Cardosal® 10 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE CARDOSAL® 10 MG (CARDOSAL® 10 MG)

Composizione:

principio attivo: olmesartan medoxomil;

1 compressa rivestita con film contiene 10 mg di olmesartan medoxomil;

eccipienti: cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, monoidrato di lattosio, idrossipropilcellulosa, stearato di magnesio, diossido di titanio (E 171), talco, ipromellosa.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, di colore bianco, rivestite con film, con odore caratteristico, diametro di circa 6,5 mm, con impresso «C13» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Bloccanti dei recettori dell'angiotensina II. Codice ATC C09CA08.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà farmacodinamiche.

L'olmesartan medoxomil è un potente antagonista selettivo orale dei recettori (di tipo AT1) dell'angiotensina II. Si prevede che blocchi tutti gli effetti dell'angiotensina II mediati dal recettore AT1, indipendentemente dalla fonte e dalla via di sintesi dell'angiotensina II. L'antagonismo selettivo dei recettori AT1 dell'angiotensina II determina un aumento dei livelli plasmatici di renina e delle concentrazioni di angiotensina I e II, nonché una certa riduzione della concentrazione plasmatica di aldosterone.

L'angiotensina II è l'ormone vasoattivo principale del sistema renina-angiotensina-aldosterone e svolge un ruolo importante nella fisiopatologia dell'ipertensione arteriosa attraverso i recettori di tipo 1 (AT1).

Efficacia clinica e sicurezza.

Nell'ipertensione arteriosa, l'olmesartan medoxomil determina una riduzione dose-dipendente e prolungata della pressione arteriosa. Non ci sono evidenze di ipotensione arteriosa dopo la prima dose, di tachifilassi durante un trattamento prolungato o di sindrome da sospensione dopo l'interruzione della terapia.

L'assunzione orale giornaliera di una dose di olmesartan medoxomil assicura una riduzione efficace e graduale della pressione arteriosa per 24 ore. L'assunzione orale giornaliera di una dose del farmaco determina una riduzione della pressione arteriosa pari a quella ottenuta somministrando la stessa dose giornaliera suddivisa in due assunzioni nell'arco della giornata.

Con un trattamento continuo, la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 8 settimane dall'inizio della terapia, anche se una riduzione significativa della pressione arteriosa è già osservabile dopo 2 settimane di trattamento. L'associazione con idroclorotiazide determina un'ulteriore riduzione della pressione arteriosa e questa combinazione è ben tollerata.

L'effetto dell'olmesartan sulla mortalità e morbilità non è ancora noto.

In uno studio randomizzato sull'olmesartan e sulla prevenzione della microalbuminuria nel diabete (studio ROADMAP), a cui hanno partecipato 4447 pazienti con diabete di tipo II, normoalbuminuria e almeno un fattore di rischio cardiovascolare, è stata valutata la possibilità di ritardare l'insorgenza della microalbuminuria con il trattamento a base di olmesartan. Durante lo studio successivo, della durata media di 3,2 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, esclusi gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) o i bloccanti dei recettori dell'angiotensina II (BRA).

In base al criterio di osservazione clinica del punto finale primario, lo studio ha dimostrato una riduzione statisticamente significativa del punto finale primario nel ritardo dell'insorgenza della microalbuminuria nel gruppo olmesartan.

Dopo la correzione delle differenze nei valori pressori, questa riduzione del rischio non era più statisticamente significativa. La microalbuminuria si è sviluppata nell'8,2 % (178 su 2160) dei pazienti del gruppo olmesartan e nel 9,8 % (210 su 2139) dei pazienti del gruppo placebo.

In base ai criteri di osservazione clinica dei punti finali secondari, gli eventi cardiovascolari si sono verificati in 96 pazienti (4,3 %) che assumevano olmesartan e in 94 pazienti (4,2 %) del gruppo placebo. L'incidenza di esiti letali per malattie cardiovascolari è risultata più alta con l'olmesartan rispetto al placebo [15 pazienti (0,7 %) rispetto a 3 (0,1 %)], nonostante una frequenza simile di ictus non letali [14 pazienti (0,6 %) rispetto a 8 (0,4 %)], infarto miocardico non letale [17 pazienti (0,8 %) rispetto a 26 (1,2 %)] e decessi per altre cause non cardiovascolari [11 pazienti (0,5 %) rispetto a 12 (0,5 %)]. Con l'olmesartan, la mortalità complessiva è risultata numericamente più alta [26 pazienti (1,2 %) rispetto a 15 (0,7 %)], principalmente a causa di un numero maggiore di decessi per malattie cardiovascolari.

In uno studio sulla nefropatia diabetica riguardante la riduzione degli eventi di stadio terminale della malattia renale con olmesartan (studio ORIENT), è stato valutato l'effetto dell'olmesartan sugli esiti renali e cardiovascolari in 577 pazienti giapponesi e cinesi selezionati casualmente, affetti da diabete di tipo II con nefropatia evidente. Durante lo studio successivo, della durata media di 3,1 anni, i pazienti hanno ricevuto olmesartan o placebo in aggiunta ad altri farmaci antipertensivi, inclusi gli inibitori dell'ACE.

Il punto finale primario combinato (tempo fino al primo raddoppiamento della concentrazione di creatinina nel siero, stadio terminale della malattia renale, decesso per qualsiasi causa) è stato registrato in 116 pazienti del gruppo olmesartan (41,1 %) e in 129 pazienti del gruppo placebo (45,4 %) [rischio relativo (RR) 0,97 (intervallo di confidenza (IC) 95 % 0,75–1,24); p = 0,791]. Il punto finale secondario combinato relativo alle malattie cardiovascolari si è verificato in 40 pazienti che assumevano olmesartan (14,2 %) e in 53 pazienti del gruppo placebo (18,7 %). Questo punto finale combinato relativo alle malattie cardiovascolari includeva decessi per cause cardiovascolari in 10 (3,5 %) pazienti che assumevano olmesartan rispetto a 3 (1,1 %) del gruppo placebo, mortalità complessiva in 19 (6,7 %) pazienti rispetto a 20 (7,0 %), ictus non letale in 8 (2,8 %) pazienti rispetto a 11 (3,9 %) e infarto miocardico non letale in 3 (1,1 %) pazienti rispetto a 7 (2,5 %), rispettivamente.

Popolazione pediatrica

Gli effetti antipertensivi dell'olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica sono stati analizzati in uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, che ha coinvolto 302 pazienti di età compresa tra 6 e 17 anni. Il gruppo di studio comprendeva pazienti di razza non nera (112 pazienti) e un gruppo misto dal punto di vista razziale (190 pazienti, di cui 38 di razza non nera). La causa dell'ipertensione arteriosa era prevalentemente ipertensione essenziale (87 % nel gruppo di razza non nera e 67 % nel gruppo misto). I pazienti con un peso corporeo compreso tra 20 e < 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi a cui è stato somministrato 2,5 mg di olmesartan medoxomil (dose bassa) o 20 mg (dose alta) una volta al giorno, mentre i pazienti con un peso corporeo ≥ 35 kg sono stati randomizzati nei gruppi a cui è stato somministrato 5 mg del farmaco (dose bassa) o 40 mg (dose alta) una volta al giorno. Alla dose adattata in base al peso corporeo, l'olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente sia la pressione sistolica che diastolica. Sia alle dosi basse che alte, l'olmesartan medoxomil ha ridotto significativamente la pressione arteriosa sistolica, rispettivamente di 6,6 e 11,9 mm Hg (rispetto al valore iniziale). Questo effetto è stato osservato anche durante la fase di sospensione della durata di 2 settimane nei gruppi ulteriormente randomizzati, durante la quale sia la pressione arteriosa sistolica media che diastolica hanno mostrato un significativo ritorno dei sintomi nel gruppo placebo rispetto al gruppo che assumeva olmesartan medoxomil. Nella popolazione pediatrica, il trattamento si è dimostrato efficace sia nell'ipertensione primaria che secondaria. Come negli adulti, la pressione arteriosa nei bambini di razza non nera è risultata meno ridotta. Nello stesso studio, 59 pazienti di età compresa tra 1 e 5 anni con un peso corporeo ≥ 5 kg hanno ricevuto in aperto 0,3 mg/kg di olmesartan medoxomil una volta al giorno per 3 settimane, quindi sono stati randomizzati in doppio cieco nei gruppi che ricevevano olmesartan medoxomil o placebo. Dopo 2 settimane dalla sospensione, la pressione arteriosa sistolica/diastolica media al punto più basso era inferiore di 3/3 mm Hg nel gruppo che riceveva olmesartan medoxomil secondo randomizzazione; questa differenza nei valori pressori non era statisticamente significativa (IC 95 % da -2 a 7 / da -1 a 7).

Altre informazioni

Due ampi studi randomizzati controllati – lo studio ONTARGET (studio globale sui punti finali con telmisartan somministrato singolarmente e in combinazione con ramipril) e lo studio VA NEPHRON-D (studio sulla nefropatia diabetica condotto dal Dipartimento degli Affari dei Veterani degli Stati Uniti) – hanno valutato l'uso della combinazione di inibitori dell'ACE con BRA II.

Lo studio ONTARGET è stato condotto su pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, o di diabete di tipo II con segni di complicanze. Lo studio VA NEPHRON-D è stato condotto su pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica.

Questi studi hanno dimostrato che, rispetto alla monoterapia, l'uso della terapia combinata non ha portato a benefici significativi in termini di esiti e mortalità per malattie renali e/o cardiovascolari, ma ha aumentato il rischio di iperkaliemia, danno renale acuto e/o ipotensione. Considerate le proprietà farmacodinamiche simili degli inibitori dell'ACE e dei BRA II, le conclusioni ottenute sono valide anche per altri farmaci appartenenti a queste categorie. Pertanto, nei pazienti con nefropatia diabetica non deve essere utilizzata la combinazione di inibitori dell'ACE e BRA II.

Lo studio ALTITUDE (studio sull'aliskiren nel diabete di tipo II con endpoint cardiovascolari e renali) è stato dedicato alla valutazione del beneficio derivante dall'aggiunta di aliskiren alla terapia standard con inibitori dell'ACE o BRA II nel trattamento di pazienti con diabete di tipo II e malattia renale cronica, malattia cardiovascolare o entrambe queste patologie. Questo studio è stato interrotto precocemente a causa dell'aumento del rischio di effetti indesiderati. Rispetto al gruppo placebo, nei pazienti del gruppo aliskiren si sono verificati numericamente più decessi per malattie cardiovascolari e ictus, e gli effetti indesiderati e gli effetti indesiderati gravi (iperkaliemia, ipotensione e alterazioni della funzione renale) sono stati registrati più frequentemente anche nel gruppo aliskiren.

Farmacocinetica.

Assorbimento e distribuzione.

L'olmesartan medoxomil è un profarmaco. Viene rapidamente convertito nel metabolita farmacologicamente attivo olmesartan dagli esterasi nella mucosa intestinale e nel sangue portale durante l'assorbimento dal tratto gastrointestinale.

Nel plasma o nei prodotti di escrezione non sono stati rilevati olmesartan medoxomil non idrolizzato o la catena laterale inalterata del gruppo medoxomil. Il valore medio assoluto di biodisponibilità dell'olmesartan dalla forma farmaceutica in compresse è del 25,6 %.

Il valore medio massimo (Cmax) di olmesartan nel plasma viene raggiunto circa 2 ore dopo la somministrazione orale del farmaco, e la sua concentrazione nel plasma aumenta quasi linearmente con l'aumento della dose orale singola fino a 80 mg.

Il cibo non influenza praticamente la biodisponibilità dell'olmesartan, pertanto l'olmesartan medoxomil può essere assunto indipendentemente dai pasti.

Nella farmacocinetica dell'olmesartan non sono state osservate differenze clinicamente significative per sesso.

Il legame dell'olmesartan medoxomil alle proteine plasmatiche è elevato (99,7 %), ma il potenziale di uno spostamento clinicamente significativo del legame alle proteine in seguito all'interazione dell'olmesartan con altri farmaci somministrati contemporaneamente e ad alto legame proteico è basso (come dimostrato dall'assenza di interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin). Il legame dell'olmesartan alle cellule del sangue è trascurabile. Il volume medio di distribuzione dopo somministrazione endovenosa è ridotto (16–29 l).

Metabolismo ed eliminazione.

La clearance plasmatica totale è generalmente di 1,3 l/ora (CV, 19 %) ed è relativamente lenta rispetto al flusso ematico epatico (circa 90 l/ora). Dopo la somministrazione orale singola di olmesartan medoxomil marcato con isotopo 14C, il 10–16 % della radioattività somministrata è stato escreto nelle urine (la maggior parte entro 24 ore dalla somministrazione della dose), mentre il resto della radioattività è stato eliminato con le feci. Sulla base dell'indice di disponibilità sistemica (25,6 %), si può calcolare che l'olmesartan assorbito viene eliminato sia dai reni (circa il 40 %) che dal fegato e dalle vie biliari (circa il 60 %). Tutto il radioattività eliminata è stata identificata come olmesartan. Non è stato rilevato alcun altro metabolita significativo. La circolazione enterico-epatica dell'olmesartan è minima. Poiché una parte significativa dell'olmesartan viene eliminata attraverso le vie biliari, l'uso del farmaco è controindicato nei pazienti con ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Il periodo terminale di emivita dell'olmesartan è compreso tra 10 e 15 ore dopo somministrazione orale ripetuta. Lo stato stazionario viene raggiunto dopo le prime somministrazioni del farmaco, senza ulteriore accumulo dopo 14 giorni di somministrazione ripetuta. La clearance renale è di circa 0,5–0,7 l/ora ed è indipendente dalla dose.

Farmacocinetica in particolari gruppi di pazienti.

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica dell'olmesartan è stata studiata in pazienti con ipertensione arteriosa di età compresa tra 1 e 16 anni. La clearance dell'olmesartan in questi pazienti è risultata simile a quella dei pazienti adulti, corretta per peso corporeo.

Non sono disponibili informazioni sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici con alterazioni della funzione renale.

Anziani (65 anni e oltre)

Nei pazienti con ipertensione arteriosa, l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) allo stato stazionario aumentava di circa il 35 % nei pazienti anziani (di età compresa tra 65 e 75 anni) e di circa il 44 % nei pazienti di età superiore a 75 anni, rispetto al gruppo più giovane. Questo fenomeno può essere almeno in parte attribuito alla riduzione media della funzione renale in questo gruppo di pazienti.

Alterazioni della funzione renale

Nei pazienti con alterazioni renali lievi, moderate o gravi, i valori di AUC allo stato stazionario sono aumentati rispettivamente del 62 %, 82 % e 179 % rispetto ai valori nei volontari sani del gruppo di controllo (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Alterazioni della funzione epatica

Dopo somministrazione orale singola, i valori di AUC dell'olmesartan nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate erano rispettivamente del 6 % e del 65 % superiori rispetto a quelli nei volontari sani. Due ore dopo l'assunzione del farmaco, la frazione non legata di olmesartan era rispettivamente dello 0,26 %, 0,34 % e 0,41 % nei volontari sani e nei pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate. Dopo somministrazione ripetuta, nei pazienti con alterazioni epatiche moderate il valore medio di AUC dell'olmesartan era del 65 % superiore rispetto ai volontari sani. I valori medi di Cmax di olmesartan erano simili nei pazienti con alterazioni della funzione epatica e nei volontari sani. Non è stata valutata l'applicazione di olmesartan medoxomil nei pazienti con alterazioni epatiche gravi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali.

Colsevelam (sostanza che lega gli acidi biliari)

La somministrazione concomitante di 40 mg di olmesartan medoxomil e 3750 mg di colsevelam cloridrato ha determinato una riduzione del 28 % di Cmax (concentrazione massima) di olmesartan e una riduzione del 39 % dell'AUC di olmesartan. Un effetto più debole (riduzione di Cmax e AUC rispettivamente del 4 % e del 15 %) è stato osservato quando olmesartan medoxomil è stato somministrato 4 ore prima del colsevelam cloridrato.

Il periodo di emivita dell'olmesartan si riduceva del 50–52 %, indipendentemente dal momento della somministrazione, sia contemporaneamente al colsevelam cloridrato che 4 ore prima (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Dati preclinici di sicurezza

Negli studi di tossicità cronica su ratti e cani, gli effetti dell'olmesartan medoxomil erano simili a quelli di altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE: aumento della concentrazione di urea nel sangue (azoto ureico nel sangue) e della creatinina (a causa di alterazioni funzionali renali indotte dal blocco dei recettori AT1), riduzione della massa cardiaca, riduzione dei parametri eritrocitari (concentrazione di eritrociti, emoglobina, ematocrito), segni istologici di danno renale (aree di rigenerazione dell'epitelio renale, ispessimento della membrana basale, dilatazione dei tubuli renali).

Questi effetti indesiderati, causati dall'azione farmacologica dell'olmesartan medoxomil, si sono verificati anche in studi preclinici con altri antagonisti del recettore AT1 e inibitori dell'ACE e possono essere ridotti mediante somministrazione orale contemporanea di cloruro di sodio.

In entrambe le specie animali sono state osservate un'aumentata attività della renina nel plasma e ipertrofia/iperplasia delle cellule iuxtaglomerulari renali. Queste alterazioni, tipiche della classe degli inibitori dell'ACE e di altri antagonisti del recettore AT1, sembrano non avere rilevanza clinica.

Come per altri antagonisti del recettore AT1, l'olmesartan medoxomil aumenta la frequenza di rotture cromosomiche in colture cellulari in vitro. Tuttavia, tali effetti non sono stati riprodotti in diversi studi in vivo in cui l'olmesartan medoxomil è stato somministrato per via orale a dosi molto elevate, fino a 2000 mg/kg. Nel complesso, i dati di uno studio completo sulla genotossicità indicano che l'azione genotossica dell'olmesartan nell'uso clinico è improbabile.

Non sono stati osservati effetti cancerogeni dell'olmesartan in uno studio biennale su ratti e in due studi semestrali su topi transgenici.

Negli studi di tossicità riproduttiva su ratti, l'olmesartan medoxomil non ha influenzato la fertilità e non ha mostrato effetti teratogeni. Come per altri antagonisti dei recettori dell'angiotensina II, dopo esposizione all'olmesartan medoxomil, la sopravvivenza della prole è risultata ridotta e nelle femmine che hanno ricevuto il farmaco nei periodi avanzati della gravidanza e durante l'allattamento è stata osservata una dilatazione delle pelvi renali. Come per altri farmaci antipertensivi, l'olmesartan medoxomil si è dimostrato più tossico per le conigli gravide rispetto alle ratti gravide, ma non ha esercitato effetti fetotossici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa essenziale negli adulti.

Trattamento dell'ipertensione arteriosa nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra i 6 e i 18 anni.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti (vedere «Composizione»).
• Gravidanza o donne che intendono diventare incinte (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Uso in gravidanza e allattamento»).
• Ostruzione delle vie biliari (vedere «Farmacocinetica»).
• L'associazione di olmesartan medoxomil con medicinali contenenti aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete mellito o insufficienza renale (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 60 ml/min/1,73 m²) (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Azione di altri medicinali sull'olmesartan medoxomil.

Altri farmaci con attività ipotensiva

L'effetto ipotensivo dell'olmesartan medoxomil può essere potenziato quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci ipotensivi.

Inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren

La doppia inibizione del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) mediante l'associazione di inibitori dell'ACE, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren è associata a una maggiore incidenza di effetti indesiderati, come ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzionalità renale (inclusa insufficienza renale acuta), rispetto al trattamento con singoli farmaci che agiscono sul SRAA (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», «Farmacodinamica»).

Preparati di potassio e diuretici risparmiatori di potassio

La somministrazione concomitante di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone con diuretici risparmiatori di potassio, preparati di potassio, sostituti del sale contenenti potassio o altri medicinali che possono aumentare i livelli di potassio (ad esempio, eparina) può portare ad un aumento della concentrazione di potassio nel siero. Pertanto, tale associazione non è raccomandata (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS)

I FANS, compresa l'acido acetilsalicilico in dosi superiori a 3 g al giorno, nonché gli inibitori selettivi della COX-2 e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II, possono agire sinergicamente riducendo la filtrazione glomerulare. L'uso concomitante di questi farmaci è associato al rischio di insufficienza renale acuta. In tali casi, è necessario monitorare la funzionalità renale all'inizio del trattamento e garantire un adeguato apporto idrico.

Inoltre, i FANS possono ridurre l'effetto antipertensivo degli antagonisti del recettore dell'angiotensina II quando somministrati contemporaneamente, portando a una riduzione della loro efficacia.

Sequestrante delle acidi biliari: colestivolumina

La somministrazione concomitante di colestivolumina cloridrato, un sequestrante degli acidi biliari, riduce l'esposizione sistemica e la concentrazione plasmatica massima di olmesartan, oltre ad accorciarne il tempo di dimezzamento. L'assunzione di olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della colestivolumina cloridrato riduce tale interazione. Pertanto, si raccomanda di assumere olmesartan medoxomil almeno 4 ore prima della colestivolumina cloridrato (vedere «Farmacocinetica»).

Altri farmaci

È stata osservata una moderata riduzione della biodisponibilità di olmesartan medoxomil dopo somministrazione con antiacidi (idrossido di alluminio e magnesio). La somministrazione concomitante con warfarin e digossina non influenza la farmacocinetica dell'olmesartan medoxomil.

Azione dell'olmesartan medoxomil su altri farmaci.

Farmaci a base di litio

L'associazione di litio con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) e antagonisti del recettore dell'angiotensina II è stata associata a un aumento reversibile della concentrazione plasmatica di litio e a un aumento della tossicità dei suoi preparati; pertanto, tale combinazione non è raccomandata (vedere «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Se l'associazione è necessaria, si raccomanda un rigoroso monitoraggio della concentrazione plasmatica di litio durante il trattamento.

Altri farmaci

Non sono state osservate interazioni clinicamente significative tra olmesartan medoxomil e warfarin, digossina, antiacidi (idrossido di alluminio/magnesio), idroclorotiazide e pravastatina. In particolare, olmesartan medoxomil non ha influenzato in modo significativo la farmacodinamica o la farmacocinetica del warfarin né la farmacocinetica della digossina.

Inoltre, in vitro non è stata evidenziata una significativa inibizione da parte di olmesartan medoxomil degli enzimi CYP1A1/2, 2A6, 2C8/9, 2C19/2D6, 2E1, 3A4 e del citocromo P450 umano, e si è osservato un effetto induttivo minimo o nullo sul citocromo P450 nei ratti. Pertanto, non sono stati condotti studi sull'interazione in vivo con noti inibitori o induttori degli enzimi del citocromo P450, e non sono attese interazioni clinicamente significative tra olmesartan e farmaci il cui metabolismo è mediato dagli enzimi del citocromo P450 sopra citati.

Popolazione pediatrica

Gli studi sull'interazione di olmesartan medoxomil con altri medicinali sono stati condotti esclusivamente su pazienti adulti. Non è noto se i dati di interazione osservati negli adulti siano sovrapponibili a quelli nei bambini.

Caratteristiche di impiego.

Diminuzione del volume ematico circolante

Nei pazienti con ridotto volume ematico circolante e/o bassi livelli sierici di sodio a causa di terapia intensiva con diuretici, ridotto apporto dietetico di sale, diarrea o vomito, può svilupparsi ipotensione arteriosa sintomatica, specialmente dopo la prima dose del medicinale. Tali condizioni devono essere corrette prima di iniziare il trattamento con olmesartan medoxomil.

Altre condizioni associate alla stimolazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone

Nei pazienti in cui il tono vascolare e la funzione dipendono maggiormente dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, ad esempio pazienti con scompenso cardiaco congestizio grave o con patologie renali, compresa la stenosi dell'arteria renale, l'uso di farmaci che agiscono su questo sistema può causare ipotensione arteriosa acuta, azotemia, oliguria o, raramente, insufficienza renale acuta. L'uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II può essere associato a effetti simili.

Iperensione vasorenale

L'uso di farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone in pazienti con stenosi bilaterale dell'arteria renale o con unica arteria renale funzionante è associato al rischio di sviluppare grave ipotensione arteriosa e insufficienza renale.

Alterazioni della funzione renale e trapianto renale

Nei pazienti con compromissione della funzione renale in trattamento con olmesartan medoxomil si raccomanda un controllo periodico dei livelli sierici di potassio e creatinina. L'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) (vedere «Modalità di somministrazione e posologia», «Farmacocinetica»). Non esistono dati sull'uso di olmesartan medoxomil in pazienti che hanno recentemente subito trapianto renale o in pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina inferiore a 12 ml/min).

Alterazioni della funzione epatica

Olmesartan medoxomil non è raccomandato nei pazienti con grave compromissione della funzione epatica a causa della mancanza di esperienza nell'uso del farmaco (vedere «Modalità di somministrazione e posologia» per il dosaggio in caso di compromissione epatica lieve o moderata).

Iperkaliemia

I farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone possono indurre iperkaliemia. Il rischio aumenta nei pazienti anziani e può avere esito letale in caso di insufficienza renale o diabete mellito, con l'uso concomitante di altri farmaci che aumentano i livelli di potassio e/o in presenza di malattie concomitanti.

Prima di prescrivere farmaci concomitanti che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio del trattamento e considerare alternative terapeutiche (vedere anche la sezione «Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)»). I principali fattori di rischio per iperkaliemia includono:

• diabete mellito, compromissione della funzione renale, pazienti di età superiore a 70 anni;
• associazione con uno o più farmaci che agiscono sul sistema renina-angiotensina-aldosterone e/o con integratori di potassio. Alcuni farmaci, anche intere classi, possono causare iperkaliemia: sostituti del sale, farmaci contenenti potassio, diuretici risparmiatori di potassio, inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, FANS, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, eparina, immunosoppressori come ciclosporina o tacrolimus, trimetoprim;
• malattie o condizioni concomitanti, tra cui disidratazione, scompenso cardiaco acuto, acidosi metabolica, peggioramento della compromissione renale, insorgenza improvvisa di insufficienza renale (ad esempio in corso di infezioni), lisi cellulare (ad esempio ischemia acuta degli arti, rabdomiolisi, politrauma).

Nei pazienti con tali fattori di rischio si raccomanda un controllo costante dei livelli sierici di potassio (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Blocco doppio del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS)

Esistono evidenze che l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione arteriosa, iperkaliemia e riduzione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta). Pertanto, il blocco doppio del sistema RAAS con l'uso concomitante di inibitori dell'ACE, antagonisti recettoriali dell'angiotensina II o aliskiren non è raccomandato (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Farmacodinamica»).

Se una terapia con doppio blocco del RAAS è considerata assolutamente necessaria, essa deve essere condotta esclusivamente sotto la supervisione di uno specialista e con monitoraggio regolare e attento della funzione renale, dei livelli di elettroliti e della pressione arteriosa.

Gli inibitori dell'ACE e gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II non devono essere utilizzati contemporaneamente nei pazienti con nefropatia diabetica.

Farmaci a base di litio

Come per altri antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, l'uso concomitante di litio con olmesartan medoxomil non è raccomandato (vedere «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Stenosi aortica o mitralica; cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

Olmesartan medoxomil deve essere usato con cautela nei pazienti con stenosi aortica o mitralica o con cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva.

Altoaldosteronismo primario

I pazienti con altoaldosteronismo primario non rispondono ai farmaci antipertensivi che agiscono inibendo il sistema renina-angiotensina. Pertanto, l'uso di olmesartan medoxomil non è raccomandato in questi pazienti.

Enteropatia simile alla celiachia

In casi molto rari, diarrea cronica grave con significativa perdita di peso corporeo si è verificata in pazienti trattati con olmesartan dopo un periodo compreso tra alcuni mesi e un anno dall'inizio della terapia, probabilmente dovuta a una reazione locale di ipersensibilità di tipo ritardato. La biopsia intestinale di questi pazienti ha spesso mostrato atrofia dei villi. Se un paziente sviluppa tali sintomi durante il trattamento con olmesartan, si deve escludere un’altra eziologia. Si deve considerare l’interruzione di olmesartan medoxomil se non viene identificata un’altra causa. Nei casi in cui i sintomi si risolvono e l’enteropatia simile alla celiachia è confermata con biopsia, il trattamento con olmesartan medoxomil non deve essere ripreso.

Edema angioneurotico intestinale

Sono stati riportati casi di edema angioneurotico intestinale in pazienti che assumevano antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, [incluso olmesartan] (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In questi pazienti si sono manifestati dolore addominale, nausea, vomito e diarrea. I sintomi sono scomparsi dopo l’interruzione degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II. Se viene diagnosticato edema angioneurotico intestinale, l’uso di olmesartan deve essere interrotto e deve essere avviato un appropriato monitoraggio fino alla completa risoluzione dei sintomi.

Differenze etniche

Come con tutti gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, l'effetto antipertensivo di olmesartan medoxomil è leggermente inferiore nei pazienti di razza nera rispetto ad altri pazienti, probabilmente a causa della maggiore prevalenza di bassi livelli di renina in questa popolazione.

Altro

Una marcata riduzione della pressione arteriosa con qualsiasi farmaco antipertensivo in pazienti con cardiopatia ischemica o alterazioni della circolazione cerebrale può causare infarto del miocardio e ictus.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con galattosemia congenita, deficit di lattasi o malassorbimento di glucosio e galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza

Cardosal® è controindicato in donne in gravidanza o che intendono diventare incinte. Se durante il trattamento con Cardosal® si verifica una gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto e sostituito con un altro medicinale autorizzato per l’uso in gravidanza. I dati epidemiologici sul rischio teratogeno degli inibitori dell'ACE nel primo trimestre di gravidanza non sono conclusivi; tuttavia, un lieve aumento del rischio non può essere escluso. Sebbene non esistano dati epidemiologici controllati sul rischio degli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II, rischi simili potrebbero esistere con l’uso di questa classe di farmaci. Se una terapia a lungo termine con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II è indispensabile, si raccomanda alle pazienti che intendono diventare incinte di usare altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza è dimostrata. Alla diagnosi di gravidanza, l’uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II deve essere immediatamente interrotto e deve essere iniziato un trattamento alternativo. Nel secondo e terzo trimestre di gravidanza, gli antagonisti recettoriali dell'angiotensina II hanno effetti tossici sul feto (riduzione della funzione renale, oligoidramnios, ritardo nell'ossificazione delle ossa craniche) e sul neonato (insufficienza renale, ipotensione arteriosa, iperkaliemia) (vedere la sezione «Dati preclinici di sicurezza» sopra). In caso di uso di antagonisti recettoriali dell'angiotensina II nel secondo e terzo trimestre, si deve valutare la funzione renale e l’ossificazione delle ossa craniche fetali mediante ecografia. I neonati nati da madri trattate con antagonisti recettoriali dell'angiotensina II devono essere monitorati per possibili effetti di ipotensione arteriosa (vedere la sezione «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento

È stato dimostrato che olmesartan viene escreto nel latte delle ratti; dati analoghi nell'uomo non sono disponibili. Le donne che allattano non devono assumere Cardosal® a causa della mancanza di esperienza nell'uso del farmaco in questo periodo. In alternativa a Cardosal®, possono essere utilizzati altri farmaci antipertensivi la cui sicurezza durante l’allattamento è dimostrata, specialmente quando si allattano neonati o neonati prematuri.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Cardosal® ha un’influenza lieve o moderata sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Capogiri o stanchezza possono occasionalmente verificarsi in pazienti in trattamento con farmaci antipertensivi, compromettendo la capacità di reazione.

Modalità e posologia d'uso

Posologia

Adulti

La dose giornaliera iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg una volta al giorno. Se la riduzione della pressione arteriosa non è sufficiente, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se necessario, la dose del farmaco può essere ulteriormente aumentata fino a 40 mg una volta al giorno (dose massima giornaliera) oppure può essere aggiunta idroclorotiazide al regime terapeutico.

L'effetto antipertensivo dell'olmesartan medoxomil si manifesta generalmente entro 2 settimane dall'inizio del trattamento, mentre l'effetto massimo si osserva dopo 8 settimane dall'inizio della terapia. Tale aspetto deve essere tenuto in considerazione quando si valuta una modifica del regime posologico per qualsiasi paziente.

Pazienti anziani (65 anni e oltre)

Generalmente non è necessario un aggiustamento posologico nei pazienti anziani (vedi posologie raccomandate per pazienti con compromissione renale). Quando si aumenta la dose giornaliera fino al massimo di 40 mg, si raccomanda un attento monitoraggio della pressione arteriosa.

Pazienti con compromissione renale

La dose massima giornaliera per i pazienti con compromissione renale di grado lieve o moderato (clearance della creatinina 20–60 ml/min) è di 20 mg, poiché non esistono esperienze sull'uso di dosi superiori in questo gruppo. L'olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 20 ml/min) a causa della scarsa esperienza nell'uso in tali pazienti (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

In caso di compromissione epatica di grado lieve non è necessario alcun aggiustamento posologico. In caso di compromissione epatica di grado moderato, la dose iniziale di olmesartan medoxomil è di 10 mg al giorno, con una dose massima di 20 mg. Nei pazienti con compromissione epatica a cui vengono contemporaneamente somministrati diuretici e/o altri farmaci antipertensivi, è necessario un attento monitoraggio della pressione arteriosa e della funzionalità renale. L'olmesartan medoxomil non è indicato in caso di grave compromissione epatica a causa della mancanza di esperienza clinica adeguata (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»). L'olmesartan medoxomil non deve essere utilizzato nei pazienti con ostruzione delle vie biliari (vedi sezione «Controindicazioni»).

Popolazione pediatrica

Bambini e adolescenti tra i 6 e i 18 anni

La dose iniziale raccomandata di olmesartan medoxomil nei bambini e negli adolescenti tra i 6 e i 18 anni è di 10 mg una volta al giorno. Se la pressione arteriosa non si riduce in modo sufficiente, la dose può essere aumentata a 20 mg una volta al giorno. Se necessario un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa, nei bambini con un peso corporeo ≥ 35 kg la dose di olmesartan medoxomil può essere aumentata fino a 40 mg al giorno. Nei bambini con peso corporeo < 35 kg, la dose giornaliera non deve superare i 20 mg.

Modalità d'uso

Per garantire l'aderenza al regime posologico, il medicinale Cardosal® deve essere assunto approssimativamente allo stesso orario ogni giorno, con o senza cibo, ad esempio durante la colazione. Le compresse devono essere assunte con una quantità adeguata di liquido (ad esempio, un bicchiere d'acqua). Le compresse non devono essere masticate.

Bambini

Il farmaco è indicato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa in bambini e adolescenti tra i 6 e i 18 anni. La sicurezza e l'efficacia nei bambini tra 1 e 5 anni non sono ancora state stabilite. I dati attualmente disponibili, riportati nelle sezioni «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica», non consentono di formulare raccomandazioni posologiche. L'uso del farmaco nei bambini al di sotto di 1 anno di età non è raccomandato per motivi di sicurezza e a causa della mancanza di dati.

Sovradosaggio

Le informazioni riguardo al sovradosaggio sono limitate. L'effetto più probabile in caso di sovradosaggio è l'ipotensione arteriosa. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato e deve essere istituita una terapia sintomatica e di supporto.

Non sono disponibili dati riguardo alla rimozione dell'olmesartan medoxomil mediante dialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza generale

Gli effetti indesiderati che si verificano più frequentemente durante il trattamento con Cardosal® sono cefalea (7,7%), sintomi simil-influenzali (4,0%) e capogiri (3,7%).

Negli studi controllati con placebo nella monoterapia, l’unico effetto indesiderato correlato al trattamento è stato il capogiro (frequenza del 2,5% con olmesartan medoxomil rispetto allo 0,9% nel gruppo placebo).

La frequenza di alterazioni dei parametri di laboratorio è risultata leggermente più elevata con olmesartan medoxomil rispetto al placebo: ipertrigliceridemia – 2,0% con olmesartan medoxomil rispetto all’1,1% con placebo; aumento dei livelli di creatinfosfocinasi – 1,3% con olmesartan medoxomil rispetto allo 0,7% con placebo.

Gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici con Cardosal®, negli studi di sicurezza post-marketing e nelle segnalazioni spontanee sono riportati nella tabella. Le reazioni avverse sono classificate secondo la frequenza di insorgenza come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); occasionalmente (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Sistemi e apparati secondo la classificazione MedDRA	Reazioni avverse	Frequenza
Patologie del sistema emolinfopoietico	Trombocitopenia	Non comune
Patologie del sistema immunitario	Reazione anafilattica	Non comune
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Ipertrigliceridemia	Comune
	Ipercolesterolemia	Non comune
	Iperuricemia	Comune
	Iperkaliemia	Raro
Patologie del sistema nervoso	Vertigini	Comune
	Cefalea	Comune
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Vertigine	Non comune
Patologie cardiache	Angina pectoris	Non comune
	Tachicardia	Non comune
Patologie vascolari	Ipotensione arteriosa	Raro
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Bronchite	Comune
	Faringite	Comune
	Tosse	Comune
	Rinite	Comune
Patologie gastrointestinali	Gastroenterite	Comune
	Diarrea	Comune
	Dolore addominale	Comune
	Nausea	Comune
	Dispepsia	Comune
	Vomito	Non comune
	Angioedema intestinale	Raro
	Enteropatia simile alla sprue (vedere “Avvertenze speciali e precauzioni di impiego”)	Molto raro
Patologie epatiche e della colecisti	Epatite autoimmune*	Sconosciuta
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Esantema	Non comune
	Dermitite allergica	Non comune
	Orticaria	Non comune
	Maculopapule	Non comune
	Prurito	Non comune
	Alopecia	Sconosciuta
	Angioedema	Raro
Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Artrite	Comune
	Dolore alla schiena	Comune
	Dolore osseo	Comune
	Mialgia	Non comune
	Artralgia	Non comune
	Crampi muscolari	Raro
Patologie renali e delle vie urinarie	Ematuria	Comune
	Infezione delle vie urinarie	Comune
	Insufficienza renale acuta	Raro
	Alterazione della funzionalità renale	Raro
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Dolore	Comune
	Dolore al petto	Comune
	Edema periferico	Comune
	Sintomi simil-influenzali	Comune
	Astenia	Comune
	Edema del volto	Non comune
	Debolezza	Non comune
	Malessere generale	Non comune
	Stato letargico	Raro
Alterazioni dei parametri di laboratorio	Aumento degli enzimi epatici	Comune
	Aumento dell'urea nel sangue	Comune
	Aumento della creatinfosfochinasi nel sangue	Comune
	Aumento della creatinina nel sangue	Raro

* Durante il periodo post-marketing sono stati segnalati casi di epatite autoimmune con un periodo di latenza da alcuni mesi ad anni, che si sono rivelati reversibili dopo l’interruzione dell’olmesartan.

Sono stati segnalati casi isolati di rabdomiolisi temporalmente associati all’uso di antagonisti del recettore dell’angiotensina II.

Informazioni aggiuntive per gruppi specifici di pazienti

Popolazione pediatrica

Durante due studi clinici condotti su bambini e adolescenti (361 soggetti) di età compresa tra 1 e 17 anni è stato effettuato il monitoraggio della sicurezza dell’olmesartan medoxomil. Sebbene la natura e la gravità delle reazioni avverse fossero simili a quelle osservate negli adulti, la frequenza delle seguenti reazioni avverse nei bambini è risultata maggiore rispetto agli adulti:

• le epistassi nei bambini sono una reazione avversa comune (≥ 1/100 a < 1/10), non riportata invece negli adulti.
• durante le 3 settimane dello studio in doppio cieco, la frequenza di capogiri e cefalea che richiedevano trattamento era quasi due volte maggiore nei bambini di età compresa tra

6 e 17 anni nel gruppo trattato con dosi elevate di olmesartan medoxomil.

In generale, il profilo di sicurezza dell’olmesartan medoxomil nella popolazione pediatrica non differisce sostanzialmente da quello osservato negli adulti.

Pazienti anziani (65 anni o più)

Negli anziani, l’ipotensione può verificarsi con maggiore frequenza (da “raro” a “occasionale”).

Segnalazione delle reazioni avverse sospettate

La segnalazione delle reazioni avverse sospettate è molto importante anche dopo l’autorizzazione del medicinale. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Si raccomanda ai professionisti del settore sanitario di segnalare qualsiasi reazione avversa sospettata.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Non sono richieste condizioni particolari di conservazione. Tenere il medicinale fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

14 compresse in un blister, 1 o 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Berlin-Chemie AG.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Glienicker Weg 125, 12489 Berlino, Germania.

Produttore.

Daiichi Sankyo Europe GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ludwigshöhe 1, 85276 Pfaffenhofen, Germania.

Produttore.

Laboratorios Menarini S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Alfonso XII, 587, Badalona, Barcellona, 08918, Spagna.

Produttore.

Menarini - von Heyden GmbH.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Leipziger Strasse 7-13, 01097 Dresda, Germania.

Titolarario dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

Menarini International Operations Luxembourg S.A.

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio.

1, Avenue de la Gare, L-1611 Lussemburgo, Lussemburgo.