Cefazolina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CEFATOLOLINA (Cefazolina)

Composizione:

Principio attivo: cefazolina;

1 flaconcino contiene cefazolina (come cefazolina sodica) 1,0 g.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Cefalosporine di prima generazione. Codice ATC J01D B04.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La Cefazolina è un antibiotico semisintetico del gruppo delle cefalosporine di prima generazione per somministrazione parenterale. Il meccanismo d'azione antimicrobica è legato all'inibizione dell'enzima transpeptidasi e al blocco della biosintesi del muropeptide nella parete cellulare del batterio.

Il farmaco ha un ampio spettro d'azione battericida ed è efficace contro la maggior parte dei microrganismi Gram-negativi e Gram-positivi, compresi quelli produttori e non produttori di penicillinasii. È altamente attivo contro la maggior parte dei microrganismi Gram-negativi: Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Klebsiella spp. (inclusa Klebsiella pneumoniae), Enterobacter spp., Haemophilus influenzae, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Treponema spp., Leptospira spp. È attivo contro microrganismi Gram-positivi, in particolare Staphylococcus spp., Streptococcus spp. (incluso Streptococcus pneumoniae), Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis.

La maggior parte dei ceppi indolo-positivi di Proteus (Proteus vulgaris), nonché Enterobacter cloacae, Morganella morganii, Providencia rettgeri, Serratia spp., Pseudomonas spp., Acinetobacter spp., i cocchi anaerobi Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., compresi B. fragilis, sono resistenti alla cefazolina. Il farmaco non ha effetto su rickettsie, virus, funghi e protozoi.

Farmacocinetica.

La cefazolina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione intramuscolare; la concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge entro 60 minuti dall'iniezione e corrisponde a 37–64 mcg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, la concentrazione massima del farmaco si rileva immediatamente dopo l'infusione ed è pari a 185 mcg/ml. La concentrazione battericida nel sangue persiste per 8–12 ore. Il farmaco penetra bene nei tessuti e nei liquidi corporei e raggiunge concentrazioni terapeutiche nelle mucose, nell'espettorato, nel tessuto osseo, nel liquido cerebrospinale, attraversa la barriera placentare ed è presente nel latte materno in concentrazioni molto basse. Circa il 90 % del farmaco si lega alle proteine plasmatiche. Viene escreto dall'organismo in forma immodificata attraverso le urine (circa il 90 %). Il farmaco viene metabolizzato in minima parte nel fegato ed escreto con la bile.

Il tempo di dimezzamento è di circa 2 ore dopo somministrazione intramuscolare e di 1,8 ore dopo somministrazione endovenosa. In caso di alterazione della funzionalità renale, il tempo di dimezzamento varia da 3 a 42 ore.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni causate da microrganismi sensibili alla cefazolina:

• infezioni delle vie respiratorie;
• infezioni del sistema urinario e genitale;
• infezioni della cute e dei tessuti molli;
• infezioni delle ossa e delle articolazioni;
• setticemia;
• endocardite;
• infezioni delle vie biliari.

Prevenzione delle infezioni chirurgiche.

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai farmaci della serie delle cefalosporine e ad altri antibiotici β-lattamici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazioni.

Nel caso di somministrazione contemporanea di cefazolina con:

probenecid – si riduce l’escrezione della cefazolina, favorendone la cumulazione e un prolungato aumento della concentrazione plasmatica;

vitamina K – alcuni antibiotici, come cefamandolo, cefazolina e cefotetano, possono influenzare il metabolismo della vitamina K, in particolare in caso di carenza di vitamina K. In tali situazioni può essere necessaria l’assunzione aggiuntiva di vitamina K;

anticoagulanti – aumenta il rischio di emorragia. Nel caso di somministrazione contemporanea di alte dosi di anticoagulanti orali (ad esempio warfarin o eparina) è necessario controllare i parametri della coagulazione del sangue. Sono stati riportati numerosi casi di potenziamento degli effetti anticoagulanti in pazienti in trattamento con antibiotici. Tra i fattori di rischio vi sono la presenza di infezione o infiammazione, l’età avanzata e lo stato di salute precario del paziente. Tali alterazioni si verificano più frequentemente con l’uso di antibiotici come fluorochinoloni, macrolidi, cotrimossazolo e alcune cefalosporine;

farmaci nefrotossici – non si può escludere un effetto nefrotossico degli antibiotici (ad esempio aminoglicosidi, colistina, polimixina B), sostanze di contrasto iodate, composti della platina, metotrexato ad alte dosi, alcuni farmaci antivirali (ad esempio aciclovir, foscarnet), pentamidina, ciclosporina, tacrolimus e diuretici (ad esempio furosemide). Se questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente alla cefazolina, è necessario monitorare attentamente la funzionalità renale. La funzione renale può essere compromessa a causa del blocco della secrezione tubulare della cefazolina – in tal caso la dose del farmaco deve essere ridotta e durante il trattamento devono essere controllati i livelli ematici di azoto ureico e creatinina;

etanolo – possibile insorgenza di reazioni di tipo disulfiram.

Non deve essere utilizzata la cefazolina in associazione con agenti antibatterici dotati di meccanismo d’azione batteriostatico (tetracicline, sulfonamidi, eritromicina, cloramfenicolo). Analogamente ad altri antibiotici, la cefazolina può ridurre l’effetto terapeutico delle vaccinazioni con BCG e vaccino antitifo, pertanto tale associazione non è raccomandata. Si raccomanda un intervallo di almeno 24 ore tra l’assunzione dell’ultima dose di antibiotico e la somministrazione di un vaccino vivo;

contraccettivi orali – la cefazolina può ridurre l’efficacia dei contraccettivi orali. Per questo motivo, durante il trattamento con cefazolina si raccomanda l’uso di metodi contraccettivi aggiuntivi.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Prima di iniziare ogni nuovo ciclo di trattamento con cefazolina, è necessario accertare se in precedenza il paziente abbia manifestato reazioni di ipersensibilità alla cefazolina, alle cefalosporine, alle penicilline, ad altri antibiotici β-lattamici o ad altri farmaci. Come per l'uso di altri agenti antibatterici β-lattamici, sono state segnalate reazioni di ipersensibilità gravi, in singoli casi con esito fatale.

Esiste la possibilità di reazioni allergiche crociate tra penicilline e cefalosporine. Sono state riportate reazioni gravi di ipersensibilità (inclusa anafilassi).

Gli antibiotici devono essere somministrati con cautela ai pazienti con anamnesi positiva per qualsiasi forma di reazione allergica, in particolare a farmaci.

Come per l'uso di altre cefalosporine, non può essere esclusa la possibilità di reazioni allergiche acute gravi, compreso lo shock anafilattico, anche in assenza di dati anamnestici specifici. In caso di sviluppo di tali reazioni, è necessario somministrare adrenalina (epinefrina), glucocorticoidi e adottare altre misure di emergenza.

Le cefalosporine possono essere assorbite sulla superficie delle membrane degli eritrociti e interagire con anticorpi diretti contro il farmaco. Ciò può causare un risultato falso positivo nel test di Coombs (ad esempio nei neonati di madri trattate con cefazolina) e molto raramente indurre anemia emolitica. In tale reazione può verificarsi reattività crociata con le penicilline.

Il trattamento con agenti antibatterici, specialmente in caso di malattie gravi, negli anziani, nei pazienti debilitati e nei bambini, può causare diarrea associata ad antibiotici, coliti, inclusa colite pseudomembranosa. Il grado di gravità della colite pseudomembranosa può variare da lieve a potenzialmente letale; pertanto è importante considerare tale diagnosi in tutti i pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con cefazolina. Il trattamento con cefazolina deve essere interrotto in caso di diarrea grave e/o con sangue e devono essere iniziate terapie appropriate.

L'assunzione di farmaci che inibiscono la peristalsi è controindicata. In assenza di trattamento adeguato, può svilupparsi megacolon tossico, peritonite e shock.

Deve essere prescritto con cautela ai pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali, in particolare colite. L'uso prolungato di agenti antibatterici può causare una crescita eccessiva di microrganismi non sensibili, funghi e sviluppo di superinfezioni, che richiedono misure appropriate.

Deve essere prescritto con cautela ai pazienti con compromissione della funzionalità renale, nonché ai pazienti con epilessia o alterazioni del sistema nervoso centrale. Il trattamento di pazienti con compromissione della funzionalità renale deve essere effettuato in regime ospedaliero; la dose giornaliera deve essere ridotta o l'intervallo tra le somministrazioni allungato per evitare effetti tossici.

In caso di insufficienza renale con velocità di filtrazione glomerulare inferiore a 55 ml/min, si deve considerare la possibilità di accumulo di cefazolina. Sebbene la cefazolina raramente causi alterazioni della funzionalità renale, si raccomanda di valutare la funzione renale, specialmente nei pazienti gravemente malati che ricevono dosi terapeutiche massime e in quelli che assumono anche altri farmaci nefrotossici, come gli aminoglicosidi o diuretici potenti (ad esempio furosemide). L'uso di alte dosi di cefazolina in pazienti con insufficienza renale è associato al rischio di sviluppare convulsioni.

Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti della popolazione geriatrica con normale funzionalità renale.

L'amministrazione intratecale del farmaco non è raccomandata. Sono stati segnalati casi di gravi reazioni tossiche sul sistema nervoso centrale, inclusa convulsioni, in seguito all'uso di questa via di somministrazione, nonché in caso di superamento della dose in presenza di disfunzione renale.

Alterazioni della coagulazione possono verificarsi in singoli casi durante il trattamento con cefazolina. Durante un trattamento prolungato con il farmaco si raccomanda un controllo regolare dell’emocromo e dei parametri funzionali di fegato e reni.

Nei pazienti con alterazioni della sintesi o carenza di vitamina K (ad esempio in caso di malattie croniche epatiche o renali, negli anziani, dopo un trattamento prolungato con antibiotici), o in seguito a terapia anticoagulante precedente alla somministrazione di cefazolina, si deve controllare il tempo di protrombina.

Le alterazioni della coagulazione possono anche essere correlate a patologie concomitanti (ad esempio emofilia, ulcera gastrica o duodenale) che causano o aggravano emorragie. Nei pazienti con tali patologie si deve monitorare la coagulazione. Se i parametri della coagulazione peggiorano, si deve somministrare vitamina K (10 mg alla settimana).

I risultati dei test di laboratorio per la ricerca di glucosio nelle urine, effettuati con soluzione di Benedict o Fehling, possono risultare falsamente positivi nei pazienti in trattamento con cefazolina. La cefazolina non influenza i risultati dei test enzimatici utilizzati per la misurazione del glucosio nelle urine. I risultati dei test diretti e indiretti di Coombs possono anch'essi risultare falsamente positivi, ad esempio nei neonati di madri trattate con cefalosporine.

Solo soluzioni limpide e frescamente preparate del farmaco sono adatte all'uso.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non somministrare cefazolina durante la gravidanza.

Se necessario l'uso del farmaco, l’allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Finché non è stata determinata la reazione individuale del paziente al farmaco, si deve astenersi dalla guida di autoveicoli o dall’uso di macchinari, considerando che durante il trattamento possono manifestarsi disturbi del sistema nervoso come vertigini e convulsioni.

Modalità e dosi di somministrazione.

La Cefazolina viene somministrata per via intramuscolare e per via endovenosa (in bolo o per infusione). La Cefazolina non deve essere somministrata per via intratecale.

Preparazione delle soluzioni per iniezione e infusione.

Per iniezione intramuscolare: il contenuto del flacone deve essere sciolto in 4–5 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio, agitando accuratamente fino a completa dissoluzione. L’iniezione deve essere effettuata in profondità nel quadrante superiore esterno del muscolo gluteo massimo.

Per somministrazione endovenosa in bolo: la dose singola deve essere sciolta in 10 ml di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio o di acqua sterile per preparazioni iniettabili e deve essere iniettata lentamente per 3–5 minuti.

Per somministrazione endovenosa per infusione: 0,5–1 g di principio attivo devono essere sciolti in 50–100 ml di acqua per preparazioni iniettabili o di soluzione fisiologica allo 0,9 % di cloruro di sodio oppure in una delle seguenti soluzioni: soluzione al 5 % di glucosio, soluzione al 10 % di glucosio, soluzione al 5 % di glucosio nel lattato di sodio per infusione, soluzione di cloruro di sodio allo 0,9 % con glucosio al 5 % per infusione endovenosa, soluzione di cloruro di sodio allo 0,45 % con glucosio al 5 % per infusione endovenosa, soluzione al 5 % di lattato di sodio o soluzione al 10 % di zucchero invertito in acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di Ringer per iniezione con o senza lattato. L’infusione deve essere effettuata nell’arco di 20–30 minuti (velocità di somministrazione: 60–80 gocce/min). I flaconi devono essere agitati vigorosamente durante la diluizione fino a completa dissoluzione. Le dosi giornaliere per via endovenosa sono le stesse previste per la somministrazione intramuscolare.

Dosaggio.

La dose giornaliera media di cefazolina per adulti è generalmente compresa tra 1 e 4 g, con una dose massima giornaliera di 6 g. La dose singola per adulti nelle infezioni causate da microrganismi Gram-positivi è di 0,25–0,5 g ogni 8 ore. Nelle infezioni respiratorie di media gravità causate da pneumococchi e nelle infezioni del tratto urinario, il farmaco viene somministrato alla dose di 1 g ogni 12 ore. Nelle infezioni causate da microrganismi Gram-negativi sensibili, il farmaco viene somministrato alla dose di 0,5–1 g ogni 6–8 ore. Nelle infezioni gravi (setticemia, endocardite, peritonite, polmonite distruttiva, osteomielite ematogena acuta, infezioni urologiche complicate), si somministra 1–1,5 g ogni 6–8 ore.

Per la profilassi delle complicanze infettive postoperatorie negli adulti si raccomanda di somministrare cefazolina per via intramuscolare o endovenosa:

• alla dose di 1 g da 0,5 a 1 ora prima dell’intervento chirurgico;
• in caso di interventi prolungati (2 ore o più) – un’ulteriore dose di 0,5–1 g durante l’intervento;
• dopo l’intervento – alla dose di 0,5–1 g ogni 6–8 ore per le prime 24 ore.

In alcuni casi (ad esempio interventi al cuore aperto, protesi articolari) l’uso profilattico di cefazolina può protrarsi per 3–5 giorni dopo l’intervento.

Nei bambini a partire da 1 mese di età il farmaco viene somministrato alla dose di 20–50 mg/kg/die, suddivisa in 3–4 somministrazioni; in caso di infezioni gravi si somministra 90–100 mg/kg/die (dose massima). La durata media del trattamento è di 7–10 giorni.

Nei pazienti adulti con compromissione della funzionalità renale si raccomanda inizialmente una dose di 0,5 g, dopodiché il regime terapeutico deve essere adattato riducendo la dose e aumentando gli intervalli tra le somministrazioni secondo le seguenti indicazioni.

In base al clearance della creatinina e alla concentrazione sierica di creatinina:

• superiore a 55 ml/min e inferiore a 1,5 mg% – non è necessaria alcuna correzione della dose;
• 35–54 ml/min e 1,6–3 mg% – la dose singola non viene modificata, ma l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di almeno 8 ore;
• 11–34 ml/min e 3,1–4,5 mg% – la dose singola standard deve essere dimezzata e l’intervallo tra le somministrazioni deve essere di 12 ore;
• inferiore a 10 ml/min e superiore a 4,6 mg% – si somministra metà della dose terapeutica ogni 12–18 ore.

Nei bambini con compromissione della funzionalità renale si somministra inizialmente la dose singola standard, dopodiché le dosi successive devono essere adattate in base al grado di insufficienza renale. Nei bambini con compromissione renale moderata (clearance della creatinina 40–70 ml/min) si somministra il 60 % della dose giornaliera in due somministrazioni ogni 12 ore; con clearance della creatinina di 20–40 ml/min – il 25 % della dose giornaliera in due somministrazioni ogni 12 ore; con grave compromissione renale (clearance della creatinina 5–20 ml/min) – il 10 % della dose giornaliera media ogni 24 ore. Tutte le dosi raccomandate vanno somministrate dopo una dose iniziale di carico. La durata media del trattamento è di 7–10 giorni.

Nei bambini.

Non somministrare ai bambini di età inferiore a 1 mese e ai neonati prematuri, poiché attualmente non sono disponibili dati sufficienti sull’uso del medicinale in queste fasce d’età.

Sovradosaggio.

Sintomi: vertigini, parestesie e cefalea; possibile sviluppo di reazioni allergiche; nei pazienti con insufficienza renale cronica, possono manifestarsi fenomeni neurotossici con aumento della predisposizione alle convulsioni, convulsioni generalizzate, vomito e tachicardia. Possibili alterazioni dei parametri di laboratorio: aumento dei livelli di creatinina, azotemia, enzimi epatici e bilirubina; risultato positivo del test di Coombs; trombocitosi/trombocitopenia; eosinofilia; leucopenia e allungamento del tempo di protrombina.

Trattamento: interrompere l’assunzione del farmaco; se necessario, effettuare terapia anticonvulsivante e desensibilizzante. In caso di sovradosaggio grave, si raccomanda terapia di supporto e monitoraggio della funzione ematologica, renale, epatica e del sistema di coagulazione fino alla stabilizzazione delle condizioni del paziente. Il farmaco viene eliminato dall’organismo mediante emodialisi; il dialisi peritoneale è meno efficace.

Effetti indesiderati.

Dal sistema immunitario: eruzioni cutanee, prurito, arrossamento della pelle, dermatite, orticaria, febbre da farmaco, edema angioneurotico, shock anafilattico (edema della laringe con restringimento delle vie respiratorie, tachicardia, dispnea, bassa pressione sanguigna, lingua gonfia, prurito anale, prurito genitale, edema facciale), eritema multiforme esudativo, sindrome di Stevens-Johnson, sindrome di Lyell, eosinofilia, artralgia, malattia da siero, broncospasmo.

Dal sistema emopoietico e linfatico: sono stati riportati casi di leucopenia, granulocitopenia, agranulocitosi, neutropenia, leucocitosi, monocitosi; linfopenia, anemia emolitica, anemia aplastica, trombocitopenia/trombocitosi, ipoprotrombinemia, riduzione dell’ematocrito, aumento del tempo di protrombina, pancitopenia, basofilia, eosinofilia. Alterazioni della coagulazione, emorragie.

Dal sistema respiratorio: versamento pleurico, dispnea o distress respiratorio, tosse.

Dal tratto gastrointestinale: anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea, meteorismo, sintomi di colite pseudomembranosa che possono manifestarsi durante o dopo il trattamento; con l’uso prolungato può svilupparsi disbiosi, candidiasi del tratto gastrointestinale (inclusa la stomatite da candida). Se la diarrea si manifesta durante la terapia antibiotica, si deve iniziare immediatamente un trattamento adeguato.

Dal sistema epatobiliare: in rari casi sono stati osservati aumenti transitori dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi e fosfatasi alcalina, gamma-glutamil transferasi, bilirubina e/o lattato deidrogenasi; epatite transitoria e ittero colestatico.

Dal sistema urinario: alterazioni della funzionalità renale (aumento transitorio dell’azotemia, ipercreatinemia) senza segni clinici di insufficienza renale. Raramente sono stati riportati nefrite interstiziale e altre alterazioni della funzionalità renale (nefropatia, necrosi papillare renale, insufficienza renale), proteinuria.

Disturbi vascolari: tromboflebiti.

Dal sistema nervoso: cefalea, vertigini, parestesie, nervosismo o stati d’ansia, eccitazione, iperattività, convulsioni, sogni ossessivi, insonnia, sonnolenza, debolezza, vampate di calore, offuscamento della vista, confusione mentale e aumento dell’attività epilettogena cerebrale.

Reazioni nel sito di iniezione: dolore, indurimento, gonfiore nel sito di iniezione; sono stati osservati casi di flebite con somministrazione endovenosa.

Altri effetti indesiderati: debolezza generale, malessere, affaticamento, dolore al petto, pallore cutaneo, tachicardia, emorragie. In rari casi può manifestarsi prurito anogenitale, candidiasi genitale, vaginite, micosi della cavità orale, micosi genitale. Con l’uso prolungato può svilupparsi una sovrainfezione causata da microrganismi resistenti al farmaco. Un uso prolungato di cefalosporine può favorire la crescita eccessiva di batteri resistenti, in particolare Enterobacter, Citrobacter, Pseudomonas, Enterococcus, Candida.

Risultato positivo del test di Coombs. Aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, alanina aminotransferasi, azotemia e fosfatasi alcalina senza segni clinici di danno renale o epatico.

Durata della conservazione.

Cefazolina, polvere per soluzione iniettabile da 1,0 g – 2 anni.

Acqua per preparazioni iniettabili, solvente per uso parenterale, 10 ml in fiala – 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

È sconsigliabile mescolare la soluzione di cefazolina con altri medicinali nella stessa siringa o nel medesimo sistema di infusione, specialmente con antibiotici.

Confezione.

1 g di polvere in flacone; 1 o 5 o 50 flaconi per confezione; oppure 1 o 5 flaconi in blister, 1 blister per confezione; 1 flacone e 1 fiala di solvente (acqua per preparazioni iniettabili, 10 ml in fiala) in blister, 1 blister per confezione.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società per azioni privata «Lekhim-Kharkiv». S.R.L. «Lekhim-Obukhiv».

Sede del produttore e indirizzo della sede operativa.

Ucraina, 61115, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Severin Pototskogo, 36.

Ucraina, 08700, regione di Kiev, città di Obukhiv, via Kyivska, 126 A.