Cef 1000 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO Cef 1000 mg (CEF 1000 mg)

Composizione:

sostanza attiva: ceftriaxone;

1 flacone contiene ceftriaxone sodico equivalente a ceftriaxone anidro 1000 mg.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione iniettabile.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere cristallina da bianca a giallo-arancio.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antibatterici per uso sistemico. Altri antibiotici beta-lattamici. Cefalosporine di terza generazione. Ceftriaxone.

Codice ATC J01D D04.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Ceftriaxone è un antibiotico della classe delle cefalosporine di III generazione.

Meccanismo d'azione

Il ceftriaxone inibisce la sintesi della parete cellulare batterica legandosi alle proteine leganti la penicillina. Di conseguenza, viene interrotta la biosintesi della parete cellulare (peptidoglicano), il che porta al lisi della cellula batterica e alla sua morte.

Resistenza

La resistenza batterica al ceftriaxone può svilupparsi a seguito di uno o più dei seguenti meccanismi:

• idrolisi mediata dalle beta-lattamasi, comprese le beta-lattamasi a spettro esteso, le carbapenemasi e gli enzimi Amp C, che possono essere indotti o costitutivamente espressi in alcuni batteri aerobi Gram-negativi;
• ridotta affinità delle proteine leganti la penicillina per il ceftriaxone;
• ridotta permeabilità della membrana esterna nei batteri Gram-negativi;
• pompe di efflusso batteriche.

Valori di soglia per la determinazione della sensibilità

I valori di soglia per la concentrazione inibitoria minima sono stati stabiliti dal Comitato Europeo per il Test di Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST):

Patogeno	Metodo di diluizione (concentrazione inibitoria minima, mg/l)
	Sensibile	Resistente
Enterobacteriaceae	≤ 1	> 2
Staphylococcus spp.	a.	a.
Streptococcus spp. (gruppi A, B, C e G)	b.	b.
Streptococcus pneumoniae	≤ 0,5c.	> 2
Streptococchi del gruppo Viridans	≤ 0,5	>0,5
Haemophilus influenzae	≤ 0,12c.	> 0,12
Moraxella catarrhalis	≤ 1	> 2
Neisseria gonorrhoeae	≤ 0,12	> 0,12
Neisseria meningitidis	≤ 0,12 c.	> 0,12
Non legato alla specie	≤ 1d.	> 2

a. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla cefossitina;

b. La conclusione sulla sensibilità è stata tratta in base alla sensibilità alla penicillina;

c. Raramente si riscontrano isolati con concentrazione inibitoria minima superiore ai valori limite di sensibilità. In caso di riscontro, si raccomanda di effettuare un nuovo test; se la resistenza viene confermata, inviare il ceppo al laboratorio di riferimento;

d. I valori limite si riferiscono alla dose endovenosa giornaliera di 1 g × 1 e a dosi elevate di almeno 2 g × 1.

La ceftriaxone è attiva nei confronti dei seguenti microrganismi (specie sensibili) :

Aerobi Gram-positivi:

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibili)*;

Staphylococcus coagulasi-negativi (meticillino-sensibili)*;

* Tutti i Staphylococcus meticillino-resistenti sono resistenti alla ceftriaxone.

Streptococcus pyogenes (gruppo A )

Streptococcus agalactiae (gruppo B )

Streptococcus pneumoniae

Viridans Group Streptococci

Aerobi Gram-negativi:

Borrelia burgdorferi

Haemophilus influenzae

Haemophilus parainfluenzae

Moraxella catarrhalis

Neisseria gonorrhoeae

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Providencia spp.

Treponema pallidum

Specie microbiche moderatamente sensibili alla ceftriaxone (specie che possono sviluppare resistenza):

Aerobi Gram-positivi:

Staphylococcus epidermidis* *

Staphylococcus haemolyticus**

Staphylococcus hominis**

** Frequenza di resistenza > 50 % in almeno una regione.

Aerobi Gram-negativi:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli***

Klebsiella pneumoniae ***

Klebsiella oxytoca ***

Morganella morganii

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

*** I ceppi produttori di beta-lattamasi ad ampio spettro sono sempre resistenti.

Anaerobi:

Bacteroides spp.

Fusobacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Clostridium perfringens

Specie microbiche resistenti alla ceftriaxone:

Aerobi Gram-positivi:

Enterococcus spp.

Listeria monocytogenes

Aerobi Gram-negativi:

Acinetobacter baumannii

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaerobi:

Clostridium difficile

Altri:

Chlamydia spp.

Chlamydophila spp.

Mycoplasma spp.

Legionella spp.

Ureaplasma urealyticum

Farmacocinetica.

Assorbimento.

Somministrazione intramuscolare.

La concentrazione massima plasmatica dopo somministrazione intramuscolare singola di 1 g del farmaco è di 81 mg/l e viene raggiunta 2–3 ore dopo l’assunzione. L’area sotto la curva concentrazione-plasma dopo somministrazione endovenosa è equivalente a quella dopo somministrazione intramuscolare.

Somministrazione endovenosa.

Dopo somministrazione endovenosa in bolo di ceftriaxone alle dosi di 500 mg e 1 g, i livelli plasmatici medi di picco di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 120 e 200 mg/l. Dopo infusione endovenosa di ceftriaxone alle dosi di 500 mg, 1 g e 2 g, i livelli plasmatici di ceftriaxone sono rispettivamente di circa 80, 150 e 250 mg/l.

Distribuzione.

Il volume di distribuzione della ceftriaxone è di 7–12 l. Concentrazioni superiori alle concentrazioni inibitorie minime per la maggior parte dei patogeni significativi vengono raggiunte nei tessuti, inclusi polmoni, cuore, vie biliari, fegato, tonsille, orecchio medio, mucosa nasale, ossa, nonché nei liquidi cerebrospinale, pleurico e sinoviale, e nel secreto prostatico. Un aumento dell’8–15% della concentrazione plasmatica media di picco (Cmax) è stato osservato con somministrazioni ripetute; lo stato di equilibrio viene raggiunto nella maggior parte dei casi entro 48–72 ore, a seconda della via di somministrazione.

Penetrazione in tessuti specifici.

La ceftriaxone penetra nelle meningi. La penetrazione è maggiore in caso di infiammazione delle meningi. La concentrazione media di picco di ceftriaxone nel liquido cerebrospinale nei pazienti con meningite batterica raggiunge fino al 25% di quella plasmatica, rispetto al 2% nei pazienti senza infiammazione delle meningi. Le concentrazioni di picco nel liquido cerebrospinale vengono raggiunte circa 4–6 ore dopo l’iniezione endovenosa. La ceftriaxone attraversa la barriera placentare ed è presente in piccole concentrazioni nel latte materno (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Legame proteico.

La ceftriaxone si lega reversibilmente all’albumina. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95% a concentrazioni plasmatiche inferiori a 100 mg/l. Il legame è saturabile e il grado di legame diminuisce all’aumentare della concentrazione (fino all’85% a una concentrazione plasmatica di 300 mg/l).

Biotrasformazione.

La ceftriaxone non subisce metabolismo sistemico, ma viene trasformata in metaboliti inattivi dalla flora intestinale.

Eliminazione.

Il clearance plasmatico totale della ceftriaxone (legata e non legata) è di 10–22 ml/min. Il clearance renale è di 5–12 ml/min. Il 50–60% della ceftriaxone viene escreto inalterato attraverso i reni, principalmente per filtrazione glomerulare, e il 40–50% inalterato attraverso la bile. L’emivita della ceftriaxone negli adulti è di circa 8 ore.

Farmacocinetica in situazioni cliniche particolari.

Pazienti con insufficienza renale o epatica.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica, la farmacocinetica della ceftriaxone è modificata in misura trascurabile, con un lieve aumento dell’emivita (meno del doppio), anche nei pazienti con grave compromissione renale.

L’aumento moderato dell’emivita in caso di compromissione renale è spiegato da un aumento compensatorio del clearance extrarenale, dovuto alla riduzione del legame proteico e al conseguente aumento del clearance extrarenale totale della ceftriaxone.

Nei pazienti con compromissione epatica, l’emivita della ceftriaxone non aumenta grazie a un aumento compensatorio del clearance renale. Ciò avviene anche a causa dell’aumento della frazione libera di ceftriaxone nel plasma, che favorisce un aumento paradossale del clearance totale del farmaco, con un aumento del volume di distribuzione parallelo all’aumento del clearance totale.

Pazienti anziani.

Nei pazienti di età superiore ai 75 anni, l’emivita media è generalmente 2–3 volte superiore rispetto a quella degli adulti giovani.

Bambini.

L’emivita della ceftriaxone è prolungata nei neonati fino a 14 giorni di età. La frazione libera di ceftriaxone può ulteriormente aumentare a causa di fattori come riduzione della filtrazione glomerulare e alterazione del legame proteico. Nei bambini, l’emivita è inferiore rispetto a quella nei neonati o negli adulti.

Il clearance plasmatico e il volume di distribuzione della ceftriaxone totale sono più elevati nei neonati, nei lattanti e nei bambini rispetto agli adulti.

Linearità/non linearità.

La farmacocinetica della ceftriaxone è non lineare. Tutti i principali parametri farmacocinetici, ad eccezione dell’emivita, sono dipendenti dalla dose. La non linearità è dovuta alla saturazione del legame alle proteine plasmatiche e pertanto questo fenomeno si osserva per la ceftriaxone totale nel plasma, ma non per la frazione libera (non legata).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica.

Come per altri beta-lattamici, l’indice farmacocinetico/farmacodinamico che mostra la migliore correlazione con l’efficacia in vivo è la percentuale dell’intervallo di somministrazione durante il quale la concentrazione libera rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima della ceftriaxone per specifici microrganismi bersaglio (cioè, %T > concentrazione inibitoria minima).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale viene utilizzato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini, compresi i neonati a termine (dai primi giorni di vita):

• meningite batterica;
• polmonite acquisita in comunità;
• polmonite nosocomiale;
• otite media acuta;
• infezioni intra-addominali;
• infezioni complicate delle vie urinarie (inclusa la pielonefrite);
• infezioni ossee e articolari;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• gonorrea;
• sifilide;
• endocardite batterica.

Il medicinale può essere utilizzato anche per:

• il trattamento delle esacerbazioni acute della broncopneumopatia cronica ostruttiva negli adulti;
• il trattamento del borrelliosi di Lyme disseminata [fase precoce (II stadio) e fase tardiva (III stadio)] negli adulti e nei bambini, compresi i neonati di età superiore ai 15 giorni;
• la profilassi preoperatoria delle infezioni del sito chirurgico;
• la gestione di pazienti con neutropenia che sviluppano febbre e sospetto di infezione batterica;
• il trattamento di pazienti con batteriemia derivante da una delle infezioni sopra elencate o in caso di sospetto di una di queste infezioni.

Il medicinale deve essere somministrato in associazione con altri agenti antibatterici quando lo spettro di possibili batteri responsabili non rientra nell’attività del farmaco (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»).

Si devono prendere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

La ceftriaxone è controindicata:

• in caso di ipersensibilità alla ceftriaxone o a qualsiasi altra cefalosporina. In caso di anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche) a qualsiasi altro tipo di antibiotici beta-lattamici (penicilline, monobactam e carbapenemi).
• nei neonati prematuri di età ≤ 41 settimane considerando l’età gestazionale (età gestazionale + età postnatale).*
• nei neonati a termine (età ≤ 28 giorni):
• con iperbilirubinemia, ittero, ipoalbuminemia o acidosi, poiché in queste condizioni il legame del bilirubina è probabilmente alterato*;
• che necessitano (o per i quali si prevede la necessità) di somministrazione endovenosa di preparati a base di calcio o di soluzioni infusionali contenenti calcio, a causa del rischio di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone (vedi sezioni «Particolari avvertenze per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

* Studi in vitro hanno dimostrato che la ceftriaxone può spostare il bilirubina dal legame con l’albumina plasmatica, con conseguente rischio di encefalopatia bilirubinica in questi pazienti.

Prima della somministrazione intramuscolare della ceftriaxone, è necessario escludere eventuali controindicazioni all’uso della lidocaina se questa viene utilizzata come solvente (vedi sezione «Particolari avvertenze per l’uso»). È necessario consultare il foglio illustrativo della lidocaina, in particolare la sezione «Controindicazioni». Le soluzioni di ceftriaxone contenenti lidocaina non devono mai essere somministrate per via endovenosa.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

I solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, non devono essere utilizzati per ricostituire il medicinale «Cef 1000 mg» nei flaconcini né per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita destinata alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. Possono inoltre formarsi precipitati del sale calcico della ceftriaxone mescolando la ceftriaxone con soluzioni contenenti calcio nello stesso sistema di infusione. La ceftriaxone non deve essere somministrata contemporaneamente a soluzioni endovenose contenenti calcio, comprese soluzioni per infusione prolungata contenenti calcio, come le soluzioni per nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y. Tuttavia, nei pazienti diversi dai neonati, la ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrate consecutivamente, una dopo l’altra, purché il sistema venga accuratamente lavato con un liquido compatibile tra le due infusioni. Studi in vitro effettuati con plasma del cordone ombelicale di adulti e neonati hanno dimostrato un rischio aumentato di formazione di precipitati del sale calcico della ceftriaxone nei neonati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Particolari avvertenze per l’uso», «Effetti indesiderati», «Incompatibilità»).

L’associazione del medicinale con anticoagulanti orali può potenziare l’effetto dell’antagonista della vitamina K e il rischio di emorragia. Si raccomanda di effettuare frequenti controlli del rapporto normalizzato internazionale (INR) e di adeguare opportunamente la dose dell’antagonista della vitamina K sia durante che dopo il trattamento con ceftriaxone (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Esistono dati contrastanti riguardo al potenziale aumento della tossicità renale degli aminoglicosidi quando somministrati in associazione con cefalosporine. In questi casi, è necessario seguire attentamente le raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli plasmatici degli aminoglicosidi (e della funzionalità renale) nella pratica clinica.

Uno studio in vitro ha evidenziato effetti antagonisti quando cloramfenicolo è stato utilizzato in combinazione con ceftriaxone. L’importanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Non sono stati riportati casi di interazione tra ceftriaxone e preparati orali contenenti calcio, né tra ceftriaxone somministrata per via intramuscolare e preparati contenenti calcio (per somministrazione endovenosa o orale).

Nei pazienti trattati con ceftriaxone, possono verificarsi risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

La ceftriaxone, come altri antibiotici, può causare risultati falsamente positivi nei test per la galattosemia.

Analogamente, quando si determina il glucosio nelle urine con metodi non enzimatici, i risultati possono risultare falsamente positivi. Per questo motivo, durante il trattamento con ceftriaxone, il glucosio nelle urine deve essere determinato con metodi enzimatici.

Non sono state osservate alterazioni della funzionalità renale dopo somministrazione concomitante di alte dosi di ceftriaxone e diuretici potenti (ad esempio furosemide).

La somministrazione concomitante di probenecid non riduce l’eliminazione della ceftriaxone.

Caratteristiche di impiego.

Reazioni di ipersensibilità.

Come con altri cefalosporini, durante l'uso di ceftriaxone sono stati osservati casi di reazioni anafilattiche con esito fatale, anche in assenza di anamnesi positiva per tali manifestazioni. Prima di iniziare il trattamento, è necessario verificare se il paziente ha avuto in precedenza gravi reazioni di ipersensibilità al ceftriaxone, ad altri cefalosporini o ad altri agenti β-lattamici. Il ceftriaxone deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di ipersensibilità lieve ad altri farmaci β-lattamici. In caso di reazione di ipersensibilità, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e devono essere adottate le opportune misure di emergenza.

Sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson o la sindrome di Lyell (necrolisi epidermica tossica); è stata segnalata anche una reazione medicamentosa potenzialmente letale con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS) associata all'uso di ceftriaxone, che può portare alla morte. Tuttavia, la frequenza di tali reazioni avverse non è nota (vedere sezione Reazioni avverse).

Interazione con farmaci contenenti calcio.

Il ceftriaxone non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, anche se somministrati attraverso sistemi di infusione diversi. In neonati a termine di età inferiore a 1 mese e in neonati pretermine sono stati osservati casi di precipitazione del sale di calcio del ceftriaxone nei polmoni e nei reni, con esito fatale, in seguito alla somministrazione contemporanea di ceftriaxone e farmaci a base di calcio. In almeno uno di questi pazienti, il ceftriaxone e il calcio sono stati somministrati in momenti diversi e attraverso diversi sistemi di infusione endovenosa. Non sono stati riportati casi confermati di precipitazione intravasale in pazienti, ad eccezione dei neonati, ai quali sono state somministrate contemporaneamente soluzioni contenenti calcio o altri farmaci contenenti calcio. Studi in vitro hanno dimostrato che nei neonati il rischio di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone è aumentato rispetto ai pazienti di altre fasce d'età.

Nell'uso del ceftriaxone in pazienti di qualsiasi età, il medicinale non deve essere mescolato né somministrato contemporaneamente a qualsiasi soluzione per somministrazione endovenosa contenente calcio, anche se si utilizzano sistemi di infusione diversi o si somministrano i farmaci in diversi siti di infusione.

Tuttavia, nei pazienti di età superiore a 28 giorni, il ceftriaxone e le soluzioni contenenti calcio possono essere somministrati in successione, uno dopo l'altro, a condizione che i farmaci siano somministrati attraverso sistemi di infusione diversi in siti corporei differenti, con sostituzione del sistema di infusione o con accurato lavaggio del sistema di infusione con soluzione fisiologica tra le somministrazioni, al fine di prevenire la formazione di precipitati.

Nei pazienti che richiedono infusione continua di soluzioni contenenti calcio per nutrizione parenterale totale (NPT), il medico può prescrivere antibiotici alternativi il cui uso non comporti un rischio simile di formazione di precipitati. Se l'uso del ceftriaxone in pazienti che necessitano di nutrizione continua è considerato necessario, durante l'infusione di ceftriaxone la somministrazione delle soluzioni per NPT deve essere sospesa e i sistemi di infusione devono essere lavati (vedere sezioni «Controindicazioni», «Reazioni avverse» e «Incompatibilità»).

Bambini.

La sicurezza e l'efficacia del ceftriaxone nei neonati, lattanti e bambini sono state stabilite per le dosi descritte nella sezione «Modalità e posologia». Studi hanno dimostrato che il ceftriaxone, come altri cefalosporini, può dislocare il bilirubinato dalla sua unione all'albumina plasmatica. Pertanto, l'uso di «Cef 1000 mg» è controindicato nei neonati pretermine e nei neonati con iperbilirubinemia (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Bambini»).

Anemia emolitica immunomediata (autoimmune).

È stata osservata anemia emolitica immunomediata in pazienti trattati con cefalosporini, inclusi il ceftriaxone. Sono stati riportati casi di grave anemia emolitica, anche fatale, in adulti e bambini.

Se durante il trattamento con ceftriaxone si sviluppa anemia, si deve considerare la diagnosi di anemia associata all'uso di cefalosporini e interrompere il ceftriaxone fino a quando non ne sia determinata l'etiologia.

Durante un trattamento prolungato, è necessario controllare regolarmente l'ematogramma.

Trattamento prolungato.

Nel caso di trattamento prolungato, è necessario effettuare regolarmente un emocromo completo.

Colite / crescita eccessiva di microrganismi non sensibili.

Il ceftriaxone deve essere usato con cautela in pazienti con anamnesi di malattie gastrointestinali, in particolare colite. Durante l'uso di quasi tutti gli antibiotici, inclusi il ceftriaxone, può svilupparsi diarrea associata a Clostridium difficile, da lieve a colite con esito fatale. Gli antibiotici alterano la flora normale del colon, favorendo la crescita eccessiva di Clostridium difficile. Clostridium difficile produce le tossine A e B, che contribuiscono allo sviluppo della diarrea associata a Clostridium difficile. I ceppi di Clostridium difficile iperproduttori di tossine comportano un rischio maggiore di malattia e mortalità, poiché queste infezioni possono essere resistenti agli agenti antimicrobici e richiedere una colectomia. La diarrea associata a Clostridium difficile deve essere esclusa in tutti i pazienti durante il trattamento antibiotico. È necessario raccogliere un'anamnesi dettagliata, poiché la diarrea associata a Clostridium difficile può manifestarsi fino a due mesi dopo l'interruzione del trattamento antibiotico.

In caso di sospetto o conferma di diarrea associata a Clostridium difficile, è necessario interrompere l'antibiotico non attivo su Clostridium difficile. In base alle indicazioni cliniche, si deve somministrare un'adeguata quantità di liquidi ed elettroliti, proteine, antibiotici attivi su Clostridium difficile e, nei casi gravi, si deve considerare un intervento chirurgico.

Sono stati riportati casi di colite pseudomembranosa durante l'uso di antibiotici cefalosporinici. In caso di sospetto di colite pseudomembranosa (diarrea insorta dopo la somministrazione dell'antibiotico), si raccomanda di interrompere il farmaco e di adottare le misure appropriate.

Non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi.

Come con altri antibiotici, possono svilupparsi sovrainfezioni. L'uso di «Cef 1000 mg», come di altri antibiotici a spettro ampio, può alterare la flora normale del colon e provocare una crescita eccessiva di funghi del genere Candida.

Con l'uso prolungato di ceftriaxone, è possibile uno sviluppo incontrollato di microrganismi resistenti al farmaco. Pertanto, è necessario monitorare attentamente lo stato del paziente e, in caso di sospetto di sovrainfezione, intervenire tempestivamente.

Insufficienza renale ed epatica grave.

In caso di insufficienza renale ed epatica grave, si raccomanda un attento monitoraggio clinico della sicurezza ed efficacia del farmaco (vedere sezione «Modalità e posologia»).

È necessario usare «Cef 1000 mg» con cautela nei pazienti con insufficienza renale che ricevono contemporaneamente aminoglicosidi e diuretici.

Effetto sui risultati dei test sierologici.

In singoli casi, durante il trattamento con il farmaco, possono verificarsi risultati falsamente positivi del test di Coombs.

Come con altri antibiotici, il farmaco può causare risultati falsamente positivi nel test per la galattosemia.

Possono verificarsi risultati falsamente positivi anche nel dosaggio della glucosuria con metodi non enzimatici; pertanto, la glucosuria durante il trattamento con ceftriaxone deve essere determinata esclusivamente con metodi enzimatici.

La presenza di ceftriaxone può ridurre i valori di glucosio nel sangue ottenuti con alcuni sistemi di monitoraggio del glucosio. È necessario consultare le istruzioni per l'uso di ciascun sistema per verificare la sua compatibilità con il trattamento con ceftriaxone. Se necessario, si devono utilizzare metodi alternativi di misurazione.

Sodio.

1 g di ceftriaxone sodico contiene circa 3,6 mmol di sodio. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Spettro di attività antibatterica.

Nonostante il ceftriaxone abbia uno spettro di attività antibatterica piuttosto ampio, può non essere adatto per l'uso come monoterapia in determinati tipi di infezione, salvo nei casi in cui il patogeno sia già stato confermato (vedere sezione «Modalità e posologia»). In caso di infezioni polimicrobiche, in cui tra i patogeni sospettati vi siano microrganismi resistenti al ceftriaxone, si deve considerare l'uso di antibiotici aggiuntivi.

Uso della lidocaina.

Se come solvente si utilizza soluzione di lidocaina, il ceftriaxone può essere somministrato esclusivamente per via intramuscolare. Prima della somministrazione del farmaco, è necessario considerare le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti riportate nel foglio illustrativo della lidocaina soluzione iniettabile (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve mai essere somministrata per via endovenosa.

Calcolosi biliare.

Dopo somministrazione di ceftriaxone a dosi superiori a quelle raccomandate abitualmente, l'ecografia del colecisto ha rilevato opacità dovute a precipitati del sale di calcio del ceftriaxone, erroneamente diagnosticati come calcoli (pietre).

I precipitati del sale di calcio del ceftriaxone raramente causano sintomi clinici e scompaiono dopo la fine o l'interruzione della terapia. In caso di comparsa di sintomi clinici a carico della colecisti, il medico deve decidere se continuare il trattamento, valutando il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente. Si raccomanda un trattamento esclusivamente conservativo.

Particolare cautela deve essere osservata nell'uso del farmaco nei bambini.

Stasi biliare.

In pazienti trattati con ceftriaxone sono stati riportati casi isolati di pancreatite, probabilmente sviluppatasi a causa di ostruzione delle vie biliari. La maggior parte di questi pazienti aveva fattori di rischio per stasi biliare prima della somministrazione del farmaco, come terapie precedenti, malattie gravi, prolungato riposo a letto, nutrizione parenterale totale, ecc. Non si può escludere che la formazione di precipitati nelle vie biliari in seguito all'uso di ceftriaxone possa essere un fattore iniziante o aggiuntivo nello sviluppo di tale disturbo. Pertanto, il farmaco deve essere usato con particolare cautela nei pazienti con fattori di rischio per ostruzione delle vie biliari. In caso di comparsa di sintomi di ostruzione, il trattamento deve essere interrotto e devono essere adottate le opportune misure.

Calcolosi renale.

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio del ceftriaxone nei reni, che scompaiono dopo l'interruzione del ceftriaxone (vedere sezione «Reazioni avverse»). In caso di sintomi, si deve effettuare un'ecografia. La decisione sull'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di calcoli renali o ipercalciuria spetta al medico, che deve valutare il rapporto rischio-beneficio per ogni singolo paziente.

Reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR).

Nel trattamento con ceftriaxone di pazienti infettati da Treponema pallidum (spirocheta), può verificarsi immediatamente dopo l'inizio del trattamento la reazione di Jarisch-Herxheimer. I suoi sintomi di solito si risolvono spontaneamente, ma può essere necessario un trattamento sintomatico. Il trattamento antibiotico non deve essere interrotto a causa di questa reazione.

Smaltimento del farmaco non utilizzato o scaduto: è necessario minimizzare l'immissione del farmaco nell'ambiente. Il farmaco non deve essere versato negli scarichi domestici né gettato come rifiuto domestico. Per lo smaltimento si raccomanda l'uso del cosiddetto «sistema di raccolta dei rifiuti» (se disponibile).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza.

Il ceftriaxone attraversa la barriera placentare. I dati sull'uso del ceftriaxone in donne in gravidanza sono limitati. Gli studi sugli effetti sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno evidenziato tossicità embrionale, fetotossicità, effetti teratogeni o altre manifestazioni di effetti avversi del ceftriaxone, compreso lo sviluppo successivo dei neonati. Durante la gravidanza, in particolare nel I trimestre, il farmaco può essere usato solo quando il beneficio atteso per la madre supera il rischio per il feto.

Allattamento.

Il ceftriaxone passa nel latte materno in piccole concentrazioni, ma con l'uso del farmaco a dosi terapeutiche non si prevede un effetto negativo significativo sul neonato. Tuttavia, non si può escludere il rischio di diarrea e infezioni fungine delle mucose nel neonato. Si deve anche considerare il rischio di sensibilizzazione. Se si prescrive il farmaco alla madre che allatta, si deve valutare la necessità di interrompere l'allattamento. La decisione sull'interruzione dell'allattamento o sull'astensione dall'uso del farmaco deve essere presa dal medico, tenendo conto dei benefici dell'allattamento al seno per il bambino e del beneficio della terapia per la madre.

Funzione riproduttiva (fertilità).

Negli studi sulla funzione riproduttiva non sono state osservate evidenze di effetti indesiderati sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Poiché durante l'uso del farmaco possono verificarsi reazioni avverse (ad esempio vertigini), i pazienti devono essere cauti durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari durante il trattamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Il dosaggio del medicinale dipende dalla gravità, sensibilità, localizzazione e tipo di infezione, nonché dall'età e dalla funzionalità epatica e renale del paziente.

Il dosaggio riportato nelle tabelle seguenti costituisce la pratica comunemente accettata per le indicazioni indicate. Nei casi particolarmente gravi, si deve utilizzare la dose massima all'interno dell'intervallo raccomandato.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg):

Indicazioni	Dosaggio di ceftriaxone*	Frequenza di somministrazione**
Pneumonia comunitaria	1 – 2 g	Una volta al giorno
Riacutizzazione della malattia polmonare ostruttiva cronica
Infezioni intra-addominali
Infezioni complicate delle vie urinarie (compreso il pielonefrite)
Pneumonia nosocomiale	2 g	Una volta al giorno
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli
Infezioni ossee e articolari
Infezioni in pazienti con neutropenia febbrile associata a infezione batterica	2 – 4 g	Una volta al giorno
Endocardite batterica
Meningite batterica

*In caso di batteriemia confermata, devono essere utilizzate le dosi massime dell'intervallo raccomandato.

**Se la dose del farmaco è superiore a 2 g al giorno, il farmaco può essere somministrato due volte al giorno con un intervallo di 12 ore.

Adulti e bambini di età pari o superiore a 12 anni (≥ 50 kg) che richiedono schemi posologici particolari.

Otitide media acuta: somministrare intramuscolarmente in dose di 1 – 2 g una volta al giorno (singola dose).

In caso di condizione grave del paziente o di inefficacia della terapia precedente, «Cef 1000 mg» può essere somministrato intramuscolarmente in dose di 1 – 2 g al giorno per 3 giorni.

Profilassi preoperatoria: somministrare 2 g del farmaco in un’unica dose.

Gonorrea: si raccomanda una somministrazione intramuscolare singola di 0,5 g (calcolata in base al ceftriaxone).

Sifilide: la dose comunemente accettata è di 0,5 g – 1 g una volta al giorno. Per il trattamento della neurosifilide, la dose va aumentata a 2 g una volta al giorno per 10 – 14 giorni. Le raccomandazioni posologiche per la sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati limitati. È necessario considerare anche le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi di Lyme disseminata nelle fasi precoce (stadio II) e tardiva (stadio III): il farmaco viene somministrato in dose di 2 g una volta al giorno per 14 – 21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; è necessario considerare anche le raccomandazioni nazionali o locali.

Bambini.

Neonati, lattanti e bambini da 15 giorni fino a 12 anni (< 50 kg).

Nei bambini con peso corporeo di 50 kg o superiore, devono essere utilizzate le dosi previste per gli adulti.

Indicazioni	Dose di ceftriaxone* , mg/kg di peso corporeo	Frequenza di somministrazione**
Infezioni intra-addominali	50 – 80 mg/kg	Una volta al giorno
Infezioni complicate delle vie urinarie (incluse pielonefrite)
Pneumonia acquisita in comunità
Pneumonia nosocomiale
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	50 – 100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno
Infezioni ossee e articolari
Infezioni in pazienti con neutropenia febbrile associata a infezione batterica
Meningite batterica	80 – 100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno
Endocardite batterica	100 mg/kg (massimo 4 g)	Una volta al giorno

*In caso di batteriemia confermata, devono essere utilizzate le dosi massime dell'intervallo raccomandato.

**Se la dose del medicinale è superiore a 2 g al giorno, il medicinale può essere somministrato due volte al giorno con un intervallo di 12 ore.

Indicazioni nei neonati, lattanti e bambini da 15 giorni a 12 anni (< 50 kg) che richiedono un dosaggio specifico

Otitide media acuta: somministrare una dose di 50 mg/kg di peso corporeo in una singola iniezione intramuscolare. I dati sull'efficacia del medicinale «Cef 1000 mg» in casi gravi o in assenza di risposta alla terapia precedente con somministrazione intramuscolare di 50 mg/kg al giorno per 3 giorni sono limitati.

Profilassi preoperatoria: somministrare 50 – 80 mg/kg di peso corporeo in dose singola.

Sifilide: la dose raccomandata è di 75 – 100 mg/kg (massimo 4 g) una volta al giorno per 10 – 14 giorni. Le raccomandazioni sul dosaggio nella sifilide, inclusa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. È necessario considerare anche le raccomandazioni nazionali o locali.

Borreliosi disseminata di Lyme [fase II (precoce) e fase III (tarda)]: il medicinale viene somministrato alla dose di 50 – 80 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per 14 – 21 giorni. La durata raccomandata del trattamento può variare; si devono inoltre considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Neonati di età compresa tra 0 –14 giorni.

«Cef 1000 mg» è controindicato nei neonati pretermine con un'età inferiore a 41 settimane, calcolata come età gestazionale più età postnatale (età gestazionale + età dopo la nascita).

Dosaggio di ceftriaxone*, mg/kg di peso corporeo	Frequenza dell’applicazione	Indicazioni
20 – 50 mg/kg	Una volta al giorno	Infezioni dell’addome
		Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli
		Infezioni complicate delle vie urinarie (incluso pielonefrite)
		Pneumonia acquisita in comunità
		Pneumonia nosocomiale
		Infezioni delle ossa e delle articolazioni
		Infezioni in pazienti con neutropenia febbrile associata a infezione batterica
50 mg/kg	Una volta al giorno	Meningite batterica
		Endocardite batterica

*In caso di batteriemia confermata, devono essere utilizzate le dosi massime dell'intervallo raccomandato.

La dose giornaliera massima di 50 mg/kg di peso corporeo non deve essere superata.

Indicazioni nei neonati da 0 a 14 giorni che richiedono un dosaggio specifico.

Otitis media acuta: all'inizio del trattamento, il medicinale viene somministrato una volta per via intramuscolare in una dose di 50 mg/kg di peso corporeo.

Profilassi preoperatoria: il medicinale viene somministrato una volta in una dose di 20-50 mg/kg di peso corporeo.

Sifilide: la dose comunemente accettata è di 50 mg/kg di peso corporeo una volta al giorno per 10-14 giorni. Le raccomandazioni sul dosaggio nella sifilide, compresa la neurosifilide, si basano su dati molto limitati. È inoltre necessario considerare le raccomandazioni nazionali o locali.

Durata della terapia.

La durata della terapia dipende dall'effetto terapeutico ottenuto. Generalmente, la terapia antibiotica deve proseguire per almeno 48-72 ore dopo la scomparsa dei sintomi della malattia o la conferma di laboratorio dell'assenza di infezione.

Pazienti di età avanzata.

Nei pazienti anziani non è necessaria alcuna correzione della dose, purché la funzionalità renale ed epatica sia soddisfacente.

Pazienti con insufficienza epatica.

Nei pazienti con compromissione epatica di grado moderato o medio non è necessaria alcuna riduzione della dose, qualora la funzionalità renale rimanga normale. Non sono disponibili dati sugli studi effettuati nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con insufficienza renale.

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna riduzione della dose, qualora la funzionalità epatica rimanga normale. In caso di insufficienza renale in stadio preterminale (clearance della creatinina < 10 ml/min), la dose giornaliera non deve superare i 2 g. Nei pazienti sottoposti a emodialisi, non è necessaria alcuna somministrazione aggiuntiva del medicinale dopo la dialisi. Si raccomanda un costante monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del medicinale.

Pazienti con gravi compromissioni della funzionalità epatica e renale.

Nei pazienti con gravi compromissioni della funzionalità renale ed epatica, si raccomanda un costante monitoraggio clinico della sicurezza e dell'efficacia del medicinale.

Modalità di somministrazione.

Iniezioni intramuscolari.

«Cef 1000 mg» può essere somministrato per iniezione intramuscolare profonda. Come solvente si utilizza soluzione di lidocaina. Per la preparazione della soluzione per iniezione intramuscolare, il contenuto della fiala viene disciolto in 3,5 ml di soluzione allo 0,1 % di cloridrato di lidocaina. L'iniezione deve essere effettuata profondamente nella regione glutea principale, con un massimo di 1 g per natica. Le dosi superiori a 1 g devono essere suddivise e somministrate in sedi diverse. Prima della somministrazione del medicinale, è necessario considerare attentamente le controindicazioni, le precauzioni e le altre informazioni pertinenti relative all'uso del cloridrato di lidocaina, riportate nel foglio illustrativo del cloridrato di lidocaina, soluzione iniettabile (vedere sezione «Controindicazioni»). La soluzione di lidocaina non deve assolutamente essere somministrata per via endovenosa.

Iniezioni endovenose.

«Cef 1000 mg» può essere somministrato per infusione endovenosa di almeno 30 minuti (preferibilmente) oppure per iniezione endovenosa lenta di almeno 5 minuti in vene di grandi dimensioni. Nei neonati e nei bambini fino a 12 anni di età, le dosi endovenose di 50 mg/kg di peso corporeo o superiori devono essere somministrate per infusione. Nei neonati, la dose endovenosa deve essere somministrata nell'arco di 60 minuti, al fine di ridurre il dislocamento della bilirubina dal suo legame con l'albumina plasmatica da parte della ceftriaxone, riducendo così il rischio potenziale di encefalopatia bilirubinica. La via intramuscolare deve essere utilizzata quando quella endovenosa non è possibile o meno adatta per il paziente. Le dosi superiori a 2 g devono essere somministrate per via endovenosa.

La ceftriaxone è controindicata nei neonati (≤ 28 giorni) che richiedono (o per i quali si prevede che richiederanno) un trattamento con soluzioni endovenose contenenti calcio, inclusi i fluidi per infusione contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, a causa del rischio di formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone (vedere sezione «Controindicazioni»).

Non devono essere utilizzati solventi contenenti calcio, come la soluzione di Ringer o la soluzione di Hartmann, per ricostituire il medicinale «Cef 1000 mg» nelle fiale o per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, a causa della possibile formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone. La formazione di precipitati di sali di calcio della ceftriaxone può verificarsi anche mescolando il medicinale «Cef 1000 mg» con soluzioni contenenti calcio in un'unica linea di infusione endovenosa. «Cef 1000 mg» non deve essere somministrato contemporaneamente per via endovenosa con soluzioni contenenti calcio, comprese le infusioni prolungate contenenti calcio, come la nutrizione parenterale, mediante un sistema a Y (vedere «Modalità di somministrazione e dosi»).

Profilassi preoperatoria: «Cef 1000 mg» deve essere somministrato 30-90 minuti prima dell'intervento chirurgico.

Bambini.

Il medicinale deve essere somministrato ai bambini secondo il dosaggio indicato nella sezione «Modalità di somministrazione e dosi».

Sovradosaggio.

Sintomi: possono manifestarsi nausea, vomito e diarrea.

Trattamento: terapia sintomatica; emodialisi o dialisi peritoneale non sono efficaci. Non esiste un antidoto specifico.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati con l'uso di ceftriaxone sono eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia, diarrea, eruzioni cutanee e aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Infezioni e infestazioni: infezioni fungine degli organi genitali; colite pseudomembranosa; superinfezioni.

Disturbi del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, leucopenia, trombocitopenia; granulocitopenia, anemia, alterazioni della coagulazione; anemia emolitica, agranulocitosi.

Disturbi del sistema immunitario: shock anafilattico, reazioni anafilattiche, reazioni anafilattoidi, reazioni di ipersensibilità, reazione di Jarisch-Herxheimer (JHR).

Disturbi del sistema nervoso: cefalea, capogiri; convulsioni.

Disturbi dell'orecchio e del labirinto: vertigini.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico: broncospasmo.

Disturbi gastrointestinali: diarrea, evacuazioni frequenti e liquide; nausea, vomito; pancreatite, stomatite, glossite.

Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli degli enzimi epatici; precipitati nella colecisti, ittero nucleare.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: eruzioni cutanee; prurito; orticaria; sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS).

Disturbi renali e urinari: ematuria, glucosuria; oliguria, formazione di precipitati nei reni (reversibili).

Disturbi generali e condizioni in corrispondenza del sito di somministrazione: flebite, dolore in corrispondenza del sito di iniezione, sudorazione eccessiva; edema, brividi.

Esami di laboratorio: aumento della creatinina nel sangue; risultati falsi positivi del test di Coombs, risultati falsi positivi del test per la galattosemia, risultati falsi positivi nei metodi non enzimatici di determinazione del glucosio.

Caratteristiche di singoli effetti indesiderati.

Infezioni e infestazioni.

I casi di diarrea dopo l'uso di ceftriaxone possono essere associati a Clostridium difficile. Si raccomanda di somministrare adeguata quantità di liquidi ed elettroliti (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Precipitati del sale di calcio della ceftriaxone.

Sono stati riportati casi rari di gravi reazioni avverse, talvolta con esito fatale, in neonati pretermine e a termine (età < 28 giorni) ai quali era stata somministrata ceftriaxone per via endovenosa insieme a farmaci contenenti calcio. All'autopsia sono stati riscontrati precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nei polmoni e nei reni. L'elevato rischio di formazione di precipitati nei neonati è dovuto al loro ridotto volume ematico e al più lungo periodo di emivita della ceftriaxone rispetto agli adulti (vedere sezioni «Controindicazioni», «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacodinamica»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati nei reni, prevalentemente in bambini di età superiore ai 3 anni che avevano ricevuto alte dosi giornaliere del farmaco (ad esempio ≥ 80 mg/kg/giorno) o dosi totali superiori a 10 grammi, nonché in presenza di ulteriori fattori di rischio (ad esempio ridotto apporto idrico o riposo a letto). Il rischio di formazione di precipitati aumenta nei pazienti immobilizzati o in stato di disidratazione. I precipitati possono essere sintomatici o asintomatici, possono causare insufficienza renale e anuria e di solito regrediscono dopo l'interruzione della ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sono stati riportati casi di formazione di precipitati del sale di calcio della ceftriaxone nella colecisti, soprattutto in pazienti trattati con dosi superiori alla dose raccomandata standard. Negli studi prospettici condotti nei bambini, la frequenza di formazione di precipitati con somministrazione endovenosa del farmaco è risultata variabile, in alcuni studi superiore al 30%. La frequenza di formazione di precipitati è inferiore quando il farmaco viene somministrato lentamente (in 20-30 minuti). La formazione di precipitati è generalmente asintomatica, ma in rari casi possono manifestarsi sintomi clinici come dolore, nausea e vomito. In tali casi si raccomanda un trattamento sintomatico. I precipitati di solito regrediscono dopo l'interruzione della ceftriaxone (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente. Il prodotto non utilizzato deve essere eliminato.

Incompatibilità.

Non aggiungere «Cef 1000 mg» a soluzioni infusionali contenenti calcio, ad esempio soluzione di Ringer o soluzione di Hartmann. Tali soluzioni non devono essere utilizzate neppure per ulteriore diluizione della soluzione ricostituita per somministrazione endovenosa, poiché potrebbe formarsi un precipitato. La ceftriaxone non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente a soluzioni contenenti calcio, inclusa la nutrizione parenterale totale.

La ceftriaxone è incompatibile e non deve essere mescolata con amsacrina, vancomicina, fluconazolo e aminoglicosidi.

Non mescolare con altri solventi diversi da quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezione.

1000 mg di polvere in flacone di vetro, 1 flacone in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore.

Nitin Lifesciences Ltd. / Nitin Lifesciences Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Village-Rampur Road, Paonta Sahib, District Sirmour, Himachal Pradesh, India

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ochoa Impex / Ochoa Impex.

Indirizzo del titolare.

E-360, Greater Kailash part-II, New Delhi-110048, India