Cardolax
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ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CARDOLAX (CARDOLAX)
Composizione:
Principio attivo: metoprololo;
1 ml di soluzione contiene 1 mg di metoprololo (in forma di tartrato di metoprololo);
Eccipienti: sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione incolore e limpida.
Gruppo farmacoterapeutico.
Bloccanti selettivi dei recettori β-adrenergici. Codice ATC C07AB02.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
La terapia endovenosa con metoprololo nell'infarto miocardico riduce l'intensità del dolore toracico e diminuisce la frequenza di fibrillazione e svolazzo atriale. L'amministrazione precoce (entro 24 ore dall'insorgenza dei primi sintomi) permette di limitare lo sviluppo e la diffusione dell'area di infarto miocardico. Un inizio precoce della terapia aumenta i benefici del trattamento.
Nella tachicardia parossistica atriale e nella fibrillazione/svolazzo atriale si osserva una riduzione della frequenza ventricolare.
Il metoprololo è un bloccante selettivo dei recettori β1, il che significa che a dosi più basse agisce sui recettori β1 del cuore, rispetto alle dosi necessarie per influenzare i recettori β2 dei vasi periferici e dei bronchi. Aumentando le dosi di metoprololo, la selettività β1 può ridursi.
Il metoprololo non manifesta effetto stimolante di tipo β e presenta una modesta attività stimolante di membrana. I bloccanti dei recettori β esercitano un'azione negativa inotropa e cronotropa.
Il metoprololo riduce gli effetti delle catecolamine durante sforzo fisico e psico-emotivo, diminuendo la frequenza cardiaca, la gittata cardiaca e la pressione arteriosa. In situazioni di stress accompagnate da un aumento del rilascio di adrenalina dalle ghiandole surrenali, il metoprololo non ostacola il fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico fisiologico 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Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
- Tachiaritmia sopraventricolare.
- Prevenzione e trattamento dell'ischemia miocardica, della tachiaritmia e del dolore in caso di sospetto o diagnosticato infarto miocardico.
Controindicazioni.
- Accertata ipersensibilità al metoprololo, ad altri beta-bloccanti e/o agli eccipienti del medicinale.
- Shock cardiogeno.
- Sindrome del nodo del seno (in assenza di un pacemaker permanente).
- Blocco atrioventricolare (blocco AV) di secondo e terzo grado.
- Insufficienza cardiaca instabile e non compensata (edema polmonare, ipoperfusione o ipotensione arteriosa); terapia inotropa continua o intermittente con agonisti dei recettori β-adrenergici.
- Bradicardia sintomatica o ipotensione arteriosa. Il metoprololo non deve essere somministrato a pazienti con sospetto di infarto miocardico acuto finché la frequenza cardiaca è < 45 battiti/minuto, l'intervallo P-Q è > 0,24 secondi o la pressione arteriosa sistolica è < 100 mmHg.
- Pressione arteriosa sistolica inferiore a 110 mmHg nei pazienti con tachiaritmia sopraventricolare.
- Gravi malattie vascolari periferiche con rischio di sviluppo di gangrena.
Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.
Il metoprololo è un substrato dell'enzima CYP2D6. I medicinali che inibiscono l'attività del CYP2D6 possono influenzare la concentrazione plasmatica del metoprololo: chinidina, terbinafina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, celecoxib, propafenone e difenidramina. All'inizio del trattamento con questi medicinali potrebbe essere necessario ridurre la dose di metoprololo.
È consigliabile evitare l'uso contemporaneo di metoprololo con i seguenti agenti.
Derivati dell'acido barbiturico.
Quando somministrati contemporaneamente al metoprololo, i barbiturici (studiati con il pentobarbitale) stimolano il metabolismo del metoprololo attraverso l'induzione enzimatica.
Propafenone.
Quando somministrato contemporaneamente al metoprololo, il propafenone (similmente alla chinidina) potrebbe inibire il metabolismo del metoprololo attraverso il sistema del citocromo P450 2D6. L'effetto di questa combinazione è probabilmente difficile da prevedere, poiché il propafenone possiede anch'esso proprietà beta-bloccanti.
Verapamil.
Quando somministrato contemporaneamente ai beta-bloccanti (descritto per atenololo, propranololo e pindololo), il verapamil può causare lo sviluppo di bradicardia e riduzione della pressione arteriosa. Il verapamil e i beta-bloccanti (incluso il metoprololo) esercitano un'azione inibitoria additiva sulla conduzione atrioventricolare (conduzione AV) e sulla funzione del nodo del seno.
L'uso contemporaneo di metoprololo con i seguenti agenti può richiedere un aggiustamento della dose.
Amiodarone.
Studi hanno dimostrato che nei pazienti che ricevono amiodarone può svilupparsi una marcata bradicardia sinusale in caso di somministrazione contemporanea con metoprololo. L'amiodarone ha un'emivita estremamente lunga (circa 50 giorni), pertanto l'interazione può verificarsi per un lungo periodo anche dopo l'interruzione del trattamento.
Farmaci antiaritmici di classe I.
Quando somministrati contemporaneamente, i farmaci antiaritmici di classe I e i beta-bloccanti (incluso il metoprololo) esercitano un'azione negativa inotropa additiva, che può causare gravi reazioni avverse emodinamiche nei pazienti con compromessa funzione del ventricolo sinistro. È consigliabile evitare la somministrazione contemporanea di questi agenti in caso di sindrome del nodo del seno e alterazioni della conduzione AV. Questa interazione è stata meglio descritta per il disopiramide.
Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e agenti antireumatici.
È stato dimostrato che i FANS contrastano l'effetto antipertensivo dei beta-bloccanti (incluso il metoprololo). Principalmente è stato studiato l'indometacina. È probabile che tale interazione non si verifichi con il sulindac. Studi sull'interazione negativa sono stati condotti con il diclofenac.
Difenidramina.
Quando somministrata contemporaneamente, la difenidramina riduce (di 2,5 volte) il clearance del metoprololo in alfa-idrossi-metoprololo attraverso il sistema CYP2D6 nelle persone con rapida idrossilazione. Gli effetti del metoprololo sono potenziati.
Glicosidi della digitale.
Quando somministrati contemporaneamente, i glicosidi della digitale e i beta-bloccanti (incluso il metoprololo) possono aumentare il tempo di conduzione AV e causare lo sviluppo di bradicardia.
Diltiazem.
Quando somministrati contemporaneamente, il diltiazem e i beta-bloccanti (incluso il metoprololo) esercitano un'azione inibitoria additiva sulla conduzione AV e sulla funzione del nodo del seno. È stata osservata (in segnalazioni di casi) anche una marcata bradicardia.
Epinefrina.
Dopo somministrazione di epinefrina (adrenalina) in pazienti in trattamento con beta-bloccanti non selettivi (inclusi pindololo e propranololo), si è verificata marcata ipertensione arteriosa e bradicardia (circa 10 segnalazioni). Queste osservazioni cliniche sono state confermate in studi su volontari sani. Inoltre, si è ipotizzato che l'epinefrina utilizzata nell'anestesia locale possa provocare tali reazioni in caso di somministrazione intravascolare. Questo rischio è probabilmente minore con i beta-bloccanti cardioselettivi.
Fenilpropanolamina.
La fenilpropanolamina (norefedrina) in dose singola di 50 mg può causare un aumento patologico della pressione arteriosa diastolica in volontari sani. Il propranololo generalmente contrasta l'aumento della pressione arteriosa indotto dalla fenilpropanolamina. Tuttavia, la somministrazione contemporanea di beta-bloccanti (incluso il metoprololo) può provocare reazioni ipertensive paradossali in pazienti che assumono alte dosi di fenilpropanolamina. In alcuni casi è stato descritto un'emergenza ipertensiva durante il trattamento con fenilpropanolamina.
Chinidina.
Quando somministrata contemporaneamente, la chinidina inibisce il metabolismo del metoprololo nelle persone con rapida idrossilazione (più del 90% della popolazione svedese), causando un significativo aumento della concentrazione plasmatica e un potenziamento del blocco dei recettori β. Un'interazione analoga può verificarsi con altri beta-bloccanti metabolizzati dallo stesso enzima (citocromo P450 2D6).
Clonidina.
Quando somministrata contemporaneamente, i beta-bloccanti (incluso il metoprololo) possono potenziare la reazione ipertensiva in caso di interruzione improvvisa della clonidina. Se necessario interrompere il trattamento concomitante con clonidina, il beta-bloccante deve essere sospeso alcuni giorni prima dell'interruzione della clonidina.
Rifampicina.
Quando somministrata contemporaneamente, la rifampicina può stimolare il metabolismo del metoprololo, causando una riduzione della sua concentrazione plasmatica.
Altri beta-bloccanti, inibitori della monoaminoossidasi (MAO).
Quando somministrati contemporaneamente al metoprololo, i pazienti devono essere attentamente monitorati.
Anestetici inalatori.
Quando somministrati contemporaneamente al metoprololo, aumentano l'effetto cardiodepressivo.
Farmaci antidiabetici orali.
Quando somministrati contemporaneamente al metoprololo, può rendersi necessario un aggiustamento della dose dei farmaci antidiabetici orali.
Cimetidina, idralazina.
Quando somministrati contemporaneamente, può aumentare la concentrazione plasmatica del metoprololo.
Caratteristiche d'uso.
Ai pazienti che assumono beta-bloccanti (incluso il metoprololo) non deve essere somministrato verapamil.
Nei pazienti con sospetta o accertata insufficienza cardiaca, durante il trattamento con il medicinale, lo stato emodinamico deve essere attentamente monitorato dopo ogni dose. Il trattamento deve essere interrotto se si osserva un qualsiasi peggioramento della dispnea o se compare sudorazione fredda.
Il metoprololo può causare un peggioramento dei sintomi di disturbi della circolazione arteriosa periferica, ad esempio claudicatio intermittens.
Nei pazienti con grave compromissione della funzione renale e durante il trattamento concomitante con digitale, si deve valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio.
Il medicinale non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza cardiaca latente o conclamata se non trattati contemporaneamente con terapia specifica.
Nei pazienti con angina di Prinzmetal, la frequenza e l'intensità degli attacchi anginosi possono aumentare a causa del restringimento coronarico mediato dai recettori α. Per tale motivo, a questi pazienti non devono essere somministrati beta-bloccanti non selettivi e i beta1-bloccanti selettivi devono essere utilizzati con cautela.
Nei pazienti affetti da asma bronchiale o altre malattie ostruttive croniche polmonari, durante il trattamento con il medicinale deve essere contemporaneamente somministrata una terapia broncodilatatrice adeguata. Potrebbe essere necessario aumentare la dose di stimolanti dei recettori β2.
L'uso di metoprololo può influenzare il metabolismo dei carboidrati o mascherare i sintomi di ipoglicemia, sebbene questo rischio sia inferiore rispetto a quello associato all'uso di beta-bloccanti non selettivi.
Molto raramente, il quadro clinico di pazienti con un preesistente disturbo della conduzione AV di grado moderato può peggiorare (potendo causare lo sviluppo di blocco AV).
La terapia con beta-bloccanti (incluso il metoprololo) può ridurre l'efficacia del trattamento delle reazioni anafilattiche.
Se il medicinale viene somministrato a pazienti con feocromocitoma, si deve prendere in considerazione la possibilità di associare un trattamento con un alfa-bloccante.
In caso di necessità di interruzione del trattamento con il medicinale, questa deve essere effettuata gradualmente nell'arco di 2 settimane, poiché altrimenti i sintomi di angina possono peggiorare e aumenta il rischio di infarto miocardico.
In caso di intervento chirurgico, si deve informare l'anestesista dell'assunzione del medicinale. Non è raccomandato interrompere il trattamento con beta-bloccanti nei pazienti sottoposti a intervento chirurgico. Si deve evitare l'inizio urgente di dosi elevate del medicinale in pazienti sottoposti a interventi chirurgici non cardiaci, poiché ciò potrebbe essere associato allo sviluppo di bradicardia, ipotensione arteriosa e ictus, inclusi esiti letali, in pazienti con fattori di rischio cardiovascolare preesistenti.
La seconda o terza dose del medicinale non deve essere somministrata se la frequenza cardiaca è < 40 battiti/minuto, la pressione arteriosa sistolica è < 90 mmHg o l'intervallo P-Q è > 0,26 secondi.
Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza.
Il medicinale non deve essere somministrato durante la gravidanza e l'allattamento se non strettamente necessario.
In generale, i beta-bloccanti riducono il flusso ematico placentare, il che può portare a ritardo di sviluppo, morte fetale intrauterina, aborto e parto prematuro. Per questo motivo, si raccomanda un'adeguata sorveglianza della madre e del feto qualora la gestante assuma metoprololo. I beta-bloccanti possono causare bradicardia nel feto e nel neonato. Ciò deve essere tenuto presente quando si prescrivono questi medicinali nell'ultimo trimestre di gravidanza e in relazione al parto.
L'uso del medicinale deve essere interrotto gradualmente 48-72 ore prima del momento previsto del parto. Se ciò non è possibile, il neonato deve essere monitorato per 48-72 ore dopo il parto al fine di rilevare sintomi di blocco dei recettori β-adrenergici (ad esempio complicanze cardiache e polmonari).
Periodo di allattamento.
La concentrazione di metoprololo nel latte materno è circa tre volte superiore rispetto alla concentrazione nel plasma materno. Il rischio di reazioni avverse nei bambini allattati al seno è basso se la madre assume dosi terapeutiche di metoprololo. Tuttavia, durante l'uso del medicinale si deve monitorare il bambino allattato al seno, prestando attenzione ai segni di blocco dei recettori β-adrenergici.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Durante l'assunzione di metoprololo possono manifestarsi capogiri e affaticamento, aspetti da tenere in considerazione dai pazienti durante la guida di autoveicoli o l'uso di macchinari.
Modalità e dosaggio di somministrazione.
Il medicinale è destinato alla somministrazione parenterale.
L'amministrazione parenterale di metoprololo deve essere effettuata sotto la supervisione di personale specializzato, in strutture in cui sia possibile misurare la pressione arteriosa, eseguire un ECG e praticare manovre di rianimazione.
Tachiaritmia sopraventricolare.
Inizialmente il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg (= 5 ml) con velocità di 1–2 mg/min. Questa somministrazione può essere ripetuta ogni 5 minuti fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Generalmente una dose totale di 10–15 mg (= 10–15 ml) è sufficiente. La dose massima raccomandata per somministrazione endovenosa è di 20 mg (= 20 ml).
Prevenzione e trattamento dell'ischemia miocardica, delle tachiaritmie e del dolore in caso di sospetto o diagnosticato infarto del miocardio.
Fase acuta: il medicinale deve essere somministrato per via endovenosa alla dose di 5 mg (= 5 ml). Questa dose può essere ripetuta ogni 2 minuti; la dose massima è di 15 mg (= 15 ml). Dopo 15 minuti dall'ultima iniezione, si deve somministrare per via orale 50 mg di metoprololo ogni 6 ore per 48 ore.
Categorie particolari di pazienti.
Pazienti con alterata funzionalità renale.
La funzionalità renale influenza solo in modo trascurabile l'eliminazione del metoprololo; pertanto non è necessaria alcuna correzione del dosaggio per questi pazienti.
Pazienti con alterata funzionalità epatica.
Ai pazienti affetti da cirrosi epatica generalmente può essere somministrata la stessa dose di metoprololo prevista per pazienti con funzionalità epatica normale. Solo in presenza di segni di grave compromissione epatica (ad esempio pazienti sottoposti a intervento di derivazione porto-cava) si dovrà prendere in considerazione la possibilità di ridurre la dose del medicinale.
Pazienti anziani.
Per questi pazienti non è necessaria alcuna correzione del dosaggio del medicinale.
Bambini.
L'esperienza sull'uso di metoprololo nei bambini è limitata.
Sovradosaggio.
Tossicità.
L'assunzione di metoprololo alla dose di 7,5 g negli adulti ha provocato intossicazione con esito fatale. L'assunzione di 100 mg in un bambino di 5 anni non ha provocato alcun sintomo dopo lavanda gastrica. L'assunzione di 450 mg in un bambino di 12 anni e di 1,4 g in un adulto ha causato intossicazione moderata; l'assunzione di 2,5 g in un adulto ha provocato intossicazione grave, mentre l'assunzione di 7,5 g in un adulto ha causato intossicazione molto grave.
Sintomi.
I sintomi principali sono di tipo cardiovascolare, ma in alcuni casi, specialmente nei bambini e nei giovani, possono prevalere sintomi a carico del sistema nervoso centrale (SNC) e depressione respiratoria. Si osservano bradicardia, blocco AV di I–III grado, allungamento dell'intervallo QT (casi rari), asistolia, ipotensione arteriosa, ipoperfusione periferica, insufficienza cardiaca, shock cardiogeno, depressione respiratoria, apnea.
Altri sintomi: affaticamento, confusione mentale, perdita di coscienza, tremore fine, convulsioni, aumento della sudorazione, parestesie, broncospasmo, nausea, vomito, possibile spasmo esofageo, ipoglicemia (soprattutto nei bambini) o iperglicemia, iperkaliemia. Effetti renali. Sindrome miastenica transitoria. L'assunzione contemporanea di alcol, l'uso di farmaci ipotensivi, chinidina o barbiturici possono aggravare le condizioni del paziente. I primi segni di sovradosaggio possono manifestarsi entro 20 minuti – 2 ore dall'assunzione orale di metoprololo.
Trattamento.
Il trattamento del sovradosaggio deve essere effettuato in una struttura in grado di garantire le opportune misure terapeutiche, il monitoraggio e la sorveglianza.
L'atropina, un agonista dei recettori adrenergici o un pacemaker possono essere utilizzati per correggere bradicardia e disturbi di conduzione.
Le misure terapeutiche in caso di ipotensione arteriosa, infarto miocardico acuto e shock devono includere un adeguato aumento del volume ematico circolante, somministrazione di glucagone (con successiva infusione endovenosa di glucagone se necessario), somministrazione endovenosa di un agonista dei recettori adrenergici, ad esempio dobutamina, aggiungendo agonisti dei recettori α1 in caso di vasodilatazione. È anche possibile somministrare Ca2+ per via endovenosa.
L'intubazione e la ventilazione artificiale devono essere effettuate con ampie indicazioni. Può essere utilizzato un pacemaker cardiaco. In caso di arresto cardiocircolatorio dovuto a sovradosaggio, potrebbe essere necessaria la rianimazione per diverse ore.
Il broncospasmo generalmente può essere trattato con broncodilatatori.
Effetti indesiderati.
Gli effetti indesiderati si verificano in circa il 10% dei pazienti e sono generalmente dipendenti dalla dose.
Gli effetti indesiderati associati all'uso di metoprololo sono riportati di seguito secondo la classificazione per sistemi e organi e frequenza.
Vengono utilizzate le seguenti definizioni di frequenza: molto frequente (≥ 1/10), frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10), non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100), raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000), molto raro (< 1/10000), frequenza non nota (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).
Sistema emolinfopoietico:
raro – trombocitopenia.
Psichiatrici:
non frequente – depressione, incubi notturni, disturbi del sonno; raro – alterazione della memoria, confusione mentale, nervosismo, ansia, allucinazioni; frequenza non nota – alterazione della capacità di concentrazione.
Sistema nervoso:
frequente – cefalea, capogiri; non frequente – parestesie.
Organi della vista:
raro – disturbi della vista, secchezza e/o irritazione oculare; frequenza non nota – congiuntivite.
Organi dell'udito e dell'equilibrio:
raro – acufene.
Apparato respiratorio, torace e mediastino:
frequente – dispnea durante sforzo fisico; non frequente – broncospasmo in pazienti con asma bronchiale o problemi asmatici; frequenza non nota – rinite.
Cuore:
frequente – bradicardia, palpitazioni; non frequente – dolore toracico, peggioramento transitorio dell'insufficienza cardiaca, shock cardiogeno in pazienti con infarto miocardico acuto; raro – prolungamento del tempo di conduzione AV, aritmie.
Vasi:
frequente – freddo periferico agli arti; raro – sincope; frequenza non nota – gangrena in pazienti con gravi disturbi della circolazione periferica.
Apparato gastrointestinale:
frequente – dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, stitichezza; raro – alterazione del gusto; frequenza non nota – secchezza orale.
Pelle e tessuto sottocutaneo:
non frequente – reazioni cutanee di ipersensibilità; raro – peggioramento del psoriasi, reazioni di fotosensibilizzazione, aumento della sudorazione, alopecia.
Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo:
frequenza non nota – crampi muscolari, dolore articolare.
Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione:
molto frequente – affaticamento aumentato; non frequente – edemi, aumento di peso.
Fegato e vie biliari:
raro – aumento dei livelli delle transaminasi; frequenza non nota – epatite.
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie:
raro – disfunzione della libido di tipo reversibile.
Metoprololo, quando somministrato per via endovenosa, raramente può causare una riduzione clinicamente significativa della pressione arteriosa.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette.
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.
Periodo di validità.
3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in luogo protetto dalla luce e inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità.
40 ml (8 fiale) di soluzione iniettabile del medicinale, corrispondenti a 40 mg di tartrato di metoprololo, possono essere aggiunti a 1000 ml di una delle seguenti soluzioni per infusione: cloruro di sodio 9 mg/ml, manitolo 150 mg/ml, glucosio 100 mg/ml, glucosio 50 mg/ml, fruttosio 200 mg/ml, invertozio 100 mg/ml, soluzione di Ringer, soluzione di Ringer con glucosio, soluzione di Ringer con acetato.
Non è consentito aggiungere il medicinale a Macrodex.
Confezionamento.
5 ml in fiale; 10 fiale in confezione blister; 1 confezione blister in scatola di cartone.
Categoria di rilascio.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Mefar Ilac San. A.S., Turchia / Mefar Ilac San. A.S., Turkey.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turchia / Ramazanoglu Mah. Ensar Cad. No: 20, 34906 Kurtkoy – Pendik/Istanbul, Turkey.
Titolarità dell'autorizzazione all'immissione in commercio.
WORLD MEDICINE, LLC, Ucraina / WORLD MEDICINE, LLC, Ukraine.