Ceftriaxone-BHPhZ

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFTRIAXONE-BCPP

Composizione:

Principio attivo: ceftriaxone;

1 flaconcino contiene ceftriaxone (come sale sodica sterile) 500 mg oppure 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere cristallina di colore bianco o giallastro, leggermente igroscopica.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di III generazione. Ceftriaxone. Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

La ceftriaxone è un antibiotico semisintetico del gruppo dei beta-lattamici, appartenente alle cefalosporine di III generazione; esercita un'azione battericida il cui meccanismo è legato all'inibizione dell'attività dell'enzima transpeptidasi, con conseguente alterazione della biosintesi del peptidoglicano della parete cellulare dei microrganismi; presenta uno spettro d'azione ampio.

È attivo nei confronti dei seguenti microrganismi:

aerobi Gram-positivi: Staphylococcus aureus (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, streptococchi beta-emolitici di gruppo A (S. pyogenes), streptococchi di gruppo B (S. agalactiae), gruppo Viridans, streptococchi del gruppo D non-enterococcici;
aerobi Gram-negativi: E. coli, H. influenzae, H. parainfluenzae, Klebsiella spp. (inclusi K. pneumoniae), Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (inclusi ceppi produttori di penicillinasii), Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp. (incluse S. typhi), Serratia spp. (inclusi S. marcescens), Shigella spp., Yersinia spp. (incluse Y. enterocolitica), Treponema pallidum;
anaerobi: Bacteroides spp. (inclusi alcuni ceppi di B. fragilis), Clostridium spp. (tuttavia la maggior parte dei ceppi di C. difficile è resistente), Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp. (esclusi F. mortiferum e F. varium).

Il farmaco è attivo nei confronti di microrganismi resistenti alle penicilline, alle cefalosporine di prima generazione e agli aminoglicosidi.

Sono resistenti all'azione del farmaco: gli stafilococchi resistenti alla meticillina; la maggior parte dei ceppi di enterococchi (inclusi S. faecalis) e gli streptococchi di gruppo D; molti ceppi di Bacteroides spp. (B. fragilis) produttori di beta-lattamasi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione intramuscolare, la biodisponibilità della ceftriaxone è del 100%; la concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge entro 2-3 ore. Dopo somministrazione endovenosa, il farmaco penetra rapidamente nel liquido tissutale, dove per 24 ore si mantengono concentrazioni battericide nei confronti dei microrganismi sensibili. La ceftriaxone si lega reversibilmente all'albumina plasmatica. Questo legame è inversamente proporzionale alla concentrazione: ad esempio, a una concentrazione del farmaco nel siero inferiore a 100 mg/l, il legame alle proteine è del 95%, mentre a una concentrazione di 300 mg/l è solo dell'85%. Grazie al contenuto più basso di albumine nel liquido interstiziale, la concentrazione di ceftriaxone in questo ambiente risulta superiore rispetto a quella nel siero sanguigno.

La ceftriaxone penetra bene in organi e liquidi corporei (liquido peritoneale, pleurico, cerebrospinale e sinoviale), nel tessuto osseo, attraversa la placenta e penetra in piccola quantità (3-4%) nel latte materno. In caso di meningite nei bambini, compresi i neonati, il farmaco penetra nelle meningi infiammate, raggiungendo nel liquido cerebrospinale una concentrazione pari al 17% di quella presente nel plasma sanguigno.

Il farmaco viene escreto in forma invariata per il 50-60% attraverso i reni e per il 40-50% attraverso la bile. In caso di insufficienza renale, la farmacocinetica del farmaco è quasi invariata, con un lieve aumento soltanto del tempo di emieliminazione. In caso di alterazione della funzionalità renale aumenta l'escrezione biliare, mentre in caso di patologia epatica aumenta l'escrezione renale della ceftriaxone. Il tempo di emieliminazione nei soggetti adulti sani è di circa 8 ore; nei neonati fino a 8 giorni di vita e nei soggetti di età superiore ai 75 anni aumenta di 2-3 volte.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Malattie infettive-infiammatorie causate da microrganismi sensibili al farmaco:

• infezioni delle vie respiratorie, in particolare polmonite, nonché infezioni dell'orecchio, della gola e del naso;
• infezioni dell'addome (peritonite, infezioni delle vie biliari e del tratto gastrointestinale);
• infezioni renali e delle vie urinarie;
• infezioni degli organi genitali, compresa la gonorrea;
• setticemia;
• infezioni delle ossa, articolazioni, tessuti molli, pelle e infezioni delle ferite;
• infezioni in pazienti con difese immunitarie compromesse;
• meningite;
• borreliosi di Lyme disseminata (stadi II e III).

Profilassi perioperatoria delle infezioni durante interventi chirurgici sugli organi del tratto gastrointestinale, delle vie biliari, delle vie urinarie e durante procedure ginecologiche, ma solo nei casi di contaminazione potenziale o nota.

Nella prescrizione di Ceftriaxone-BHPhZ si devono seguire le raccomandazioni ufficiali sulla terapia antibiotica e le raccomandazioni sulla prevenzione della resistenza agli antibiotici.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla ceftriaxone, a qualsiasi antibiotico della classe delle cefalosporine o alla lidocaina (per via intramuscolare).
• Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad es. reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam, carbapenemi).
• Neonati prematuri con età gestazionale corretta inferiore a 41 settimane (età gestazionale + età cronologica)*.
• Neonati a termine (età inferiore a 28 giorni di vita):
  • con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia, acidosi (in queste condizioni la legatura della bilirubina alle proteine del sangue è ridotta)*;
  • con necessità (o prevista necessità) di somministrazione endovenosa di calcio o soluzioni contenenti calcio a causa del rischio di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio nei polmoni e nei reni (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e «Reazioni avverse»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può spiazzare la bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica, con conseguente rischio potenziale di encefalopatia da bilirubina in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare di ceftriaxone è necessario escludere la presenza di controindicazioni all'uso della lidocaina, qualora questa venga impiegata come solvente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego» e il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare le controindicazioni).

Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Soluzioni contenenti calcio. A causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone, non si devono utilizzare soluzioni contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il farmaco nei flaconcini o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa.

Precipitati di ceftriaxone-calcio possono formarsi anche mescolando ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese quelle per infusione prolungata come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti tranne i neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, purché il sistema di infusione venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma di adulti e plasma del cordone ombelicale di neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego», «Reazioni avverse»).

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né tra ceftriaxone somministrato per via intramuscolare e preparati contenenti calcio somministrati per via endovenosa o orale.

Farmaci antiinfiammatori non steroidei, antiaggreganti, antagonisti della vitamina K (come il warfarin). Aumento del rischio di emorragia. Potenziamento dell'effetto degli antagonisti della vitamina K. Si raccomanda un controllo frequente del rapporto normalizzato internazionale (INR) e una corrispondente correzione della dose degli antagonisti della vitamina K durante e dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Aminoglicosidi. I dati disponibili sull'eventuale potenziamento dell'effetto nefrotossico degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine sono contrastanti. In questi casi, nella pratica clinica si raccomanda un attento monitoraggio dei livelli di aminoglicosidi e della funzionalità renale.

Se necessario un trattamento combinato, i farmaci devono essere somministrati separatamente in siti diversi e non devono essere mescolati nello stesso siringa o nella stessa soluzione per infusione a causa di incompatibilità fisico-chimica.

Antibiotici batteriostatici (cloramfenicolo, tetracicline). Possibile riduzione dell'effetto battericida della ceftriaxone.

Uno studio in vitro ha mostrato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato somministrato in combinazione con ceftriaxone. L'importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Altri antibiotici beta-lattamici. Possibile sviluppo di reazioni allergiche crociate.

Diuretici dell'ansa. Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale con l'uso contemporaneo di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad es. furosemide).

Probenecid. Non influenza la secrezione tubulare della ceftriaxone (a differenza di altre cefalosporine).

Contraccettivi ormonali. Come con altri antibiotici, l'efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta; pertanto si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi (non ormonali) durante il trattamento e per 1 mese dopo la sua conclusione.

Etanolo. Non sono stati osservati effetti simili a quelli del disulfiram. La ceftriaxone contiene un gruppo N-metiltiotetrazolo che potrebbe causare intolleranza all'etanolo o emorragia, effetti tipici di alcune altre cefalosporine.

Come per altri antibiotici, la ceftriaxone può ridurre l'efficacia terapeutica del vaccino antitifo, ma tale effetto riguarda esclusivamente lo stirpe attenuato Ty21a.

Sostanze utilizzate nei test di laboratorio. Possibile risultato falso positivo nel test della glucosuria con soluzione di Benedict o Fehling.

La ceftriaxone è incompatibile e non deve essere mescolata nella stessa soluzione né somministrata contemporaneamente con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, aminoglicosidi.

Caratteristiche d'uso.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con altri antibiotici cefalosporinici e beta-lattamici, sono stati segnalati casi di gravi reazioni di ipersensibilità acute (incluso shock anafilattico), talvolta con esito letale, anche in assenza di anamnesi positiva per reazioni allergiche. Le reazioni di ipersensibilità possono anche evolvere nel sindrome di DRESS (reazione allergica grave che può portare a infarto miocardico) (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di tali reazioni, il farmaco deve essere immediatamente sospeso e devono essere somministrati adrenalina (epinefrina), glucocorticoidi e le opportune misure di emergenza.

Prima di iniziare il trattamento, il paziente deve essere interrogato riguardo a eventuali precedenti di gravi reazioni di ipersensibilità a ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri antibiotici beta-lattamici. Esiste la possibilità di reazioni allergiche crociate tra penicilline e cefalosporine. Ceftriaxone-BHPhZ deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di ipersensibilità non grave ad altri farmaci beta-lattamici.

Durante l'uso di ceftriaxone sono stati riportati casi di gravi reazioni cutanee come la sindrome di Stevens-Johnson, la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica) e il sindrome DRESS (eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici), che possono essere potenzialmente letali; tuttavia, la frequenza di tali eventi è sconosciuta (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Reazione di Jarisch-Herxheimer.

In alcuni pazienti con infezioni da spirochete, può manifestarsi la reazione di Jarisch-Herxheimer poco dopo l'inizio del trattamento con ceftriaxone. Tale reazione è generalmente autolimitante o può richiedere terapia sintomatica. Se si verifica questa reazione, il trattamento antibiotico non deve essere interrotto.

Interazione con farmaci contenenti calcio.

Sono stati descritti casi di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito letale, in neonati pretermine e a termine di età inferiore a 1 mese. In almeno uno di questi pazienti, ceftriaxone e calcio erano stati somministrati in momenti diversi e tramite sistemi di infusione endovenosa differenti. Attualmente non sono stati riportati casi confermati di formazione di precipitati intravascolari in pazienti al di fuori dei neonati a cui sono stati somministrati ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che i neonati presentano un rischio maggiore di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente con qualsiasi soluzione endovenosa contenente calcio, in pazienti di qualsiasi età, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in siti diversi.

Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in modo sequenziale, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati tramite sistemi di infusione diversi e in siti corporei differenti oppure che il sistema di infusione sia sostituito o accuratamente lavato con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, per prevenire la formazione di precipitati. Nei pazienti che richiedono infusioni continue di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può considerare un trattamento antibiotico alternativo privo di tale rischio. Se l'uso di ceftriaxone in pazienti che richiedono NPT è ritenuto necessario, le soluzioni per NPT e ceftriaxone possono essere somministrate contemporaneamente, ma tramite sistemi di infusione separati e in siti diversi. Inoltre, l'infusione delle soluzioni per NPT può essere sospesa durante l'infusione di ceftriaxone e i sistemi di infusione devono essere lavati tra le somministrazioni (vedere sezioni «Controindicazioni», «Effetti indesiderati» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza ed efficacia di ceftriaxone nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite con le dosi descritte nella sezione «Modalità e posologia». Ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica.

Ceftriaxone è controindicato nei neonati pretermine e a termine a rischio di encefalopatia da bilirubina (vedere sezione «Controindicazioni»).

Anemia emolitica immune-mediata.

Sono stati riportati casi di anemia emolitica immune-mediata in pazienti trattati con cefalosporini, inclusa ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Sono stati segnalati casi gravi di anemia emolitica (inclusi quelli con esito letale) sia in adulti che in bambini durante il trattamento con ceftriaxone. In caso di comparsa di anemia durante il trattamento, si deve considerare tale diagnosi e il farmaco deve essere sospeso fino all'identificazione dell'eziologia dell'anemia.

Trattamento prolungato.

Durante un trattamento prolungato con il farmaco, si raccomanda un controllo regolare dell'emocromo completo.

Colite/crescita eccessiva di microrganismi resistenti.

Sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici/pseudomembranosa in seguito all'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa ceftriaxone. La gravità dei sintomi può variare da lieve a potenzialmente letale; pertanto è importante considerare questa diagnosi in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Potrebbe essere necessario interrompere la terapia con ceftriaxone e iniziare un trattamento specifico contro Clostridium difficile. Farmaci che inibiscono la peristalsi non devono essere utilizzati.

Come con altri agenti antibatterici, può verificarsi lo sviluppo di superinfezioni causate da microrganismi non sensibili al farmaco.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità e posologia»).

Effetto sui risultati dei test sierologici.

Durante il trattamento con ceftriaxone, il test di Coombs può dare risultati falsamente positivi. Inoltre, ceftriaxone può causare falsi positivi nei test per la galattosemia e nella determinazione della glucosuria con metodi non enzimatici. Pertanto, durante il trattamento con ceftriaxone, i livelli di glucosio nelle urine devono essere determinati con metodi enzimatici (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Sodio.

Ogni grammo di farmaco contiene 3,6 mmol (83,03 mg) di sodio, da considerare nei pazienti sottoposti a dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro antibatterico.

Ceftriaxone ha uno spettro antibatterico limitato e potrebbe non essere adeguato come monoterapia per certi tipi di infezione, salvo che il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Modalità e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche in cui siano sospettati microrganismi resistenti a ceftriaxone, si deve considerare la necessità di aggiungere altri antibiotici.

Uso di lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, ceftriaxone può essere somministrato solo per via intramuscolare. Prima della somministrazione, si devono considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni riportate nel foglio illustrativo della lidocaina (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Litiasi biliare.

In caso di ombre ecografiche, si deve considerare la possibilità di formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone. Ombre, erroneamente interpretate come calcoli biliari, sono state osservate all'ecografia della colecisti, più frequentemente con dosi di ceftriaxone pari o superiori a 1 g/die. Particolare cautela è richiesta nell'uso del farmaco nei bambini. Tali precipitati scompaiono dopo l'interruzione del trattamento con ceftriaxone. Raramente, la formazione di precipitati di sale di calcio di ceftriaxone è associata a sintomi clinici. Il rischio aumenta con durata del trattamento superiore a 14 giorni, insufficienza renale, disidratazione o nutrizione parenterale. In caso di sintomi, si raccomanda un trattamento conservativo non chirurgico. Il medico deve valutare l'interruzione del farmaco, considerando il rapporto rischio/beneficio per ogni singolo caso (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Stasi biliare.

Sono stati riportati casi di pancreatite, possibilmente causata da ostruzione delle vie biliari, durante il trattamento con ceftriaxone. La maggior parte dei pazienti aveva fattori di rischio per lo sviluppo di colestasi e fango biliare, come terapie prolungate, malattia grave o nutrizione parenterale totale. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di ceftriaxone possa essere un trigger o un cofattore di questa complicanza.

Litiasi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di calcoli renali, che scompaiono dopo l'interruzione di ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In caso di sintomi, si raccomanda un'ecografia. La decisione di usare il farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che deve valutare il rapporto rischio/beneficio in ogni singolo caso.

Encefalopatia.

Sono stati riportati casi di encefalopatia durante il trattamento con ceftriaxone (vedere sezione «Effetti indesiderati»), specialmente in pazienti anziani con grave insufficienza renale (vedere sezione «Modalità e posologia») o disturbi del sistema nervoso centrale. In caso di sospetto di encefalopatia associata a ceftriaxone (ad es. riduzione del livello di coscienza, alterazioni dello stato psichico, mioclonie, convulsioni), si deve considerare l'interruzione del trattamento con ceftriaxone.

Smaltimento del medicinale.

L'immissione del medicinale nell'ambiente deve essere ridotta al minimo. Si deve evitare che il medicinale raggiunga le fognature o i rifiuti domestici. Il medicinale non utilizzato dopo la fine del trattamento o alla scadenza della data di scadenza deve essere restituito, nella confezione originale, al fornitore (medico o farmacista) per lo smaltimento appropriato.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso in donne in gravidanza sono limitati. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, ceftriaxone può essere usato solo se il beneficio supera il rischio.

Allattamento.

Ceftriaxone passa nel latte materno in basse concentrazioni, ma con dosi terapeutiche non si prevede alcun effetto sui lattanti allattati. Tuttavia, non può essere escluso il rischio di diarrea o infezioni fungine delle mucose. Si deve considerare la possibilità di sensibilizzazione. Si deve prendere una decisione riguardo all'interruzione dell'allattamento o all'interruzione/astensione dall'uso di ceftriaxone, considerando il beneficio dell'allattamento al seno per il bambino e il beneficio della terapia per la madre.

Fertilità.

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici. Ceftriaxone può influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari a causa della possibile insorgenza di effetti indesiderati come vertigini.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'inizio della terapia è necessario escludere la presenza di ipersensibilità al antibiotico e alla lidocaina (in caso di somministrazione intramuscolare) effettuando un test cutaneo.

La dose giornaliera per adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni è di 1-2 g di farmaco una volta al giorno (ogni 24 ore). In caso di infezioni gravi o infezioni causate da microrganismi con sensibilità solo moderata alla ceftriaxone, la dose giornaliera può essere aumentata fino a 4 g. Per dosi superiori a 2 g/giorno, il farmaco può essere somministrato due volte al giorno (ogni 12 ore).

Neonati e bambini prematuri

• Neonati (di età fino a 14 giorni) e bambini nati pretermine (a partire dalla 41ª settimana di età corretta): 20-50 mg/kg di peso corporeo, una volta al giorno, somministrati per almeno 60 minuti per prevenire lo spostamento della bilirubina dal legame con l'albumina plasmatica e ridurre il rischio potenziale di encefalopatia da bilirubina. A causa dell'immaturità del sistema enzimatico, la dose giornaliera non deve superare i 50 mg/kg di peso corporeo. Non vi sono differenze nel dosaggio tra neonati a termine e pretermine.

La Ceftriaxone-BHPhZ è controindicata nei neonati (età ≤ 28 giorni) quando esiste (o si prevede) la necessità di trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese le infusioni endovenose continue di calcio, come nel caso della nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio (vedere la sezione «Controindicazioni»).

• Bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni: 20-80 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno. È necessario evitare dosi superiori a 80 mg/kg di peso corporeo (ad eccezione dei casi di meningite) a causa del rischio aumentato di formazione di precipitati biliari.
• Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg le dosi devono essere quelle previste per gli adulti.

Le dosi endovenose pari a 50 mg/kg di peso corporeo o superiori devono essere somministrate per infusione gocciolata lenta, almeno 30 minuti.

Pazienti di età avanzata: le dosi corrispondono a quelle previste per gli adulti; non è necessaria alcuna correzione posologica in presenza di funzionalità epatica e renale adeguata.

Durata del trattamento con ceftriaxone dipende dall'andamento della malattia. Il trattamento con il farmaco (come ogni terapia antibiotica) deve proseguire per 48-72 ore dopo la scomparsa dei sintomi e la conferma dell'efficacia terapeutica tramite esame batteriologico.

Terapia combinata. Sono disponibili dati che indicano un effetto sinergico tra ceftriaxone e aminoglicosidi contro numerosi microrganismi Gram-negativi. Nonostante l'efficacia aumentata di queste combinazioni non sia sempre prevedibile, essa deve essere presa in considerazione in caso di infezioni gravi, potenzialmente letali, causate da Pseudomonas aeruginosa. A causa dell'incompatibilità fisica tra ceftriaxone e aminoglicosidi, questi devono essere somministrati separatamente nelle dosi raccomandate.

Posologia in situazioni particolari.

In caso di meningite batterica nei neonati e nei bambini di età compresa tra 15 giorni e 12 anni, il trattamento deve iniziare con una dose di 100 mg/kg di peso corporeo (ma non superiore a 4 g) una volta al giorno. Dopo l'identificazione del microrganismo e la determinazione della sua sensibilità, la dose può essere ridotta di conseguenza. Nei neonati di età inferiore a 2 settimane, la dose non deve superare i 50 mg/kg/giorno.

I migliori risultati sono stati ottenuti con la seguente durata del trattamento:

Neisseria meningitidis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae

4 giorni 6 giorni 7 giorni

Malattia di Lyme: adulti e bambini – 50 mg/kg (dose massima giornaliera – 2 g) una volta al giorno per 14 giorni.

Gonorrea (causata da ceppi produttori e non produttori di penicillinasi): si raccomanda una dose singola di 250 mg per via intramuscolare.

Profilassi delle infezioni in chirurgia.

Per la profilassi delle infezioni postoperatorie in interventi chirurgici contaminati o potenzialmente contaminati, si raccomanda una somministrazione singola da 1 a 2 g di ceftriaxone da effettuare 30-90 minuti prima dell’intervento, in base al livello di rischio di infezione. Negli interventi sul colon e sul retto si raccomanda la somministrazione contemporanea (ma separata) di un farmaco appartenente ai 5-nitroimidazoli (ad esempio ornidazolo).

Nei pazienti con insufficienza renale e funzionalità epatica normale non è necessario ridurre la dose del farmaco. Solo in caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) la dose giornaliera non deve superare 2 g.

I pazienti sottoposti a emodialisi non richiedono un’ulteriore somministrazione del farmaco dopo la dialisi. È necessario monitorare la concentrazione di ceftriaxone nel siero per una eventuale correzione della dose, poiché in questi pazienti la velocità di eliminazione del farmaco può risultare ridotta.

La dose giornaliera di ceftriaxone nei pazienti sottoposti a emodialisi non deve superare 2 g.

Nei pazienti con insufficienza epatica e funzionalità renale normale non è necessario ridurre la dose.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave concomitante è necessario determinare regolarmente la concentrazione di ceftriaxone nel plasma e, se necessario, correggere la dose del farmaco, poiché la velocità di eliminazione della ceftriaxone può risultare ridotta.

Preparazione delle soluzioni.

Le soluzioni devono essere preparate immediatamente prima dell’uso. Dopo l’aggiunta del solvente, è necessario verificare visivamente la completa solubilizzazione. Il colore delle soluzioni può variare dal giallo pallido al giallo, a seconda della concentrazione e della durata di conservazione. Questa caratteristica della sostanza attiva non influisce sull’efficacia o sulla tollerabilità del farmaco.

Ceftriaxone-BHPhZ deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare. L’uso della via intramuscolare deve essere considerato solo quando la via endovenosa non è possibile o meno adatta per il paziente. Le dosi ≥ 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

Iniezione intramuscolare.

Per iniezione intramuscolare, il contenuto della fiala da 0,5 g di ceftriaxone deve essere disciolto in 2 ml di soluzione allo 1 % di lidocaina; il contenuto della fiala da 1 g deve essere disciolto in 3,5 ml di soluzione allo 1 % di lidocaina (dopo aver precedentemente effettuato il test di sensibilità alla lidocaina).

La soluzione deve essere iniettata profondamente nel centro di una massa muscolare relativamente grande, con un massimo di 1 g per singola sede.

La soluzione contenente lidocaina non deve essere somministrata per via endovenosa! (vedere la sezione «Controindicazioni»). Per informazioni dettagliate, consultare il foglio illustrativo della lidocaina.

Somministrazione endovenosa.

Per iniezioni endovenose, il contenuto della fiala da 0,5 g deve essere disciolto in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili; il contenuto della fiala da 1 g deve essere disciolto in 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La somministrazione deve avvenire lentamente nell’arco di 2-4 minuti.

L’infusione endovenosa deve durare almeno 30 minuti. Per preparare la soluzione, 2 g di ceftriaxone devono essere disciolti in 40 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione prive di ioni calcio:

• soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio;
• soluzione al 5 % di glucosio;
• soluzione allo 0,45 % di cloruro di sodio + soluzione al 2,5 % di glucosio;
• soluzione al 10 % di glucosio;
• soluzione al 6 % di destrano nel 5 % di glucosio;
• acqua sterile per preparazioni iniettabili.

A causa della possibile incompatibilità, le soluzioni contenenti ceftriaxone non devono essere miscelate con soluzioni contenenti altri antibiotici, né durante la preparazione né durante la somministrazione.

Tuttavia, 2 g di ceftriaxone e 1 g di ornidazolo sono compatibili dal punto di vista fisico e chimico in 250 ml di soluzione allo 0,9 % di cloruro di sodio o di soluzione glucosata.

Non si devono utilizzare solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il ceftriaxone nelle fiale o per diluire la soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe verificarsi la formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio. La formazione di precipitati di ceftriaxone-calcio può verificarsi anche mescolando ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. Pertanto, il ceftriaxone non deve essere somministrato per via endovenosa contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, comprese soluzioni contenenti calcio per infusione prolungata, come quelle per nutrizione parenterale, attraverso un sistema a Y. Tuttavia, in tutti i pazienti, ad eccezione dei neonati, ceftriaxone e soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, purché il sistema di infusione venga accuratamente lavato con una soluzione compatibile tra le due infusioni (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Le soluzioni appena preparate mantengono la loro stabilità fisica e chimica per 8 ore a una temperatura di 25 °C e per 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Nei bambini.

Il farmaco deve essere somministrato ai bambini secondo le modalità e dosi indicate nella sezione «Modalità e posologia».

Sovradosaggio.

Sintomi: possono manifestarsi nausea, vomito, diarrea, accentuazione delle reazioni avverse.

Trattamento: effettuare terapia sintomatica e di supporto. Emodialisi e dialisi peritoneale non sono efficaci (non riducono le concentrazioni eccessive del farmaco nel plasma). Non esiste un antidoto specifico.

Reazioni avverse.

Apparato digerente: diarrea, dispepsia, nausea, vomito, stomatite, glossite, disgeusia, dolore addominale, riduzione dell'appetito (generalmente di lieve entità, transitorie durante o dopo la sospensione del trattamento); pancreatite (possibilmente dovuta a ostruzione delle vie biliari).

Sistema epatobiliare: precipitazione di sali di calcio della ceftriaxone nella colecisti*; aumento dei livelli di bilirubina, attività delle transaminasi epatiche, fosfatasi alcalina nel plasma, disfunzione epatica, epatite1, epatite colostatica1,2, icterizia nucleare.

Sistema emopoietico: eosinofilia, leucopenia, neutropenia, linfofenia, trombocitopenia, granulocitopenia, anemia, inclusa anemia emolitica, allungamento del tempo protrombinico, epistassi, coagulopatie, agranulocitosi (generalmente dopo 10 giorni di trattamento e dose cumulativa di ceftriaxone ≥ 20 g).

Sistema nervoso: cefalea, vertigini, possibili crisi convulsive, encefalopatia.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: vertigini.

Apparato urinario: aumento della creatinina nel sangue, cilindruria, glucosuria, ematuria, oliguria, formazione di precipitati di ceftriaxone nei reni (generalmente reversibile), anuria, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta.

Pelle e tessuto sottocutaneo: aumento della sudorazione, vampate, reazioni cutanee allergiche (incluse orticaria, dermatiti, eruzione maculopapulare o esantema), prurito, eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome DRESS (esantema da farmaco con eosinofilia e manifestazioni sistemiche), pustolosi esantematica generalizzata acuta.

Sistema cardiovascolare: sindrome di Kounis.

Sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, malattia da siero, reazione di Jarisch-Herxheimer.

Disturbi respiratori: broncospasmo, pneumoniti allergiche.

Infezioni e infestazioni: possibili micosi degli organi genitali, sviluppo di superinfezioni, colite pseudomembranosa.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione: flebite/tromboflebite dopo somministrazione endovenosa, dolore e/o infiltrato nel sito di iniezione, febbre da farmaco, edema della pelle e delle articolazioni, brividi.

Analisi di laboratorio: iperazotemia, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs, nel test per la galattosemia, e nella determinazione del glucosio nelle urine con metodi non enzimatici.

1Generalmente di carattere reversibile alla sospensione della ceftriaxone

2Vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»

Infezioni e infestazioni.

Casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati alla crescita eccessiva di Clostridium difficile.

La strategia terapeutica deve includere l'assunzione di adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

* Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa in associazione con medicinali contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al tempo di emieliminazione della ceftriaxone più lungo rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni, che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (≥ 80 mg/kg/giorno), o con una dose cumulativa superiore a 10 g e con ulteriori fattori di rischio (ridotto apporto di liquidi, disidratazione, limitazione dell'attività fisica, riposo a letto). La formazione di precipitati può essere sintomatica o asintomatica, e può portare a insufficienza renale e anuria. I precipitati scompaiono generalmente dopo la sospensione della ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, prevalentemente in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici sulla ceftriaxone nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati dopo somministrazione endovenosa è risultata variabile: in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati sembra essere inferiore con una somministrazione lenta del farmaco (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. Dopo la sospensione della ceftriaxone, i precipitati generalmente scompaiono (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'uso»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta secondo la normativa vigente.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità.

Non miscelare con altri medicinali nella stessa siringa o nel sistema per somministrazione endovenosa.

Farmaceuticamente incompatibile con altri agenti antimicrobici. Non miscelare la soluzione del medicinale in un unico contenitore con altri antibiotici, né con soluzioni contenenti calcio (come le soluzioni di Hartmann e di Ringer).

Incompatibile con amsacrina, vancomicina, fluconazolo, labetalolo, aminoglicosidi, altri antibiotici.

Confezione. Polvere per soluzione iniettabile da 500 mg. 1 flaconcino di polvere; 1 flaconcino per confezione; 1 flaconcino di polvere in combinazione con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 5 ml in fiala, in confezione con divisore di cartone.

Polvere per soluzione iniettabile da 1000 mg. 1 flaconcino di polvere; 1 flaconcino per confezione; 1 flaconcino di polvere in combinazione con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 5 ml o 10 ml in fiala, in confezione con divisore di cartone; 1 flaconcino di polvere in combinazione con solvente (cloridrato di lidocaina, soluzione iniettabile, 10 mg/ml) da 3,5 ml in fiala, in confezione con divisore di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Public Joint-Stock Company «Scientific-Production Center "Borshchahivskiy Chemical-Pharmaceutical Plant».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 03134, Kiev, via Myru, 17.