mg e sulbactam (come sale sodico sterile) 250 mg oppure 500 mg rispettivamente.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo chiaro, leggermente igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone, combinazioni. Codice ATC J01D D54.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Ceftactam è un medicinale combinato contenente:

• ceftriaxone (una cefalosporina di terza generazione), che ha un ampio spettro d'azione nei confronti dei microrganismi sensibili in fase di attiva moltiplicazione, inibendo la biosintesi del muropeptide della membrana cellulare;
• sulbactam – un inibitore irreversibile della maggior parte delle principali beta-lattamasi prodotte da microrganismi resistenti alle penicilline. Esso esercita un'attività antibatterica significativa solo nei confronti di Neisseriaceae, Acinetobacter calcoaceticus, Bacteroides spp., Branhamella catarrhalis, Pseudomonas cepacia. Il sulbactam agisce sinergicamente con le penicilline e le cefalosporine e si lega ad alcuni enzimi che inattivano la penicillina, pertanto alcuni ceppi sensibili mostrano un'aumentata sensibilità alla combinazione rispetto al singolo antibiotico beta-lattamico.

Ceftactam è attivo nei confronti di (inclusi ceppi resistenti produttori di beta-lattamasi):

• Gram-positivi (aerobi): Staphylococcus aureus (ceppi sensibili alla meticillina), stafilococchi coagulasi-negativi, Streptococcus pyogenes (beta-emolitico, gruppo A), Streptococcus agalactiae (beta-emolitico, gruppo B), streptococchi beta-emolitici (esclusi i gruppi A e B), Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae. Si deve considerare che i ceppi di Staphylococcus spp. resistenti alla meticillina, nonché Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes sono resistenti alle cefalosporine, compresa la ceftriaxone;
• Gram-negativi (aerobi): Aeromonas hydrophila, Alcaligenes faecalis, Alcaligenes odorans, batteri simili agli alcaligeni, Citrobacter diversus (incluso C. amalonaticus), Citrobacter freundii, Escherichia coli, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (altri), Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Moraxella catarrhalis (precedentemente denominata Branhamella catarrhalis), Moraxella osloensis, Moraxella spp. (altri), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Plesiomonas shigelloides, Proteus mirabilis, Proteus penneri, Proteus vulgaris, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas spp. (altri), Providencia rettgeri, Providencia spp. (altri), Salmonella typhi, Salmonella spp. (non tifoidei), Serratia marcescens, Serratia spp. (altri), Shigella spp., Vibrio spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia spp. (altri).

Ceftactam, come la ceftriaxone, viene utilizzato nel trattamento della gonorrea e della sifilide poiché Treponema pallidum è sensibile alla ceftriaxone in vitro e negli studi sperimentali sugli animali, e studi clinici hanno dimostrato che la ceftriaxone è altamente efficace contro la sifilide primaria e secondaria;

• Anaerobi: Bacteroides spp. (inclusi alcuni ceppi di B. fragilis), Clostridium spp. (escluso C. difficile), Fusobacterium spp. (esclusi F. mortiferum e F. varium), Gaffkia anaerobica (precedentemente denominata Peptococcus), Peptostreptococcus spp.

Nota. Molti ceppi di Bacteroides spp. produttori di beta-lattamasi, in particolare B. fragilis, e Clostridium difficile sono resistenti alla ceftriaxone.

Poiché il principio attivo principale del medicinale è la ceftriaxone, la sensibilità a Ceftactam viene determinata in base alla sensibilità alla ceftriaxone, che può essere valutata mediante metodo di diffusione su disco o metodo delle diluizioni seriali su agar o brodo.

Farmacocinetica

La farmacocinetica della ceftriaxone ha un andamento non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici, eccetto il tempo di dimezzamento (T1/2), sono dipendenti dalla dose.

Assorbimento: dopo somministrazione intramuscolare, la concentrazione massima viene raggiunta dopo 2-3 ore. La biodisponibilità del medicinale dopo somministrazione intramuscolare è del 100% (in riferimento alla ceftriaxone).

Dopo somministrazione di dosi da 1 a 2 g, la ceftriaxone penetra efficacemente nei tessuti e nei liquidi corporei. Dopo somministrazione endovenosa, la ceftriaxone penetra rapidamente nel liquido cerebrospinale, dove si raggiungono concentrazioni battericide nei confronti dei microrganismi sensibili che persistono per 24 ore.

La ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina. A causa della minore concentrazione di albumina nel liquido tissutale, la frazione libera di ceftriaxone in questo compartimento è più elevata rispetto a quella nel plasma. La concentrazione massima (Cmax) nel liquido cerebrospinale viene raggiunta circa 4 ore dopo la somministrazione endovenosa e raggiunge mediamente 18 mg/l. In caso di meningite batterica, la concentrazione media di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale è pari al 17% della concentrazione nel plasma, mentre in caso di meningite asettica è di circa il 4%. Nei pazienti adulti con meningite, 2-24 ore dopo la somministrazione di una dose di 50 mg/kg di peso corporeo, le concentrazioni di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale superano di molte volte le concentrazioni minime inibitorie per i principali agenti eziologici della meningite.

La ceftriaxone attraversa la barriera placentare e penetra in piccole concentrazioni nel latte materno.

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale. Il 50-60% della ceftriaxone viene escreto inalterato nelle urine e il 40-50% inalterato nella bile. Il tempo di dimezzamento della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore. La clearance totale nel plasma è di 10-22 ml/min, mentre la clearance renale è di 5-12 ml/min. Nei neonati, circa il 70% della dose viene escreto dai reni. Nei lattanti nei primi 8 giorni di vita e nelle persone anziane (oltre i 75 anni), il tempo di dimezzamento è mediamente due volte più lungo. Nei pazienti con compromissione della funzione renale o epatica, la farmacocinetica del medicinale cambia in modo trascurabile, con un lieve aumento del tempo di dimezzamento. In caso di sola compromissione renale, aumenta la frazione di ceftriaxone escreta con la bile; in caso di sola compromissione epatica, aumenta la frazione escreta dai reni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie infettive e infiammatorie causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni delle basse vie respiratorie;
• otite media batterica acuta;
• infezioni della pelle e dei tessuti molli;
• infezioni renali e delle vie urinarie;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• setticemia;
• infezioni dell'addome (inclusi peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
• meningite batterica;
• gonorrea;
• profilassi delle infezioni in caso di interventi chirurgici.

Nella prescrizione di Ceftactam è necessario seguire le raccomandazioni ufficiali sulla terapia antibiotica e le linee guida per la prevenzione della resistenza agli antibiotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al ceftriaxone, al sulbactam, a qualsiasi antibiotico della classe delle cefalosporine o alla lidocaina (per via intramuscolare).
• Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam, carbapenemi).
• Anamnesi di malattie del tratto gastrointestinale, in particolare colite ulcerosa non specifica, enterite o colite associata all’uso di agenti antibatterici.
• Neonati prematuri con età inferiore a 41 settimane, considerando l’età gestazionale + l’età cronologica*.
• Neonati a termine (fino a 28 giorni di vita):
  • con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia, acidosi (in queste condizioni il legame della bilirubina alle proteine plasmatiche è ridotto)*;
  • con necessità (o prevista necessità) di somministrazione endovenosa di farmaci o soluzioni contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio nei polmoni e nei reni (vedi sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso» e «Effetti indesiderati»).

*Studi in vitro hanno dimostrato che il ceftriaxone può dislocare la bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, comportando un potenziale rischio di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone/sulbactam è necessario escludere controindicazioni all’uso della lidocaina, se utilizzata come solvente (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni).

Le soluzioni di ceftriaxone/sulbactam contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Farmaci contenenti calcio. A causa del rischio di formazione di precipitati di sali di ceftriaxone-calcio, non devono essere utilizzati soluzioni contenenti calcio (ad esempio soluzione di Ringer o soluzione di Hartmann) per ricostituire il farmaco nei flaconi né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa.

Precipitati di ceftriaxone-calcio possono formarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Il ceftriaxone non deve essere somministrato contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata come quelle per nutrizione parenterale, mediante sistema a Y. Tuttavia, ad eccezione dei neonati, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l’altro, purché il sistema di infusione sia accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro condotti con plasma di adulti e plasma del cordone ombelicale di neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni d’uso», «Effetti indesiderati»).

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e farmaci contenenti calcio per via orale, né interazioni tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e farmaci contenenti calcio somministrati per via endovenosa o orale.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, antiaggreganti, antagonisti della vitamina K (ad esempio warfarin). Aumento del rischio di emorragia. Potenziamento dell’effetto degli antagonisti della vitamina K. Si raccomanda un monitoraggio frequente del rapporto normalizzato internazionale (INR) e un’appropriata correzione della dose degli antagonisti della vitamina K durante e dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aminoglicosidi. Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati insieme a cefalosporine. In tali casi, nella pratica clinica è necessario monitorare attentamente i livelli di aminoglicosidi e la funzionalità renale.

Se necessario un trattamento combinato, devono essere somministrati separatamente in siti diversi e non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione a causa di incompatibilità fisico-chimica.

Antibiotici batteriostatici (cloramfenicolo, tetracicline). Possibile riduzione dell’effetto battericida del ceftriaxone.

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Altri antibiotici beta-lattamici. Possibile sviluppo di reazioni allergiche crociate.

Diuretici dell’ansa. Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale con la somministrazione contemporanea di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

Probenecid. Non influenza la secrezione tubulare del ceftriaxone (a differenza di altre cefalosporine).

Contraccettivi ormonali. Come con altri antibiotici, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta; si raccomanda pertanto di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua interruzione.

Etanolo. Non sono stati osservati effetti simili a quelli del disulfiram. Il ceftriaxone contiene un gruppo N-metiltiotetrazolo che potrebbe causare intolleranza all’etanolo o emorragia, effetti tipici di alcune altre cefalosporine.

Come per altri antibiotici, il ceftriaxone può ridurre l’efficacia della vaccinazione antitifica, ma tale effetto riguarda esclusivamente il ceppo attenuato Ty21a.

Sostanze utilizzate nei test di laboratorio. È possibile un falso positivo nel test del glucosio nelle urine con soluzione di Benedict o Fehling. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il livello di glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Nei pazienti trattati con ceftriaxone è possibile ottenere risultati falsi positivi nel test di Coombs. Il ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare falsi positivi nei test per la galattosemia.

La soluzione di Ceftactam è incompatibile e non deve essere mescolata nella stessa confezione né somministrata contemporaneamente con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, aminoglicosidi.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con altri cefalosporini e antibiotici beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni acute di ipersensibilità (compresi shock anafilattico), talvolta con esito fatale, anche in assenza di anamnesi positiva. Le reazioni di ipersensibilità possono anche progredire verso il sindrome di DRESS, una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, il trattamento con il medicinale deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in passato gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri tipi di farmaci beta-lattamici. Il ceftriaxone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con precedenti di ipersensibilità lieve ad altri farmaci beta-lattamici. Il rischio di reazioni anafilattiche è aumentato nei pazienti con anafilassi pregressa o reazioni di ipersensibilità a diversi allergeni. Si raccomanda cautela nei pazienti con predisposizione ad allergie o diatesi allergica.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson, la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) e il sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono essere potenzialmente letali; tuttavia, la frequenza di tali eventi non è nota (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete, può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. Tale reazione è generalmente autolimitante o può richiedere un trattamento sintomatico. Se si verifica questa reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Tempo di protrombina.

Il ceftriaxone può prolungare il tempo di protrombina; pertanto, nei pazienti con alterazioni della sintesi o carenza di vitamina K (ad esempio, in caso di malattie epatiche croniche, pazienti anziani, malnutrizione), così come nei pazienti sottoposti a terapia anticoagulante prolungata prima della somministrazione di Ceftriaxone, è necessario monitorare il tempo di protrombina e, in caso di allungamento, somministrare vitamina K (10 mg/settimana) all'inizio o durante il trattamento.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono state segnalate casi di colite associata ad antibiotici/colite pseudomembranosa con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi ceftriaxone/sulbactam. La gravità può variare da lieve a colite con esito fatale. L'uso di agenti antibatterici sopprime la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di C. difficile. C. difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo di diarrea associata a C. difficile. I ceppi di C. difficile iperproduttori di tossine aumentano incidenza e mortalità, poiché tali infezioni possono essere resistenti alla terapia antibiotica e richiedere colectomia. È quindi importante considerare questa diagnosi in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo l'uso di antibiotici (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata, poiché la diarrea associata a C. difficile può manifestarsi fino a 2 mesi dopo la sospensione degli antibiotici. Si deve considerare la necessità di interrompere la terapia con ceftriaxone/sulbactam e iniziare un trattamento specifico contro C. difficile. In base alle indicazioni cliniche, si deve somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti, integratori proteici, antibiotici sensibili a C. difficile e valutare l'intervento chirurgico. Non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Come con altri agenti antibatterici, può verificarsi lo sviluppo di superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Con l'uso prolungato dell'antibiotico, può risultare difficile controllare i microrganismi resistenti al farmaco. Pertanto, è necessario un attento monitoraggio del paziente. In caso di superinfezione, devono essere adottate le opportune misure.

Litiasi biliare.

Dopo la somministrazione del farmaco, generalmente a dosi superiori a quelle raccomandate, durante l'ecografia della colecisti possono essere osservate ombre interpretate erroneamente come calcoli. Tali ombre sono precipitati del sale calcico di ceftriaxone che scompaiono al termine o dopo l'interruzione della terapia con ceftriaxone. Raramente, la formazione di tali precipitati è stata associata a sintomi clinici. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico. Il medico deve valutare la sospensione del farmaco, considerando il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati segnalati casi di pancreatite durante il trattamento con ceftriaxone, probabilmente dovuti a ostruzione delle vie biliari. La maggior parte dei pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e fango biliare, come terapie prolungate, malattie gravi o nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di ceftriaxone/sulbactam possa agire come fattore scatenante o cofattore di questa complicanza.

Litiasi renale.

Sono stati segnalati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo la sospensione di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si raccomanda un'ecografia. La decisione di utilizzare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che deve valutare il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.

Bambini.

L'efficacia e la sicurezza di ceftriaxone/sulbactam nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi». Il ceftriaxone, componente del farmaco, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Il ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine con rischio di encefalopatia da bilirubina (vedi sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa ma funzionalità epatica normale, non è necessario ridurre la dose di Ceftriaxone. In caso di insufficienza renale (clearance della creatinina <10 ml/min), la dose giornaliera di ceftriaxone non deve superare i 2 g.

Nei pazienti con funzionalità epatica compromessa ma funzionalità renale normale, non è necessario ridurre la dose di Ceftriaxone.

Nei casi di grave compromissione concomitante di fegato e reni, è necessario monitorare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel siero. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessario modificare la dose del farmaco dopo la procedura.

Si deve usare cautela nella somministrazione di ceftriaxone ai pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente aminoglicosidi e diuretici.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno un caso, ceftriaxone e calcio erano stati somministrati in momenti diversi e attraverso diverse linee endovenose. Secondo i dati scientifici disponibili, non sono stati riportati casi confermati di precipitati intravasali, eccetto nei neonati a cui erano stati somministrati contemporaneamente ceftriaxone e soluzioni o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati hanno un rischio maggiore di formazione di precipitati del sale calcico di ceftriaxone rispetto ad altri gruppi di età.

Nei pazienti di qualsiasi età, ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con soluzioni endovenose contenenti calcio, anche se utilizzando linee diverse o in siti diversi.

Tuttavia, nei bambini di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che siano somministrati attraverso linee diverse in siti diversi del corpo o che la linea endovenosa sia adeguatamente lavata con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può considerare un trattamento antibiotico alternativo non associato a tale rischio. Se l'uso di ceftriaxone è ritenuto necessario in pazienti sottoposti a NPT, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma attraverso linee endovenose diverse e in siti diversi del corpo. Inoltre, l'infusione di soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e le linee devono essere lavate tra le somministrazioni (vedi sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Anemia emolitica immune mediata.

Sono stati segnalati casi di anemia emolitica immune mediata in pazienti trattati con cefalosporini, inclusi ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Casi gravi di anemia emolitica (inclusi quelli con esito fatale) sono stati osservati durante il trattamento con ceftriaxone sia in adulti che in bambini. In caso di sviluppo di anemia durante il trattamento, si deve considerare questa diagnosi e interrompere l'antibiotico fino a quando non ne sia determinata l'etiologia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato, si raccomanda un regolare monitoraggio dell'emocromo completo.

Sodio.

Il sale sodico di ceftriaxone e il sale sodico di sulbactam contengono sodio, che deve essere considerato nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con ceftriaxone/sulbactam, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, il ceftriaxone può causare falsi positivi nei test per la galattosemia e nella determinazione del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici. Pertanto, durante il trattamento, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Uso di lidocaina.

Se la soluzione di lidocaina viene utilizzata come solvente, il farmaco può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, è necessario considerare controindicazioni, avvertenze e altre informazioni riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedi sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Encefalopatia.

Sono stati segnalati casi di encefalopatia con l'uso di ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi») o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad esempio, riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato mentale, mioclonia, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. È necessario evitare che il medicinale raggiunga le fognature o i rifiuti domestici. Qualsiasi farmaco non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito al fornitore (medico o farmacista) nell'imballaggio originale per un corretto smaltimento.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone e sulbactam attraversano la barriera placentare. I dati sull'uso in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sull'embrione/feto o sullo sviluppo peri- e postnatale. Il farmaco può essere utilizzato durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, solo se il beneficio atteso per la donna supera il potenziale rischio per il feto.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui neonati allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. È necessario decidere se interrompere l'allattamento o interrompere/astenersi dall'uso di ceftriaxone, valutando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono emersi segni di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici su ceftriaxone/sulbactam. Tuttavia, data la possibilità di effetti indesiderati come vertigini, il farmaco può influire sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere cauti quando guidano veicoli o utilizzano macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Somministrare per via endovenosa o intramuscolare. Prima di iniziare la terapia è necessario escludere la presenza in paziente di ipersensibilità all'antibiotico e alla lidocaina (in caso di somministrazione intramuscolare), effettuando un test cutaneo.

La dose giornaliera per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni è di 1,5-3 g di medicinale Ceftaktam (1-2 g calcolati come ceftriaxone) una volta al giorno (ogni 24 ore). In casi gravi o in caso di infezioni causate da microrganismi con sensibilità ridotta alla ceftriaxone, la dose giornaliera di Ceftaktam può essere aumentata fino a 6 g (4 g di ceftriaxone).

Neonati, lattanti e bambini di età inferiore a 12 anni.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate per la somministrazione una volta al giorno.

• Per i neonati (di età inferiore a 14 giorni): 20-50 mg/kg di peso corporeo (in termini di ceftriaxone) da somministrare una volta al giorno per un periodo di almeno 60 minuti al fine di prevenire il dislocamento della bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica e ridurre il rischio potenziale di encefalopatia da bilirubina. La dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo (in termini di ceftriaxone).

La ceftriaxone è controindicata nei neonati di età ≤ 28 giorni quando è necessario (o si prevede la necessità) di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose continue contenenti calcio, ad esempio nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedi sezione «Controindicazioni»).

• Per neonati di età compresa tra 15 giorni e bambini di età inferiore a 12 anni: 20-80 mg/kg di peso corporeo (in termini di ceftriaxone) una volta al giorno.

Ai bambini con peso corporeo superiore a 50 kg devono essere somministrate le dosi previste per gli adulti.

Le dosi endovenose di 50 mg/kg di peso corporeo (in termini di ceftriaxone) o superiori devono essere somministrate lentamente, in infusione gocciolata per 30-60 minuti.

La dose giornaliera totale per i bambini non deve superare i 2 g (in termini di ceftriaxone).

Per i pazienti anziani le dosi corrispondono a quelle previste per gli adulti, a condizione che la funzionalità epatica e renale sia soddisfacente.

Durata del trattamento Il trattamento con Ceftaktam dipende dall'andamento della malattia. Il medicinale deve essere somministrato (come qualsiasi terapia antibiotica) per almeno ulteriori 48-72 ore dopo la normalizzazione della temperatura corporea e la conferma dell'assenza di microrganismi tramite analisi batteriologica.

Terapia combinata. Esistono dati riguardo al sinergismo nell'uso contemporaneo di ceftriaxone e aminoglicosidi nei confronti di molti microrganismi Gram-negativi; pertanto, tali farmaci possono essere utilizzati in caso di infezioni gravi e potenzialmente letali causate da Pseudomonas aeruginosa. Tuttavia, si deve tener presente che l'efficacia aumentata di tali combinazioni non è sempre prevedibile. A causa dell'incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente nelle dosi raccomandate.

Posologia in casi particolari

In caso di meningite batterica in lattanti e bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, il trattamento deve iniziare con una dose di 100 mg/kg di peso corporeo (ma non superiore a 4 g in termini di ceftriaxone) una volta al giorno. Dopo l'identificazione del microrganismo e la determinazione della sua sensibilità, la dose può essere ridotta di conseguenza.

I migliori risultati sono stati ottenuti con la seguente durata del trattamento:

Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Enterobacteriaceae

4 giorni 6 giorni 7 giorni 10-14 giorni

Per il trattamento della gonorrea (causata da ceppi produttori o non produttori di penicillinasi) si raccomanda una dose singola di 250 mg per via intramuscolare (con ceftriaxone).

Per la prevenzione delle complicanze postoperatorie, somministrare una dose singola da 1,5-3 g di Cefttraktam (1-2 g di ceftriaxone) da 30 a 90 minuti prima dell'inizio dell'intervento chirurgico, in base al grado di rischio di infezione. Durante gli interventi chirurgici sul colon e sul retto, deve essere somministrato contemporaneamente (ma separatamente) un farmaco appartenente ai 5-nitroimidazoli (ad esempio ornidazolo).

Nei pazienti con alterazione della funzionalità renale ma con funzionalità epatica normale non è necessario ridurre il dosaggio del farmaco. Solo nei casi di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera di Cefttraktam non deve superare i 3 g (2 g di ceftriaxone).

I pazienti sottoposti a emodialisi non richiedono un’ulteriore somministrazione del farmaco dopo la dialisi. Tuttavia, è necessario monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero per una eventuale correzione della dose, poiché in questi pazienti la velocità di eliminazione del farmaco può risultare ridotta.

La dose giornaliera di Cefttraktam nei pazienti sottoposti a emodialisi non deve superare i 3 g (2 g di ceftriaxone).

Nei pazienti con alterazione della funzionalità epatica ma con funzionalità renale normale non è necessario ridurre il dosaggio.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave concomitante, è necessario determinare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma e correggere il dosaggio del farmaco se necessario, poiché l’eliminazione del farmaco in questi pazienti può risultare ridotta.

Preparazione delle soluzioni

Le soluzioni devono essere preparate immediatamente prima dell'uso. Dopo l'aggiunta del solvente, si deve valutare visivamente la completa solubilizzazione. Le soluzioni appena preparate mantengono la loro stabilità fisica e chimica per 6 ore a temperatura ambiente (oppure per 24 ore a 5 °C). A seconda della concentrazione e della durata di conservazione, il colore delle soluzioni può variare dal giallo pallido all’ambrato. Questa caratteristica della sostanza attiva non influenza l'efficacia né la tollerabilità del farmaco.

Per iniezioni intramuscolari, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto in 5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili oppure in 3,5 ml di soluzione allo 0,1 % di lidocaina. La soluzione deve essere iniettata profondamente nel centro di un muscolo relativamente grande, con un massimo di 1 g (in termini di ceftriaxone) in un singolo gluteo.

La soluzione contenente lidocaina non deve essere somministrata per via endovenosa! (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

L’uso della lidocaina richiede preliminarmente un test per determinare la sensibilità individuale al farmaco.

Per iniezioni endovenose, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili e somministrato lentamente (2-4 minuti).

L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per preparare la soluzione, il contenuto del flaconcino deve essere disciolto in 40 ml di uno dei seguenti fluidi per infusione privi di ioni calcio:

• soluzione al 5 % di glucosio;
• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
• soluzione allo 0,45 % di cloruro di sodio;
• soluzione al 5 % di glucosio + soluzione allo 0,225 % di cloruro di sodio;
• soluzione al 5 % di glucosio + soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
• acqua per preparazioni iniettabili.

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire Cefttraktam nei flaconcini o per diluire la soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe verificarsi la formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio. La formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio può verificarsi anche mescolando Cefttraktam con soluzioni contenenti calcio all’interno dello stesso sistema di infusione. Pertanto, Cefttraktam non deve essere somministrato per via endovenosa contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese quelle destinate a infusione prolungata come le soluzioni per nutrizione parenterale. Tuttavia, ad eccezione dei neonati, Cefttraktam e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, purché il sistema di infusione venga accuratamente lavato con una soluzione compatibile tra le due infusioni (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Popolazione pediatrica.

Il farmaco è utilizzato nella pratica pediatrica.

È controindicato nei neonati di età ≤ 28 giorni quando sia necessario (o previsto) il trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi endovenosi contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio di ceftriaxone (vedere «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei neonati e nei neonati prematuri sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei polmoni e nei reni, che hanno causato esiti letali in seguito alla somministrazione contemporanea di ceftriaxone e farmaci a base di calcio. In alcuni di questi casi sono state utilizzate le stesse linee di infusione endovenosa per ceftriaxone e per soluzioni contenenti calcio, e in alcuni sistemi di infusione è stata osservata la formazione di precipitati.

Sovradosaggio.

Sintomi. Le informazioni disponibili sui casi di sovradosaggio sono limitate. In caso di sovradosaggio, è possibile un potenziamento delle manifestazioni delle reazioni avverse.

Trattamento. È indicata una terapia sintomatica. L’emodialisi e la dialisi peritoneale non sono efficaci. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni: possibile sviluppo di superinfezioni (infezioni micotiche secondarie, comprese candidosi, micosi genitali e infezioni causate da microrganismi resistenti).

Apparato gastrointestinale: diarrea, nausea, vomito, flatulenza, stomatite, glossite, disgeusia, emorragia gastrointestinale; pancreatite (possibilmente dovuta all'occlusione delle vie biliari da precipitati del sale calcico della ceftriaxone), enterocolite pseudomembranosa.

Sistema epatobiliare: pseudolitiasi della colecisti, precipitazione dei sali calcici della ceftriaxone nella colecisti con sintomatologia corrispondente nei bambini, litiasi biliare reversibile nei bambini; aumento dell'attività delle transaminasi epatiche, della fosfatasi alcalina nel plasma sanguigno, iperbilirubinemia, epatite1, epatite colostatica1,2, ittero nucleare.

Sistema emopoietico: eosinofilia, leucopenia, leucocitosi, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia, trombocitosi, granulocitopenia, basofilia, anemia, inclusa l'anemia emolitica, allungamento/accorciamento del tempo di protrombina, coagulopatie, epistassi, ipoprotrombinemia, agranulocitosi. Durante un trattamento prolungato, è necessario controllare regolarmente l'ematogramma.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese reazioni anafilattiche (incluso shock anafilattico), reazioni anafilattoidi, malattia da siero, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Sistema nervoso: cefalea, capogiri, tremore, convulsioni, encefalopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: vertigini.

Apparato urinario: aumento dei livelli di urea e creatinina nel sangue, cilindruria, glucosuria, ematuria, oliguria, nefrite interstiziale.

Pelle e tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee, dermatite allergica, prurito, orticaria, edemi, inclusi edema angioneurotico, esantema, eritema multiforme essudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome DRESS (esantema farmacologico con eosinofilia e manifestazioni sistemiche), pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Disturbi cardiocircolatori: aumento/diminuzione della pressione arteriosa, palpitazioni, sindrome di Coombs.

Disturbi respiratori: dispnea, broncospasmo.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: brividi, febbre, debolezza; in caso di somministrazione endovenosa – flebiti, dolore, indurimento lungo il decorso della vena. In caso di somministrazione intramuscolare – dolore nel sito di iniezione. L'iniezione intramuscolare senza l'uso di lidocaina è dolorosa.

Effetti sugli esiti degli esami di laboratorio: possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs, nel test per la galattosemia e nella ricerca della glucosuria con metodi non enzimatici. Durante il trattamento con Ceftriaxone la glucosuria, se necessario, deve essere determinata esclusivamente con metodo enzimatico.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone/sulbactam possono essere associati alla crescita eccessiva di Clostridium difficile. La strategia terapeutica deve includere l'assunzione di una quantità adeguata di liquidi ed elettroliti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

1Di solito di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone

2Vedi sezione «Avvertenze particolari»

Precipitati del sale calcico della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata per via endovenosa ceftriaxone in associazione con farmaci a base di calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale calcico della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al ridotto volume ematico e al più lungo periodo di emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedi sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, trattati con alte dosi giornaliere del farmaco (≥ 80 mg/kg/die), o con dosi cumulative superiori a 10 g, e con ulteriori fattori di rischio (limitato apporto di liquidi, disidratazione, ridotta mobilità, riposo a letto). La formazione di precipitati può essere accompagnata da sintomi oppure asintomatica, e può portare a insufficienza renale, che di solito regredisce alla sospensione della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Nei bambini, secondo dati di studi prospettici sulla ceftriaxone, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. Con una somministrazione lenta del farmaco (nell'arco di 20-30 minuti), la frequenza di formazione di precipitati risulta probabilmente inferiore. La formazione di precipitati è di solito asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo la sospensione della ceftriaxone, i precipitati di solito scompaiono (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Nella confezione originale, a temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non mescolare nella stessa siringa o nel sistema per somministrazione endovenosa con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità e dosi di somministrazione».

Farmaceuticamente incompatibile con altri agenti antimicrobici. È vietato mescolare la soluzione del farmaco in un unico contenitore con altri antibiotici, con soluzioni contenenti calcio (come le soluzioni di Hartmann e di Ringer, o soluzioni per nutrizione parenterale totale) a causa del rischio di formazione di precipitati (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione», «Avvertenze particolari» e «Effetti indesiderati»).

Incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, labetalolo, aminoglicosidi, altri antibiotici.

Confezione. Polvere per soluzione iniettabile da 500 mg/250 mg oppure 1000 mg/500 mg in flaconcino; 1 flaconcino; 1 flaconcino in confezione; 5 flaconcini in cassetta, 1 cassetta in astuccio.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni pubblica «Centro scientifico e produttivo «Fabbrica chimico-farmaceutica di Borshchagiv».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Ucraina, 03134, Kiev, via Mira, 17.