Caspofungina-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO Caspofungina-Vista (Caspofungin-Vista)

Composizione:

Principio attivo: caspofungina;

1 flaconcino contiene acetato di caspofungina 55,52 mg oppure 77,69 mg, corrispondente a caspofungina 50 mg oppure 70 mg;

Eccipienti: saccarosio, mannitolo (E 421), acido acetico glaciale, sodio idrossido.

Forma farmaceutica. Polvere per concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: polvere liofilizzata di colore bianco o quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicotici per uso sistemico. Altri agenti antimicotici per uso sistemico. Caspofungina. Codice ATC J02A X04.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione. L'acetato di caspofungina è un composto lipopeptidico semisintetico (echinocandina) ottenuto dal prodotto della fermentazione di Glarea lozoyensis. L'acetato di caspofungina inibisce la sintesi del β-(1,3)-D-glucano, un componente fondamentale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti. Nei mammiferi non è presente β-(1,3)-D-glucano. L'attività fungicida della caspofungina è stata dimostrata nei confronti dei lieviti Candida. Studi in vitro e in vivo hanno mostrato che l'azione della caspofungina su Aspergillus determina la lisi e la morte delle estremità e dei punti di ramificazione degli ifi, dove avviene la crescita e la divisione cellulare.

Effetti farmacodinamici. La caspofungina dimostra in vitro attività contro ceppi di Aspergillus (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus niger, Aspergillus nidulans, Aspergillus terreus e Aspergillus candidus). La caspofungina è inoltre attiva in vitro contro ceppi di Candida (Candida albicans, Candida dubliniensis, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida kefyr, Candida krusei, Candida lipolytica, Candida lusitaniae, Candida parapsilosis, Candida rugosa e Candida tropicalis), inclusi isolati con mutazioni multiple di trasporto e isolati con resistenza acquisita a fluconazolo, anfotericina B e 5-flucitosina.

La frequenza di insorgenza di resistenza alla caspofungina in diversi isolati clinici di Candida e Aspergillus è bassa.

Farmacocinetica.

Distribuzione.

Il medicinale Caspofungina-Vista si lega fortemente alle proteine plasmatiche. La frazione non legata di caspofungina nel plasma varia dal 3,5% nei volontari sani al 7,6% nei pazienti con candidiasi invasiva. La distribuzione gioca un ruolo fondamentale nella farmacocinetica della caspofungina nel plasma ed è la fase che determina la velocità delle fasi alfa e beta di distribuzione. Il massimo accumulo nei tessuti si verifica entro 1,5-2 giorni dall'amministrazione del medicinale, quando il 92% della dose somministrata è distribuito nei tessuti. È probabile che solo una piccola frazione della caspofungina penetrata nei tessuti ritorni successivamente nel plasma sotto forma di sostanza originaria. Pertanto, l'eliminazione avviene in assenza di equilibrio di distribuzione e, di conseguenza, non è ancora possibile determinare con precisione il volume di distribuzione della caspofungina.

Biotrasformazione.

La caspofungina subisce una degradazione spontanea in un composto con anello aperto. Il metabolismo successivo avviene attraverso idrolisi proteica e N-acetilazione. La caspofungina subisce anche una degradazione chimica spontanea in un composto peptidico con anello aperto. I due prodotti intermedi formati durante la degradazione della caspofungina in un composto con anello aperto formano prodotti di addizione covalente con le proteine plasmatiche, determinando un legame proteico debole e irreversibile. Successivamente (≥ 5 giorni dopo la somministrazione di una dose singola di acetato di caspofungina marcato con [3H]), nel plasma si osserva un basso livello (≤ 7 pmol/mg di proteina o ≤ 1,3% della dose somministrata) di legame covalente della radioattività, probabilmente dovuto alla formazione di due intermedi reattivi derivanti dalla degradazione chimica della caspofungina. Un ulteriore metabolismo include l'idrolisi in amminoacidi costitutivi e loro derivati, tra cui la diidrossi-omotirosina e la N-acetil-diidrossi-omotirosina. Questi due derivati della tirosina sono rilevabili solo nell'urina, indicando un rapido chiarimento renale. Studi in vitro mostrano che la caspofungina non è inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del sistema citocromo P450. Negli studi clinici, la caspofungina non ha indotto né inibito il metabolismo CYP3A4 di altri farmaci. La caspofungina non è un substrato della glicoproteina P ed è un debole substrato degli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione.

La caspofungina viene eliminata lentamente dal plasma, con un chiarimento di 10-12 ml/min. Dopo un'infusione endovenosa singola (della durata di 1 ora), la concentrazione di caspofungina nel plasma decresce in modo polifasico. Immediatamente dopo l'infusione si verifica una breve fase α, seguita da una fase β con emivita di eliminazione da 9 a 11 ore. Viene inoltre osservata una fase aggiuntiva γ con emivita di 45 ore. La distribuzione, rispetto all'eliminazione o alla biotrasformazione, è il meccanismo principale che influenza il chiarimento dal plasma. In uno studio di farmacocinetica con dose singola marcata isotopicamente, plasma, urina e feci sono stati raccolti per 27 giorni. Circa il 75% della dose radioattiva somministrata è stato recuperato entro 27 giorni: il 41% nell'urina e il 34% nelle feci. Non si osserva un'eliminazione o biotrasformazione significativa della caspofungina entro le prime 30 ore dopo la somministrazione. Le concentrazioni nel plasma della radioattività e della caspofungina sono state simili nelle prime 24-48 ore dopo la dose, dopodiché il livello del farmaco è diminuito più rapidamente. La radioattività marcata è stata quantitativamente rilevata fino a 22,3 settimane, mentre la concentrazione della caspofungina è scesa al di sotto del limite di quantificazione entro 6-8 giorni dopo la dose. L'eliminazione avviene lentamente, con un'emivita finale della dose radioattiva compresa tra 12 e 15 giorni. Una piccola quantità di caspofungina viene escreta nelle urine in forma invariata (circa l'1,4% della dose). Il chiarimento renale del farmaco originale è basso (circa 0,15 ml/min). La caspofungina mostra una farmacocinetica non lineare moderata, con un aumento dell'accumulo all'aumentare della dose e una dipendenza dalla dose nel tempo necessario per raggiungere lo stato stazionario con dosi ripetute.

Popolazioni speciali

È stato osservato un aumento dell'esposizione alla caspofungina in adulti con disfunzione epatica lieve e disfunzione renale e in pazienti anziani. Generalmente, l'aumento è stato moderato e non tale da richiedere un aggiustamento della dose. Potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose nei pazienti adulti con disfunzione epatica moderata o nei pazienti con peso corporeo elevato.

Peso corporeo. L'analisi della farmacocinetica in adulti con candidiasi ha dimostrato che la farmacocinetica della caspofungina dipende dal peso corporeo. La concentrazione del farmaco nel plasma diminuisce all'aumentare del peso corporeo. Si è calcolato che l'esposizione media negli adulti con peso di 80 kg è del 23% inferiore rispetto a quella nei pazienti con peso di 60 kg.

Disfunzione epatica. Negli adulti con disfunzione epatica lieve e moderata, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumenta rispettivamente di circa il 20% e il 75%. Non esiste esperienza clinica nell'uso del medicinale in adulti con grave disfunzione epatica e in bambini con qualsiasi disfunzione epatica. Uno studio con dosi multiple ha mostrato che riducendo la dose giornaliera a 35 mg negli adulti con disfunzione epatica moderata, i valori di AUC sono simili a quelli osservati negli adulti con funzione epatica normale con il regime posologico standard.

Disfunzione renale. In uno studio clinico con dose singola da 70 mg, la farmacocinetica della caspofungina è risultata simile negli adulti volontari con lieve disfunzione renale (clearance della creatinina da 50 a 80 ml/min) e nei soggetti del gruppo di controllo. Con disfunzione renale moderata (clearance della creatinina da 31 a 49 ml/min), disfunzione avanzata (clearance della creatinina da 5 a 30 ml/min) e in stadio terminale (clearance della creatinina < 10 ml/min e sottoposti a dialisi), la concentrazione di caspofungina nel plasma aumenta moderatamente dopo una dose singola (AUC compresa tra il 30% e il 49%). Tuttavia, nei pazienti con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea o aspergillosi invasiva trattati con dosi multiple di 50 mg al giorno, non è stato osservato un impatto significativo sulla concentrazione di caspofungina in caso di disfunzione renale lieve o avanzata. Non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con disfunzione renale. La caspofungina non viene eliminata con la dialisi, pertanto non è necessario somministrare dosi aggiuntive dopo emodialisi.

Sesso. La concentrazione di caspofungina nel plasma è risultata mediamente dal 17% al 38% più alta nelle donne rispetto agli uomini.

Età avanzata. È stato osservato un moderato aumento dei valori di AUC (28%) e di C24 ore (32%) negli uomini anziani rispetto ai giovani. Nei pazienti trattati in modo empirico e in quelli con candidiasi invasiva è stato osservato un effetto moderato simile, correlato all'età del paziente.

Razza. I dati farmacocinetici nei pazienti indicano l'assenza di differenze clinicamente rilevanti nei parametri farmacocinetici tra europei, afroamericani, ispanici e meticci.

Pediatria. Negli adolescenti (12-17 anni) che ricevevano caspofungina alla dose di 50 mg/m² al giorno (dose massima: 70 mg al giorno), i valori di AUC0–24 nel plasma sono stati generalmente paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno. Tutti gli adolescenti hanno ricevuto il farmaco a dosi superiori a 50 mg al giorno e 6 su 8 pazienti hanno ricevuto la dose massima di 70 mg al giorno. La concentrazione di caspofungina nel plasma negli adolescenti è risultata inferiore rispetto a quella negli adulti trattati con 70 mg al giorno (dose più comunemente prescritta agli adolescenti).

Nei bambini (2-11 anni) che ricevevano caspofungina alla dose di 50 mg/m² al giorno (dose massima: 70 mg al giorno), i valori di AUC0–24 nel plasma dopo somministrazioni multiple sono risultati paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno. Dopo il primo giorno di trattamento, l'AUC0–24 è risultato leggermente più alto nei bambini rispetto agli adulti (aumento del 37% con dosi paragonabili di 50 mg/m² al giorno e 50 mg al giorno). Tuttavia, i valori di AUC nei bambini nel primo giorno sono risultati inferiori rispetto ai valori negli adulti allo stato stazionario.

Nei bambini più piccoli (12-23 mesi) che ricevevano caspofungina alla dose di 50 mg/m² al giorno (dose massima: 70 mg al giorno), i valori di AUC0–24 nel plasma dopo somministrazioni multiple sono risultati paragonabili a quelli osservati negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno e nei bambini più grandi (2-11 anni) trattati con 50 mg/m² al giorno. Nei neonati e nei lattanti (età < 3 mesi) trattati con caspofungina a 25 mg/m² al giorno (dose giornaliera media: 2,1 mg/kg), le concentrazioni massime (C1 ora) e minime (C24 ore) di caspofungina dopo somministrazioni multiple sono risultate paragonabili a quelle osservate negli adulti trattati con caspofungina a 50 mg al giorno. In questi bambini, nel primo giorno di trattamento, il valore di C1 ora è risultato simile a quello negli adulti, mentre C24 ore è risultato moderatamente più alto (36%). Tuttavia, si è osservata una variabilità sia nei valori di C1 ora (al 4° giorno valore geometrico: 11,73 µg/ml, intervallo: da 2,63 a 22,05 µg/ml) che di C24 ore (al 4° giorno valore geometrico: 3,55 µg/ml, intervallo: da 0,13 a 7,17 µg/ml). L'indicatore AUC0–24 non è stato determinato in questo studio a causa del campionamento poco frequente. L'efficacia e la sicurezza del medicinale nei neonati e nei lattanti di età inferiore a 3 mesi non sono state adeguatamente studiate.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Per il trattamento della candidosi invasiva negli adulti e nei bambini.
• Per il trattamento dell'aspergillosi invasiva negli adulti e nei bambini in caso di resistenza o intolleranza all'anfotericina B, alle formulazioni lipidiche dell'anfotericine B e/o all'itraconazolo. La resistenza è definita come progressione dell'infezione o insufficiente miglioramento dopo almeno 7 giorni di terapia antifungina efficace a dosi terapeutiche.
• Per la terapia empirica in caso di sospetta infezione fungina (Candida o Aspergillus) negli adulti e nei bambini con neutropenia febbrile.

Controindicazioni. Ipersensibilità al principio attivo o a qualsiasi eccipiente del medicinale (vedere sezione «Composizione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione

Studi in vitro indicano che la caspofungina non è un inibitore di alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici la caspofungina non ha indotto il metabolismo CYP3A4 di altre sostanze. La caspofungina non è un substrato per le glicoproteine P e rappresenta un povero substrato per gli enzimi del citocromo P450. In due studi clinici condotti su volontari sani, la ciclosporina A (una dose da 4 mg/kg o due dosi da 3 mg/kg con intervallo di 12 ore) ha aumentato l'AUC della caspofungina di circa il 35%, probabilmente a causa di una ridotta captazione epatica della caspofungina. Il farmaco non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina. È stata osservata una transitoria elevazione dell'attività delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi [ALT] e aspartato aminotransferasi [AST]) (fino a 3 volte rispetto al limite superiore della norma [LSN]) con l'uso concomitante di caspofungina e ciclosporina, che si è risolta alla sospensione dei farmaci.

In uno studio retrospettivo su 40 pazienti, caspofungina e ciclosporina sono stati utilizzati nel periodo post-registrazione per un periodo da 1 a 290 giorni (durata media di 17,5 giorni); non sono state osservate reazioni avverse gravi a carico del fegato (vedere sezione «Precauzioni per l’uso»). È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica quando caspofungina e ciclosporina vengono somministrate contemporaneamente.

La caspofungina ha ridotto del 26% la concentrazione minima ematica di tacrolimus in volontari sani. Quando i pazienti ricevono questi due farmaci, è obbligatorio effettuare un monitoraggio standard delle concentrazioni ematiche e una corrispondente adeguata regolazione della dose di tacrolimus. Negli studi clinici condotti su volontari sani, la farmacocinetica della caspofungina non è stata significativamente alterata dall'assunzione concomitante di itraconazolo, anfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. La caspofungina non ha influenzato la farmacocinetica dell'anfotericina B, dell'itraconazolo, della rifampicina o del micofenolato mofetile. Sebbene i dati sulla sicurezza siano limitati, non esistono particolari avvertenze specifiche riguardo all'uso concomitante di caspofungina con anfotericina B, itraconazolo, nelfinavir o micofenolato mofetile. La rifampicina ha causato un aumento dell'AUC del 60% e un aumento della concentrazione minima della caspofungina del 170% nel primo giorno di somministrazione concomitante, quando entrambi i farmaci sono stati somministrati a volontari sani adulti. I livelli minimi di caspofungina sono progressivamente diminuiti con la somministrazione ripetuta. Dopo 2 settimane di trattamento con rifampicina, l'impatto sulla AUC è risultato limitato, ma le concentrazioni minime erano inferiori del 30% rispetto a quelle osservate in adulti che assumevano solo caspofungina. Il meccanismo dell'interazione è probabilmente legato a un'iniziale inibizione seguita da induzione del trasporto proteico. Un effetto simile può verificarsi con altri farmaci che inducono il metabolismo enzimatico.

Alcuni dati farmacocinetici suggeriscono che l'assunzione concomitante di caspofungina con induttori come efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina potrebbe portare a una riduzione dell'AUC della caspofungina. In caso di co-somministrazione con induttori del metabolismo enzimatico, si deve considerare l'aumento della dose giornaliera di caspofungina a 70 mg dopo una dose di carico di 70 mg negli adulti (vedere sezione «Modalità e posologia d’uso»).

In tutti gli studi sopra citati sulle interazioni con altri farmaci condotti su adulti, la caspofungina è stata somministrata a dosi di 50 o 70 mg al giorno. Le interazioni della caspofungina a dosi superiori con altri farmaci non sono state studiate. Nei bambini, i risultati dell'analisi di regressione dei dati farmacocinetici indicano che la co-somministrazione di desametasone e caspofungina può causare una riduzione clinicamente significativa delle concentrazioni minime di caspofungina. Tali dati suggeriscono che, nei bambini, l'uso concomitante di induttori potrebbe determinare una riduzione delle concentrazioni minime analoga a quella osservata negli adulti. Quando si somministra concomitante caspofungina e induttori del suo clearance (come rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina) a bambini (dai 12 mesi ai 17 anni), si deve considerare l'aumento della dose del farmaco fino a 70 mg/m² al giorno (senza superare la dose giornaliera massima di 70 mg).

Caratteristiche particolari di impiego

Durante la somministrazione di caspofungina sono stati segnalati casi di anafilassi. In caso di comparsa di anafilassi, la somministrazione di caspofungina deve essere interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. Sono state riportate reazioni avverse probabilmente mediate dall'istamina, come eruzioni cutanee, edema facciale, angioedema, prurito, sensazione di calore o broncospasmo. Tali reazioni possono richiedere l'interruzione del trattamento e/o l'istituzione di un'adeguata terapia.

Alcuni dati indicano che la caspofungina non è efficace nei confronti dei lieviti non appartenenti al genere Candida e dei funghi filamentosi non appartenenti al genere Aspergillus. L'efficacia della caspofungina nei confronti di questi patogeni fungini non è stata dimostrata. L'uso concomitante di caspofungina e ciclosporina è stato valutato in volontari sani adulti e in pazienti adulti. In alcuni volontari sani adulti che ricevevano due dosi di 3 mg/kg di ciclosporina e caspofungina, è stato osservato un aumento transitorio delle transaminasi (ALT e AST) fino a livelli superiori al limite superiore della norma da 3 a non più di 3 volte. Tale aumento è scomparso dopo l'interruzione dei farmaci. In uno studio retrospettivo, 40 pazienti hanno ricevuto caspofungina e ciclosporina nel periodo post-registrazione per un periodo da 1 a 290 giorni (durata media di 17,5 giorni); non sono stati osservati eventi avversi gravi a carico del fegato. Questi dati indicano che la caspofungina può essere somministrata a pazienti che assumono ciclosporina, purché il beneficio atteso superi il rischio potenziale. È necessario monitorare i parametri di funzionalità epatica quando caspofungina e ciclosporina vengono somministrati contemporaneamente. Nei pazienti adulti con compromissione epatica da lieve a moderata, l'AUC aumentava rispettivamente di circa il 20% e il 75%. Si raccomanda di ridurre la dose giornaliera a 35 mg quando il medicinale viene somministrato a pazienti adulti con compromissione epatica moderata. Non esiste esperienza clinica sull'uso di caspofungina in pazienti con grave compromissione epatica né in bambini con qualsiasi grado di compromissione epatica. Si prevede che in questi pazienti l'esposizione alla caspofungina sia maggiore rispetto a quella osservata nella compromissione epatica moderata; pertanto, il medicinale deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

In volontari sani, nonché in pazienti adulti e bambini trattati con caspofungina, sono state osservate alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica. In alcuni pazienti adulti e bambini con patologie di base gravi, che ricevevano contemporaneamente caspofungina e diversi farmaci concomitanti, sono stati segnalati singoli casi di disfunzione epatica clinicamente significativa, epatite e insufficienza epatica. Tuttavia, non è stato dimostrato alcun legame con l'assunzione di caspofungina. Al fine di rilevare tempestivamente segni di alterazione della funzionalità epatica e di valutare il rapporto rischio-beneficio della prosecuzione della terapia con il medicinale Caspofungina-Vista, è necessario monitorare attentamente i pazienti nei quali si verificano alterazioni dei parametri di laboratorio della funzionalità epatica durante il trattamento.

Casi di sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica sono stati osservati nel periodo post-marketing. Il medicinale Caspofungina-Vista deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di reazioni allergiche cutanee (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Informazioni importanti sugli eccipienti. Il medicinale contiene saccarosio. I pazienti con rari disturbi ereditari come l'intolleranza al fruttosio o la deficienza di saccarasi-isomaltasi non devono assumere questo medicinale.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. I dati clinici sull'uso del medicinale durante la gravidanza sono assenti o limitati. Il medicinale Caspofungina-Vista non deve essere somministrato durante la gravidanza a meno che non sia strettamente necessario. Non esistono dati adeguati sull'uso di caspofungina in donne in gravidanza. In ratti gravidi trattati con una dose tossica di 5 mg/kg, la caspofungina ha causato una riduzione del peso fetale e un aumento della frequenza di incomplete ossificazioni delle ossa della colonna vertebrale, dello sterno e del cranio, accompagnato da reazioni avverse nelle femmine gravide, come il rilascio di istamina. È stato inoltre osservato un aumento della frequenza di coste cervicali. Studi sugli animali hanno dimostrato che la caspofungina attraversa la barriera placentare.

Allattamento. La caspofungina penetra nel latte delle ratti in allattamento. Non è noto se il medicinale penetri nel latte materno. Pertanto, le donne che assumono questo medicinale non devono allattare al seno.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari. Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosaggio

Il medicinale Caspofungina-Vista deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine invasive.

Dosaggio.

Adulti. Nel primo giorno deve essere somministrata una dose di carico singola di 70 mg, seguita da 50 mg una volta al giorno.

Nei pazienti con peso corporeo superiore a 80 kg, dopo la dose di carico iniziale di 70 mg, si raccomanda di utilizzare la caspofungina alla dose di 70 mg al giorno.

Non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio in base al sesso o alla razza del paziente.

Bambini. Il dosaggio nei bambini di età compresa tra 12 mesi e 17 anni dipende dalla superficie corporea del paziente. Per tutte le indicazioni: nel primo giorno la dose di carico singola è di 70 mg/m² (non superare la dose effettiva di 70 mg), successivamente somministrare il medicinale alla dose di 50 mg/m² al giorno (non superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg). Se la dose di 50 mg/m² al giorno è ben tollerata ma non si osserva una risposta clinica adeguata, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg/m² (non superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg). L’efficacia e la sicurezza dell’uso della caspofungina negli studi clinici nei neonati e nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state adeguatamente studiate. Il medicinale deve essere somministrato con cautela in questa categoria di pazienti. Alcuni dati indicano la possibilità di utilizzare la caspofungina per il trattamento di neonati e bambini di età inferiore a 3 mesi alla dose di 25 mg/m² al giorno e per il trattamento di bambini di età compresa tra 3 e 11 mesi alla dose di 50 mg/m² al giorno.

Durata del trattamento.

La durata della terapia empirica dipende dalla risposta clinica del paziente. Il trattamento deve essere continuato per un periodo fino a 72 ore dopo la risoluzione della neutropenia (conteggio assoluto dei neutrofili ≥ 500). I pazienti con infezione fungina confermata devono essere trattati per almeno 14 giorni; dopo la risoluzione della neutropenia e dei sintomi clinici, il trattamento deve essere continuato per almeno 7 giorni.

La durata del trattamento della candidosi invasiva è determinata dalla risposta clinica e microbiologica del paziente. Dopo la scomparsa dei sintomi della candidosi invasiva e l’ottenimento di un risultato negativo dell’analisi colturale, si può prendere in considerazione la possibilità di passare a una terapia antifungina orale. In generale, la terapia antifungina deve essere continuata per almeno 14 giorni dopo l’ultimo risultato positivo dell’analisi colturale. La durata del trattamento dell’aspergillosi invasiva è determinata caso per caso e deve basarsi sulla valutazione della gravità della malattia di base, sul recupero dall’immunosoppressione e sulla risposta clinica. In generale, la terapia deve essere continuata per almeno 7 giorni dopo la scomparsa dei sintomi.

Le informazioni sulla sicurezza dell’uso del medicinale per un periodo superiore a 4 settimane sono limitate. Tuttavia, i dati disponibili indicano che la caspofungina è ben tollerata anche in cicli di trattamento più lunghi (fino a 162 giorni negli adulti e fino a 87 giorni nei bambini).

Gruppi particolari di pazienti.

Pazienti anziani. L’esperienza nell’uso del medicinale nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni è limitata. In questi pazienti si osserva un aumento dell’AUC di circa il 30%. Tuttavia, non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con compromissione renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale.

Pazienti con compromissione epatica. Nei pazienti adulti con lieve compromissione epatica (5–6 punti secondo la scala Child-Pugh) non è necessario alcun aggiustamento della dose del medicinale. Nei pazienti adulti con compromissione epatica moderata (7–9 punti secondo la scala Child-Pugh) si raccomanda di somministrare il medicinale alla dose di 35 mg al giorno, tenendo conto dei dati di farmacocinetica. Nel primo giorno deve essere somministrata una dose di carico iniziale di 70 mg. Non vi è esperienza clinica nell’uso del medicinale nei pazienti adulti con grave compromissione epatica (oltre 9 punti secondo la scala Child-Pugh) e nei bambini con qualsiasi grado di compromissione epatica (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Somministrazione concomitante con induttori degli enzimi metabolizzanti

Quando si somministra contemporaneamente caspofungina ad adulti insieme a determinati induttori degli enzimi metabolizzanti (efavirenz, nevirapina, rifampicina, desametasone, fenitoina o carbamazepina), la dose giornaliera del medicinale Caspofungina-Vista deve essere aumentata a 70 mg (dopo la somministrazione della dose di carico di 70 mg).

Nel caso di somministrazione concomitante del medicinale Caspofungina-Vista e dei suddetti induttori degli enzimi metabolizzanti in bambini di età compresa tra 12 mesi e 17 anni, si deve prendere in considerazione l’aumento della dose giornaliera del medicinale a 70 mg/m² (non superare la dose giornaliera effettiva di 70 mg).

Modalità di somministrazione

Dopo la ricostituzione e la diluizione, la soluzione deve essere somministrata per infusione endovenosa lenta per circa 1 ora.

Preparazione del medicinale Caspofungina-Vista per la somministrazione.

Fase 1. Ricostituzione del medicinale Caspofungina-Vista

Per ricostituire il medicinale, estrarre il flaconcino refrigerato dal frigorifero e lasciarlo raggiungere la temperatura ambiente, quindi aggiungere in modo asettico 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

La concentrazione della soluzione ricostituita sarà di 7,2 mg/ml (nei flaconcini da 70 mg) oppure di 5,2 mg/ml (nei flaconcini da 50 mg).

Il liofilizzato bianco o quasi bianco si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino a ottenere una soluzione limpida. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per assicurarsi dell’assenza di particelle meccaniche o di cambiamenti di colore. Questa soluzione ricostituita può essere conservata fino a 24 ore a una temperatura inferiore a 25 °C.

Fase 2. Aggiunta della soluzione ricostituita di Caspofungina-Vista alla soluzione per infusione

Solventi per ottenere la soluzione finale per infusione: soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per iniezioni o soluzione di Ringer lattato. La soluzione standard per infusione da somministrare al paziente viene preparata in condizioni asettiche aggiungendo la quantità appropriata di concentrato ricostituito (vedere tabella 1) in un sacchetto o una bottiglia contenente 250 ml di soluzione per infusione. Per dosi giornaliere di 50 mg o 35 mg, se vi è una necessità terapeutica, il volume dell’infusione può essere ridotto a 100 ml.

Non utilizzare la soluzione se è torbida o contiene sedimenti.

La soluzione per infusione deve essere utilizzata entro 24 ore se conservata a una temperatura non superiore a 25 °C, oppure entro 48 ore se conservata in frigorifero a 2–8 °C.

La soluzione del medicinale diluita in soluzione sterile di Ringer lattato o in soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio per infusione alle concentrazioni di 9 mg/ml (0,9%), 4,5 mg/ml (0,45%) e 2,25 mg/ml (0,225%) è chimicamente e fisicamente stabile per 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C e per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la preparazione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente dopo la preparazione, la durata e le condizioni di conservazione devono essere controllate: conservare per non più di 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C oppure per non più di 48 ore a una temperatura di 2–8 °C.

Tabella 1

Preparazione della soluzione per infusione per uso negli adulti

* Il contenuto di tutti i flaconi deve essere ricostituito con 10,5 ml.

** Se non è disponibile un flaconcino da 70 mg, la dose da 70 mg può essere preparata utilizzando due flaconcini da 50 mg.

Preparazione della soluzione per infusione da utilizzare nei bambini

Determinazione della superficie corporea

Preparazione della soluzione per infusione da somministrare a dosi di 70 mg/m² e 50 mg/m² ai bambini a partire da 3 mesi (utilizzando flaconcini da 50 mg e da 70 mg).

1. Calcolare la dose di carico effettiva / la dose di mantenimento giornaliera per il bambino, utilizzando l'indice della superficie corporea:

Per la dose di 70 mg/m²:

superficie corporea (m²) × 70 mg/m² = dose di carico.

Per la dose di 50 mg/m²:

superficie corporea (m²) × 50 mg/m² = dose di mantenimento giornaliera.

La dose di carico massima nel primo giorno non deve superare i 70 mg, indipendentemente dal valore calcolato.

La dose di mantenimento giornaliera non deve superare i 70 mg, indipendentemente dal valore calcolato.

2. Prelevare il flaconcino refrigerato del medicinale Caspofungina-Vista dal frigorifero e lasciarlo a temperatura ambiente fino al raggiungimento della stessa.
3. In condizioni asettiche, aggiungere 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Il liofilizzato di colore bianco o quasi bianco si scioglierà completamente. Mescolare delicatamente fino ad ottenere una soluzione limpida. Questa soluzione ricostituita può essere conservata per 24 ore a temperatura ≤ 25 °C. Ispezionare visivamente la soluzione ricostituita per assicurarsi dell'assenza di particelle meccaniche o di cambiamenti di colore. Non utilizzare la soluzione se risulta torbida o contiene sedimenti. La concentrazione finale della soluzione ricostituita sarà di 5,2 mg/ml (nei flaconcini da 50 mg) e di 7,2 mg/ml (nei flaconcini da 70 mg).
4. Dal flaconcino con la soluzione ricostituita, aspirare il volume corrispondente alla dose di carico / dose di mantenimento giornaliera calcolata (vedi punto 1 sopra). In condizioni asettiche, trasferire questo volume* in una sacca o bottiglia per infusione contenente 250 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9 %, 0,45 % o 0,225 % per iniezione oppure soluzione di Ringer lattato per iniezione. Questo volume* di medicinale ricostituito Caspofungina-Vista può essere aggiunto anche a un volume ridotto di soluzione di sodio cloruro 0,9 %, 0,45 % o 0,225 % per iniezione oppure soluzione di Ringer lattato per iniezione. Non superare la concentrazione finale della soluzione di 0,5 mg/ml. Questa soluzione per infusione deve essere utilizzata entro 24 ore se conservata a temperatura ≤ 25 °C oppure entro 48 ore se conservata in frigorifero a temperatura di 2–8 °C.

*Il prelievo di 10 ml di soluzione ricostituita dal flaconcino garantisce il dosaggio dichiarato completo di caspofungina (50 mg o 70 mg).

Bambini. Il medicinale è utilizzato nei bambini. L'efficacia e la sicurezza del medicinale Caspofungina-Vista nei bambini di età inferiore a 12 mesi non sono state adeguatamente studiate.

Sovradosaggio. È stato riportato un caso accidentale di somministrazione di 400 mg di caspofungina in un giorno, senza conseguente insorgenza di reazioni avverse clinicamente significative. La caspofungina non viene eliminata mediante emodialisi.

Effetti indesiderati

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (anafilassi e reazioni avverse in cui l'istamina potrebbe essere un mediatore).

Nei pazienti con aspergillosi invasiva sono stati osservati edema polmonare, distress respiratorio nell'adulto e infiltrati ai raggi X.

Adulti.

Negli studi clinici, 1865 adulti hanno ricevuto caspofungina in dosi singole e ripetute: 564 pazienti con neutropenia febbrile (studio di terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezione localizzata da Candida e ulteriori 394 soggetti sono stati arruolati negli studi di Fase I. Nello studio di terapia empirica, i pazienti avevano ricevuto chemioterapia per neoplasia maligna oppure avevano subito trapianto di cellule staminali emopoietiche (inclusi 39 trapianti allogenici). Negli studi che coinvolgevano pazienti con infezione da Candida confermata, la maggior parte dei pazienti con candidiasi invasiva presentava gravi malattie di base (ad esempio, neoplasie ematologiche o altre forme maligne, intervento chirurgico recente, HIV), che richiedevano l'uso di numerosi farmaci concomitanti. Nello studio non comparativo su Aspergillus, spesso erano inclusi pazienti con gravi patologie di base (trapianto di midollo osseo o di cellule staminali periferiche, neoplasie ematologiche, tumori solidi o trapianto d'organo), che richiedevano un trattamento combinato. La flebite è stata l'effetto indesiderato più comunemente riportato, correlato alla modalità di somministrazione della caspofungina, in tutti i gruppi di pazienti. Altre reazioni locali includevano eritema, dolore/sensibilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore. Le alterazioni cliniche e di laboratorio nei 1780 adulti complessivi trattati con caspofungina sono state generalmente lievi e raramente hanno portato all'interruzione del farmaco.

Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 2.

Tabella 2

Effetti indesiderati osservati durante gli studi clinici e/o l'uso post-marketing

L’uso di caspofungina alla dose di 150 mg al giorno (per un periodo fino a 51 giorni) è stato valutato in 100 pazienti adulti.

In questo studio è stato confrontato l’uso di caspofungina alla dose di 50 mg al giorno (dopo una dose di carico di 70 mg nel primo giorno) e di 150 mg al giorno nel trattamento della candidosi invasiva. In questo gruppo di pazienti, la sicurezza dell’uso di caspofungina alla dose più alta è stata in generale simile a quella osservata con la dose di 50 mg al giorno.

Nei due gruppi di trattamento, il numero di pazienti con reazioni avverse gravi correlate all’uso di caspofungina o con reazioni che hanno portato all’interruzione della caspofungina è stato simile.

Popolazione pediatrica.

I dati di 5 studi clinici completati, ai quali hanno partecipato 171 bambini, indicano che la frequenza complessiva di reazioni avverse cliniche (26,3 %; intervallo di confidenza (IC) al 95 % — 19,9; 33,6) non è maggiore rispetto a quella osservata negli adulti trattati con caspofungina (43,1 %; IC 95 % — 40,0; 46,2). Tuttavia, i bambini potrebbero presentare un profilo di reazioni avverse diverso rispetto agli adulti.

Le reazioni avverse cliniche più comuni associate all’assunzione di caspofungina osservate nei bambini sono state: aumento della temperatura corporea (11,7 %), eruzione cutanea (4,7 %) e cefalea (2,9 %).

Le reazioni avverse sono riportate nella tabella 3.

Tabella 3

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di condurre un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale tramite il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua

Durata della conservazione. 2 anni.

Caspofungina-Vista risospesa nei flaconcini. La caspofungina risospesa può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per un periodo di 24 ore prima della preparazione della soluzione per somministrazione.

Caspofungina-Vista solubilizzata per infusione. La soluzione pronta all'uso in sacca o flacone per somministrazione endovenosa può essere conservata a una temperatura non superiore a 25 °C per 24 ore oppure a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C per 48 ore.

Non utilizzare il medicinale dopo la scadenza della data indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Non devono essere utilizzati solventi contenenti glucosio, poiché il medicinale Caspofungina-Vista risulta instabile in tali soluzioni.

Poiché non sono disponibili studi sulla compatibilità, non mescolare il medicinale Caspofungina-Vista con altri medicinali.

Confezionamento. 50 mg o 70 mg in un flaconcino; 1 flaconcino in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. EL PEN FARMACEUTICA CO. INC.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Marafofon Avenue 95, Pikermi, 190 09, Grecia.

Produttore. FARMATEN S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Derivenakion 6, Pallini Attica, 15351, Grecia.