ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO KARDIODARON-ZDOROV'YA (CARDIODARON-ZDOROVYE)

Composizione:

principio attivo: amiodarone;

1 compressa contiene cloridrato di amiodarone 200 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato, amido di patate, cellulosa microcristallina, stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, di forma cilindrica piatta, con riga di incisione e smusso.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antiaritmici di classe III. Codice ATC C01B D01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Proprietà antiaritmiche:

Prolungamento della fase III del potenziale d'azione dei cardiomiociti, determinato principalmente dalla riduzione del flusso degli ioni potassio (classe III secondo la classificazione di Vaughan-Williams);
rallentamento della frequenza cardiaca grazie all'inibizione dell'automatismo del nodo senoatriale. Questo effetto non viene bloccato dall'atropina;
azione antiadrenergica α e β non competitiva;
rallentamento della conduzione seno-atriale, atriale e nodale nel miocardio, tanto più marcato quanto più rapida è la frequenza;
assenza di modifiche sulla conduzione intraventricolare;
aumento del periodo refrattario e riduzione dell'eccitabilità del miocardio a livello atriale, nodale e ventricolare;
rallentamento della conduzione e prolungamento dei periodi refrattari nei percorsi di conduzione atrioventricolari accessori.

Altre proprietà:

Riduzione del consumo di ossigeno dovuta alla moderata riduzione della resistenza vascolare periferica e alla diminuzione della frequenza cardiaca;
aumento del flusso ematico coronarico grazie all'azione diretta sui muscoli lisci dei vasi del miocardio e al mantenimento della gittata cardiaca in presenza di riduzione della pressione arteriosa e della resistenza vascolare periferica, senza effetti inotropi negativi.

Esistono dati che dimostrano come il medicinale riduca in modo statisticamente significativo la mortalità totale e la mortalità per cause legate a disturbi del ritmo, nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica e nei pazienti che hanno recentemente subito un infarto del miocardio.

Farmacocinetica.

L'amiodarone è una sostanza caratterizzata da un trasporto lento e da un'elevata affinità tissutale.

La sua biodisponibilità dopo somministrazione orale può variare, in base alle caratteristiche individuali del paziente, dal 30 all'80% (in media il 50%). Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel plasma sanguigno viene raggiunta entro 3-7 ore.

L'attività terapeutica si manifesta mediamente entro una settimana di trattamento (da alcuni giorni a due settimane).

Il tempo di dimezzamento dell'amiodarone è prolungato e caratterizzato da una notevole variabilità interindividuale (da 20 a 100 giorni). Nei primi giorni di trattamento il farmaco si accumula nella maggior parte dei tessuti dell'organismo, in particolare nel tessuto adiposo. L'eliminazione inizia dopo alcuni giorni e il rapporto tra assorbimento ed eliminazione del farmaco raggiunge l'equilibrio entro uno o più mesi, a seconda del paziente.

Queste caratteristiche giustificano l'uso di dosi di carico per raggiungere rapidamente il livello di saturazione tissutale necessario per l'espressione dell'attività terapeutica.

Viene rilasciata una certa quantità di iodio, che viene escreta nelle urine sotto forma di ioduro; con l'assunzione di amiodarone alla dose giornaliera di 200 mg, l'escrezione di iodio è pari a 6 mg/giorno. Il resto della molecola, e quindi la maggior parte dello iodio, viene escreto con le feci dopo il metabolismo epatico.

Poiché solo una quantità trascurabile di farmaco viene eliminata con le urine, nei pazienti con insufficienza renale possono essere utilizzate le dosi abituali.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione del farmaco prosegue per diversi mesi. Va sottolineato che l'attività residua del farmaco può persistere per un periodo compreso tra 10 giorni e 1 mese.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle ricadute di:

tachicardia ventricolare a rischio per la vita del paziente: il trattamento deve essere iniziato in ambiente ospedaliero con monitoraggio costante dello stato del paziente;
tachicardia ventricolare sintomatica (documentata), che porta a invalidità;
tachicardia sopraventricolare (documentata) che richiede trattamento e nei casi in cui altri farmaci non hanno effetto terapeutico o sono controindicati;
fibrillazione ventricolare.

Trattamento della tachicardia sopraventricolare: rallentamento o riduzione della fibrillazione o del flutter atriale.

Cardiopatia ischemica e/o disfunzione del ventricolo sinistro (vedi sezione «Farmacodinamica»).

Controindicazioni.

Bradicardia sinusale, blocco cardiaco sinoatriale in assenza di stimolatore cardiaco.

Sindrome da bradicardia sinusale in assenza di stimolatore cardiaco (rischio di arresto del nodo del seno).

Alterazioni della conduzione atrioventricolare di alto grado in assenza di stimolazione endocardiaca.

Iper tiroidismo, poiché l’assunzione di amiodarone può causarne un peggioramento.

Ipersensibilità nota all’iodio, all’amiodarone o a uno degli eccipienti.

Secondo e terzo trimestre di gravidanza.

Periodo di allattamento al seno.

Associazione con farmaci in grado di indurre tachicardia ventricolare parossistica di tipo «torsades de pointes» (esclusi antiparassitari, neurolettici e metadone), come:

farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
altri farmaci, come composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone endovenoso, domperidone, dronedarone, eritromicina endovenosa, levofloxacina, mequitazina, mizolastina, vincaamina endovenosa, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina endovenosa, toremifene (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione»);
telaprevir;
cobicistat.

Interazioni con altri farmaci ed altre forme di interazione.

Farmaci antiaritmici.

Molti farmaci antiaritmici inibiscono l’automatismo, la conduzione e la contrattilità miocardica.

L’associazione contemporanea di farmaci antiaritmici appartenenti a classi diverse può essere utile, ma in genere richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG. È controindicata l’associazione di farmaci antiaritmici che possono indurre «torsades de pointes» (come amiodarone, disopiramide, derivati della chinidina, sotalolo e altri).

Non è raccomandata l’associazione di farmaci antiaritmici della stessa classe, eccetto in casi eccezionali, poiché aumenta il rischio di effetti collaterali cardiaci.

L’associazione di amiodarone con farmaci che esercitano un’azione inotropa negativa favorisce la bradicardia e/o rallenta la conduzione atrioventricolare, pertanto richiede un attento monitoraggio clinico ed ECG.

Farmaci che possono indurre lo sviluppo di «torsades de pointes».

Questa aritmia grave può essere indotta da alcuni farmaci indipendentemente dal fatto che appartengano o meno ai farmaci antiaritmici. I fattori favorevoli includono ipokaliemia (vedi sottosezione «Farmaci che riducono il contenuto di potassio»), bradicardia (vedi sottosezione «Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco») o un allungamento preesistente congenito o acquisito dell’intervallo QT.

Tra i farmaci che possono indurre «torsades de pointes» figurano, in particolare, i farmaci antiaritmici di classe Ia e III e alcuni neurolettici. Per dolasetrone, eritromicina, spiramicina e vincaamina, tale interazione si verifica solo con formulazioni per somministrazione endovenosa.

L’associazione contemporanea di due farmaci, ciascuno dei quali favorisce l’insorgenza di «torsades de pointes», è generalmente controindicata.

Tuttavia, metadone, farmaci antiparassitari (halofantrina, lumefantrina, pentamidina) e neurolettici, quando il loro uso è considerato assolutamente necessario, non sono controindicati, ma non sono raccomandati in associazione con altri farmaci che favoriscono l’insorgenza di «torsades de pointes».

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco.

Molti farmaci possono causare bradicardia, in particolare farmaci antiaritmici di classe Ia, beta-bloccanti, alcuni antiaritmici di classe III, alcuni bloccanti dei canali del calcio, farmaci digitalici, pilocarpina e inibitori colinesterasici.

Effetti dell’amiodarone su altri farmaci.

L’amiodarone e/o il suo metabolita desetilamiodarone inibiscono CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 e la glicoproteina P e possono aumentare l’esposizione ai loro substrati. Considerata la lunga durata dell’effetto dell’amiodarone, tali interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Effetto di altri farmaci sull’amiodarone.

Gli inibitori di CYP3A4 e CYP2C8 possono potenzialmente inibire il metabolismo dell’amiodarone, aumentandone così l’esposizione.

Gli inibitori di CYP3A4 (ad esempio succo di pompelmo e alcuni farmaci) in genere non devono essere assunti durante il trattamento con amiodarone.

Combinazioni controindicate (vedi sezione «Controindicazioni»).

Farmaci che possono indurre «torsades de pointes», esclusi antiparassitari, neurolettici e metadone; vedi sottosezione «Combinazioni non raccomandate»):

farmaci antiaritmici di classe Ia (chinidina, idrochinidina, disopiramide);
farmaci antiaritmici di classe III (sotalolo, dofetilide, ibutilide);
altri farmaci, come: composti di arsenico, bepridil, cisapride, citalopram, escitalopram, difemanil, dolasetrone endovenoso, domperidone, dronedarone, eritromicina endovenosa, levofloxacina, mequitazina, mizolastina, vincaamina endovenosa, moxifloxacina, prucalopride, spiramicina endovenosa, toremifene.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Telaprevir. Alterazioni dell’automatismo e della conduzione dei cardiomiociti con rischio di bradicardia eccessiva.

Cobicistat. Rischio di aumento degli effetti collaterali indotti dall’amiodarone a causa della riduzione del metabolismo.

Combinazioni non raccomandate (vedi sezione «Speciali avvertenze per l’uso»).

Sofosbuvir. Solo nei pazienti che ricevono una terapia combinata doppia con daclatasvir/sofosbuvir o ledipasvir/sofosbuvir, può verificarsi bradicardia, anche sintomatica o addirittura letale. Se l’uso di tale combinazione non può essere evitato, è necessario un rigoroso monitoraggio clinico e ECG, specialmente durante le prime settimane di terapia combinata.

Substrati di CYP3A4. L’amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di CYP3A4, aumentando il potenziale rischio di tossicità di tali substrati.

Ciclosporina. Aumento della concentrazione sierica di ciclosporina a causa del peggioramento del suo metabolismo epatico, con rischio di effetti nefrotossici.

Durante il trattamento con amiodarone, è necessario determinare quantitativamente la concentrazione di ciclosporina nel sangue, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di ciclosporina.

Diltiazem per iniezione. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, è necessario un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Fingolimod. Potenziamento degli effetti indotti dalla bradicardia, anche con esito letale. Ciò è particolarmente rilevante per i beta-bloccanti che inibiscono i meccanismi di compenso adrenergico. Dopo la somministrazione della prima dose è necessario un monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo per 24 ore.

Verapamil per iniezione. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, è estremamente importante effettuare un attento monitoraggio clinico e un monitoraggio ECG continuo.

Farmaci antiparassitari che possono indurre «torsades de pointes» (halofantrina, lumefantrina, pentamidina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Se possibile, uno dei due farmaci deve essere sospeso. Se non è possibile evitare l’uso di questa combinazione, è estremamente importante effettuare una valutazione preliminare dell’intervallo QT e un monitoraggio ECG.

Neurolettici che possono indurre «torsades de pointes» (amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sulthiopride, tiapride, zuclopentixolo). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Metadone. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Fluorochinoloni, eccetto levofloxacina e moxifloxacina (combinazioni controindicate). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes».

Lassativi stimolanti. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes» (il fattore scatenante è l’ipokaliemia). Prima dell’assunzione del farmaco è necessario correggere qualsiasi ipokaliemia, effettuare monitoraggio ECG e controllo clinico con monitoraggio dei livelli di elettroliti.

Fidaxomicina. Aumento della concentrazione plasmatica di fidaxomicina.

Combinazioni che richiedono precauzioni nell’uso.

Substrati della glicoproteina P. L’amiodarone è un inibitore della glicoproteina P. Si prevede che l’uso contemporaneo con substrati della glicoproteina P aumenti la loro concentrazione plasmatica.

Farmaci digitalici. Inibizione dell’automatismo (bradicardia eccessiva) e alterazione della conduzione atrioventricolare.

Nell’uso della digossina si osserva un aumento del livello ematico di digossina a causa della riduzione della clearance, richiedendo monitoraggio ECG e clinico. Se necessario, è opportuno controllare il livello ematico di digossina e correggere la dose.

Dabigatran. Aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran con aumento del rischio di emorragie. Se dabigatran viene somministrato dopo un intervento chirurgico, è necessario un monitoraggio clinico e la correzione della dose di dabigatran se necessario, ma non superiore a 150 mg/giorno.

Poiché l’amiodarone ha un lungo emivita, le interazioni possono verificarsi anche per diversi mesi dopo l’interruzione del trattamento.

Substrati di CYP2C9. L’amiodarone aumenta le concentrazioni di sostanze che sono substrati di CYP2C9, come antagonisti della vitamina K o fenitoina, a causa dell’inibizione degli enzimi citocromo P450 2C9.

Antagonisti della vitamina K. Potenziamento degli effetti degli antagonisti della vitamina K e aumento del rischio di emorragie. Il monitoraggio del rapporto internazionale normalizzato (INR) deve essere effettuato più frequentemente. La dose dell’antagonista della vitamina K deve essere corretta durante il trattamento con amiodarone e per 8 giorni dopo la sua interruzione.

Fenitoina (per estrapolazione — anche fosfenitoina). Aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina con segni di sovradosaggio, in particolare segni neurologici (inibizione del metabolismo epatico della fenitoina). È necessario effettuare monitoraggio clinico, controllo della concentrazione plasmatica di fenitoina e, se necessario, correggere la dose di fenitoina.

Substrati di CYP2D6:

Flecainide. L’amiodarone aumenta la concentrazione plasmatica di flecainide inibendo il citocromo CYP2D6. Pertanto, è necessario correggere la dose di flecainide.

Substrati di CYP3A4:

L’amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta la concentrazione plasmatica dei substrati di questo citocromo, aumentandone così la tossicità.

Statiniche (simvastatina, atorvastatina, lovastatina). L’associazione di amiodarone con statine metabolizzate da CYP3A4, come simvastatina, atorvastatina e lovastatina, aumenta il rischio di tossicità muscolare (ad esempio rabdomiolisi). In caso di associazione con amiodarone, si raccomanda l’uso di statine non metabolizzate da CYP3A4.
Altri farmaci metabolizzati da CYP3A4: lidocaina, sirolimus, tacrolimus, sildenafil, midazolam, triazolam, diidroergotamina, ergotamina, colchicina. L’amiodarone è un inibitore di CYP3A4 e aumenta le concentrazioni plasmatiche di queste molecole, aumentando il potenziale rischio di tossicità.

Lidocaina. Rischio di aumento della concentrazione plasmatica di lidocaina, che può causare effetti collaterali neurologici e cardiaci, a causa dell’inibizione da parte dell’amiodarone del metabolismo epatico del farmaco. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG, e se necessario, determinare quantitativamente le concentrazioni plasmatiche di lidocaina e correggere la dose di lidocaina durante e dopo il trattamento con amiodarone.

Tacrolimus. Aumento della concentrazione ematica di tacrolimus a causa dell’inibizione del suo metabolismo da parte dell’amiodarone. È necessario determinare quantitativamente la concentrazione di tacrolimus nel sangue, monitorare la funzionalità renale e correggere la dose di tacrolimus durante e dopo la sospensione dell’amiodarone.

Beta-bloccanti, esclusi sotalolo (combinazione controindicata) ed esmololo (combinazione che richiede precauzioni nell’uso). Alterazione dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compenso simpatico). Si raccomanda il monitoraggio ECG e clinico.

Beta-bloccanti utilizzati per insufficienza cardiaca (bisoprololo, carvedilolo, metoprololo, nebivololo). Alterazione dell’automatismo e della conduzione miocardica con rischio di bradicardia eccessiva. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda un monitoraggio clinico ed ECG regolare.

Esmololo. Alterazione della contrattilità, dell’automatismo e della conduzione (inibizione dei meccanismi di compenso simpatico). Si raccomanda il monitoraggio ECG e clinico.

Diltiazem per uso orale. Rischio di sviluppare bradicardia o blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda il monitoraggio ECG e clinico.

Verapamil per uso orale. Rischio di sviluppare bradicardia e blocco atrioventricolare, specialmente nei pazienti anziani. Si raccomanda il monitoraggio ECG e clinico.

Alcuni macrolidi (azitromicina, claritromicina, roxitromicina). Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda il monitoraggio ECG e clinico durante l’uso contemporaneo di questi farmaci.

Farmaci che riducono il contenuto di potassio: diuretici che riducono il potassio (singoli o in combinazione), lassativi stimolanti, anfotericina B (per via endovenosa), glucocorticoidi (per uso sistemico), tetracosactide.

Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes» (l’ipokaliemia è un fattore favorevole). È necessario correggere l’ipokaliemia prima della somministrazione del farmaco e monitorare ECG, livelli di elettroliti e controllo clinico.

Farmaci che rallentano il ritmo cardiaco. Aumento del rischio di aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes». Si raccomanda il monitoraggio clinico ed ECG.

Orlistat. Rischio di riduzione della concentrazione plasmatica di amiodarone e del suo metabolita attivo. Si raccomanda il monitoraggio clinico e, se necessario, il controllo ECG.

Tamsulosina. Rischio di potenziamento degli effetti indesiderati indotti dalla tamsulosina a causa dell’inibizione del suo metabolismo epatico. È necessario effettuare monitoraggio clinico e, se necessario, correggere la dose di tamsulosina durante e dopo l’interruzione dell’inibitore enzimatico.

Voriconazolo. Aumentato rischio di aritmie ventricolari, in particolare tachicardia ventricolare «torsades de pointes», poiché è possibile una riduzione del metabolismo dell’amiodarone. È necessario effettuare monitoraggio clinico ed ECG e, se necessario, correggere la dose di amiodarone.

Combinazioni che richiedono particolare attenzione.

Pilocarpina. Rischio di sviluppare bradicardia eccessiva (effetti additivi di farmaci che rallentano il ritmo cardiaco).

Caratteristiche di impiego.

Effetti sul cuore

Prima di iniziare il trattamento con il medicinale è necessario eseguire un ECG e determinare il livello di potassio nel siero del sangue.

Nei pazienti di età avanzata, durante l'assunzione del medicinale, può verificarsi un aumento dello slowing della frequenza cardiaca.

L'amiodarone induce modifiche all'ECG. Queste alterazioni comprendono un prolungamento dell'intervallo QT dovuto a un prolungato periodo di ripolarizzazione, con possibile comparsa dell'onda U. Tali modifiche rappresentano un segno di attività terapeutica del medicinale e non di tossicità.

L'insorgenza, durante il trattamento, di blocco atrioventricolare di II o III grado, di blocco seno-atriale o di blocco bifascicolare richiede l'interruzione del medicinale. L'insorgenza di un blocco atrioventricolare di I grado richiede un monitoraggio più stretto del paziente.

Sono stati riportati casi di comparsa di una nuova aritmia o di peggioramento di un'aritmia preesistente in corso di trattamento (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Tale effetto proaritmico può verificarsi soprattutto in presenza di fattori predisponenti al prolungamento dell'intervallo QT, come l'uso di determinate associazioni di medicinali o l'ipokaliemia (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Il rischio di comparsa di tachicardia da torsione di punta indotta da farmaci durante l'assunzione di amiodarone è considerato inferiore rispetto ad altri antiaritmici in pazienti con analogo grado di prolungamento dell'intervallo QT.

Disturbi della tiroide

Questo medicinale contiene iodio e pertanto influenza i risultati di alcuni parametri funzionali della tiroide (assorbimento di iodio radioattivo, livelli di iodio legato alle proteine). Tuttavia, i parametri funzionali della tiroide T3, T4 e l'analisi ad alta sensibilità per TSH rimangono interpretabili.

L'amiodarone può causare alterazioni della funzione tiroidea, specialmente in pazienti con anamnesi di disfunzione tiroidea. È raccomandata la determinazione quantitativa del livello di TSH in tutti i pazienti prima dell'inizio del trattamento, successivamente in modo regolare durante la terapia e per diversi mesi dopo l'interruzione del medicinale, nonché in caso di sospetto clinico di disfunzione tiroidea (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi polmonari

L'insorgenza di dispnea o di tosse non produttiva, isolatamente o associata a un peggioramento delle condizioni generali, deve essere considerata come possibile segno di tossicità polmonare del medicinale, ad esempio lo sviluppo di un pneumonite interstiziale, e richiede un esame radiologico del paziente (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi epatici

È raccomandato un monitoraggio regolare della funzionalità epatica all'inizio dell'assunzione del medicinale e successivamente in modo periodico durante il trattamento con amiodarone (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi neuro-muscolari

L'amiodarone può causare neuropatia sensoriale, motoria o mista periferica e miopatia (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi degli organi della vista

In caso di comparsa di visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, è necessario effettuare immediatamente un esame oftalmologico completo, compresa l'oftalmoscopia. Lo sviluppo di neuropatia o neurite del nervo ottico indotta da amiodarone richiede l'interruzione del medicinale, poiché la prosecuzione del trattamento può portare a un peggioramento delle alterazioni fino alla cecità (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Bradichardia grave

In pazienti che assumevano amiodarone in combinazione con sofosbuvir, singolarmente o in associazione con altri farmaci antivirali diretti per il trattamento dell'epatite C, come daclatasvir, simeprevir o ledipasvir, sono stati riportati casi di bradicardia grave, potenzialmente letale, e gravi disturbi della conduzione cardiaca. Pertanto, non è raccomandata la somministrazione concomitante di questi medicinali con amiodarone.

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi medicinali con amiodarone, è necessario effettuare un monitoraggio rigoroso dei pazienti all'inizio del trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti. I pazienti con noto alto rischio di sviluppare bradiaritmie devono essere sottoposti a un controllo continuo appropriato per almeno 48 ore dall'inizio del trattamento con sofosbuvir.

A causa del lungo emivita di eliminazione dell'amiodarone, un monitoraggio appropriato deve essere effettuato anche nei pazienti che hanno interrotto l'assunzione di amiodarone nei mesi precedenti l'inizio del trattamento con sofosbuvir, singolarmente o in combinazione con altri farmaci antivirali diretti.

I pazienti che assumono questi medicinali per il trattamento dell'epatite C in combinazione con amiodarone, indipendentemente dall'assunzione di altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca, devono essere informati sui sintomi associati alla bradicardia e ai gravi disturbi della conduzione cardiaca e devono essere avvisati che, in caso di comparsa di tali sintomi, devono cercare immediatamente assistenza medica urgente.

Disturbi legati alle interazioni con altri medicinali

Le associazioni (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione») con i seguenti medicinali:

beta-bloccanti, ad eccezione di sotalolo (associazione controindicata) ed esmololo (associazione che richiede precauzioni),
verapamil e diltiazem,

devono essere considerate soltanto per la prevenzione di aritmie ventricolari potenzialmente letali.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di amiodarone con i seguenti medicinali:

ciclosporina, diltiazem (per iniezione) e verapamil (per iniezione), alcuni antiparassitari (halofantrina, lumefantrina e pentamidina), alcuni neurolettici (amisulpride, clorpromazina, tiaciclazina, droperidolo, flupentixolo, flufenazina, aloperidolo, levomepromazina, pimozide, pipamperone, pipotiazina, sertindolo, sulpiride, sultopride, tiapride, zuclopentossile), fluorochinoloni (ad eccezione di levofloxacina e moxifloxacina), lassativi stimolanti, metadone o fingolimod (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi elettrolitici, in particolare ipokaliemia

È importante considerare qualsiasi situazione in cui possa sussistere il rischio di ipokaliemia, poiché questa condizione può indurre effetti proaritmici. L'ipokaliemia deve essere corretta prima di iniziare il trattamento con amiodarone.

Gli effetti indesiderati indicati di seguito sono più frequentemente associati a un sovradosaggio del medicinale; essi possono essere evitati o minimizzati mediante un rigoroso rispetto della dose di mantenimento minima.

Durante il trattamento con il medicinale, ai pazienti si raccomanda di evitare l'esposizione al sole o di adottare misure di protezione contro l'esposizione solare.

La sicurezza e l'efficacia dell'uso di amiodarone nei bambini non sono state valutate in studi clinici controllati.

A causa del possibile aumento della soglia di defibrillazione e/o della soglia di stimolazione nei pazienti con defibrillatore cardiaco impiantabile o pacemaker, è necessario verificare tale soglia prima dell'inizio dell'amiodarone, più volte dopo l'inizio del trattamento e ogni volta che si modifica la dose del medicinale.

Anestesia. L'anestesista deve essere informato prima dell'intervento chirurgico che il paziente sta assumendo amiodarone.

Gli effetti indesiderati del trattamento cronico con amiodarone possono aumentare il rischio emodinamico associato all'anestesia generale o locale. Tali effetti includono, in particolare, bradicardia, ipotensione arteriosa, riduzione della gittata cardiaca e disturbi della conduzione cardiaca.

Inoltre, alcuni casi di sindrome da distress respiratorio acuto sono stati osservati nel periodo postoperatorio precoce in pazienti che assumevano amiodarone. Per questo motivo, si raccomanda un rigoroso monitoraggio di tali pazienti durante la ventilazione meccanica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Disturbi legati agli eccipienti

Il medicinale contiene lattosio; pertanto, se il paziente presenta una nota intolleranza ad alcuni zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Negli animali non sono stati osservati effetti teratogeni; pertanto, non si prevede che il medicinale causi malformazioni nell'uomo. Attualmente, tutte le sostanze che causano malformazioni nell'uomo si sono dimostrate teratogene negli animali in studi adeguatamente condotti su due specie.

I dati clinici disponibili non sono sufficienti per valutare possibili effetti teratogeni o fetotossici dell'amiodarone quando somministrato a dosi terapeutiche nel I trimestre di gravidanza.

Poiché la tiroide fetale inizia a fissare lo iodio a partire dalla 14ª settimana, non si prevede alcun effetto sulla tiroide embrionale se il medicinale è stato somministrato prima di tale periodo. Tuttavia, l'eccesso di iodio fornito dall'assunzione di questo medicinale durante la gravidanza può causare ipotiroidismo nel feto o addirittura indurre una quadro clinico di ipotiroidismo fetale (sviluppo di gozzo). Considerando l'effetto dell'amiodarone sulla tiroide fetale, il medicinale è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il beneficio terapeutico giustifichi il rischio associato.

Allattamento. Amiodarone e i suoi metaboliti, insieme allo iodio, sono escreti nel latte materno in concentrazioni superiori rispetto a quelle presenti nel plasma materno. A causa del rischio di sviluppo di ipotiroidismo nel neonato, l'allattamento al seno è controindicato durante il trattamento con amiodarone.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Si deve considerare la possibile insorgenza di reazioni avverse a carico del sistema nervoso e degli organi della vista.

Modalità e posologia di somministrazione.

Trattamento iniziale. La dose raccomandata di solito negli adulti è di 200 mg (1 compressa) 3 volte al giorno per un periodo di 8-10 giorni.

In alcuni casi, all'inizio del trattamento possono essere utilizzate dosi più elevate (4-5 compresse al giorno), da assumersi per un breve periodo e sotto controllo dell'ECG.

Trattamento di mantenimento. Deve essere utilizzata la dose minima efficace. A seconda dell'efficacia terapeutica nel singolo paziente, la dose di mantenimento negli adulti può variare da ½ compressa al giorno (oppure 1 compressa ogni due giorni) fino a 2 compresse al giorno.

Bambini. Sicurezza ed efficacia dell'amiodarone nei bambini non sono state valutate; pertanto l'uso di questo medicinale nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio. Le informazioni riguardo al sovradosaggio di amiodarone sono limitate. Sono stati riportati alcuni casi di bradicardia sinusale, aritmie ventricolari, in particolare «torsades de pointes», e lesioni epatiche. Il trattamento è sintomatico. Data il profilo farmacocinetico di questo medicinale, si raccomanda il monitoraggio dello stato del paziente, in particolare della funzione cardiaca, per un periodo di tempo piuttosto lungo.

L'amiodarone e i suoi metaboliti non sono eliminati mediante dialisi.

Reazioni avverse.

La frequenza indicata delle reazioni avverse corrisponde alla seguente classificazione Med DRA: comune (≥ 1 %, < 10 %), rara (≥ 0,01 %, < 0,1 %), molto rara (< 0,01 %), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Apparato oculare: microdepositi nella cornea, osservati in quasi tutti gli adulti, generalmente localizzati sotto la pupilla, che non richiedono la sospensione di amiodarone. In casi eccezionali, tali depositi possono essere associati a fenomeni di aloni colorati in presenza di luce abbagliante o a offuscamento della vista. I microdepositi corneali consistono in complessi depositi lipidici ed sono sempre completamente reversibili dopo l’interruzione del farmaco. Neuropatia del nervo ottico (neurite ottica), che può progredire fino alla cecità totale, e, in base all’esame del fondo oculare, edema della papilla ottica, che può evolvere verso una riduzione più o meno grave dell’acuità visiva. Il rapporto causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione di amiodarone non è attualmente stabilito. Tuttavia, in assenza di altre cause evidenti di tale effetto indesiderato, si raccomanda la sospensione di amiodarone.

Pelle e tessuto sottocutaneo: fotosensibilizzazione; si raccomanda di evitare l’esposizione alla radiazione solare (e alla radiazione ultravioletta in generale) durante il trattamento con il farmaco; pigmentazione cutanea di colore bluastro o grigio-bluastro in seguito a un uso prolungato di dosi giornaliere elevate del farmaco, che scompare lentamente dopo la sospensione (in 10-24 mesi); eritema in corso di radioterapia; eruzioni cutanee, generalmente aspecifiche; dermatite esfoliativa, sebbene il legame tra la sua comparsa e l’assunzione del farmaco non sia chiaramente stabilito; alopecia.

Sistema endocrino: salvo nei casi in cui siano presenti segni clinici di disfunzione tiroidea, variazioni nei livelli ematici degli ormoni tiroidei (aumento del livello di T4, livello di T3 normale o leggermente ridotto) non richiedono la sospensione del farmaco.

L’ipotiroidismo determina sintomi tipici: aumento di peso, intolleranza al freddo, apatia, sonnolenza. Un significativo aumento dei livelli di TSH conferma tale diagnosi. Dopo l’interruzione del trattamento con il farmaco, la funzione tiroidea normale si ripristina gradualmente entro un periodo da 1 a 3 mesi. La sospensione del farmaco non è obbligatoria: qualora l’uso di amiodarone sia necessario, il trattamento con questo farmaco può essere proseguito in combinazione con una terapia sostitutiva ormonale tiroidea mediante levotiroxina. Le dosi di levotiroxina possono essere aggiustate in base ai livelli di TSH.

L’ipertiroidismo è più difficile da riconoscere, poiché la sintomatologia è meno evidente (lieve perdita di peso inspiegabile, ridotta efficacia dei farmaci antianginosi e/o antiaritmici); nei pazienti anziani possono manifestarsi sintomi psichici, fino al tiroidotossico. Un significativo abbassamento dei livelli di TSH ad alta sensibilità conferma tale diagnosi. In tal caso è necessario sospendere obbligatoriamente amiodarone, il che di solito è sufficiente per ottenere una normalizzazione clinica entro 3-4 settimane. Poiché casi gravi di questo effetto indesiderato possono essere letali, è necessario iniziare immediatamente un’appropriata terapia.

Qualora la causa del problema sia il tiroidotossico (sia direttamente che per il suo impatto sull’equilibrio miocardico instabile), la variabilità dell’efficacia dei farmaci antitiroidei sintetici impone la necessità di raccomandare l’assunzione di alte dosi di corticosteroidi (1 mg/kg) per un periodo di tempo sufficientemente lungo (3 mesi). Sono stati riportati casi di ipertiroidismo con durata fino a diversi mesi dopo la sospensione di amiodarone.

Casi molto rari di sindrome da inappropriata secrezione dell’ormone antidiuretico (SIADH), specialmente se il farmaco viene somministrato contemporaneamente ad altri medicinali che possono indurre iponatriemia.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: pneumonite interstiziale o alveolare diffusa e bronchiolite oblitterante con polmonite di tipo sclerotico, talvolta con esito fatale. L’insorgenza di dispnea sotto sforzo o di tosse secca, isolatamente o associata a peggioramento delle condizioni generali (affaticamento, perdita di peso e lieve aumento della temperatura corporea), richiede un esame radiologico e, se necessario, la sospensione del farmaco, poiché queste malattie polmonari possono portare a fibrosi polmonare; la precoce sospensione di amiodarone, con o senza terapia con corticosteroidi, determina una graduale scomparsa della sintomatologia, con risoluzione clinica entro 3-4 settimane; il miglioramento radiologico e della funzione polmonare avviene più lentamente (nel corso di alcuni mesi); pleurite, generalmente associata a pneumopatia interstiziale; broncospasmo in pazienti con insufficienza respiratoria acuta, specialmente in pazienti con asma bronchiale; sindrome da distress respiratorio acuto, in singoli casi con esito fatale, talvolta nei primi periodi dopo un intervento chirurgico (si è sospettata una possibile interazione con alte dosi di ossigeno) (vedi sezione «Informazioni importanti»); emorragie polmonari, che talvolta possono manifestarsi con emottisi. Questi effetti indesiderati polmonari sono spesso associati a pneumopatia indotta da amiodarone.

Sistema nervoso: tremore o altra sintomatologia extrapiramidale; disturbi del sonno, compresi incubi notturni; neuropatia periferica sensitivo-motoria o neuropatia periferica mista; miopatia. La neuropatia periferica sensitiva, motoria o mista e la miopatia possono svilupparsi dopo alcuni mesi di trattamento, ma talvolta insorgono dopo diversi anni. Tali effetti indesiderati sono generalmente reversibili dopo l’interruzione del trattamento, ma il recupero può essere incompleto, molto lento e osservato solo dopo alcuni mesi dall’interruzione del farmaco. Atassia cerebellare; ipertensione endocraniale benigna; cefalea. In caso di insorgenza di cefalea, è necessario effettuare un esame per determinarne la possibile causa.

Disturbi psichici: comune — riduzione della libido; frequenza non nota — allucinazioni.

Fegato e vie biliari: sono stati riportati casi di danno epatico; tali casi sono stati diagnosticati in base all’aumento dei livelli di transaminasi nel siero. Sono stati riportati i seguenti effetti indesiderati: aumento generalmente moderato e isolato dei livelli di transaminasi (da 1,5 a 3 volte superiore alla norma), che scompare dopo la riduzione della dose del farmaco o addirittura spontaneamente; danno epatico acuto con aumento dei livelli di transaminasi nel sangue e/o con ittero, inclusa insufficienza epatica, talvolta fatale, che richiede la sospensione del farmaco; danno epatico cronico, che richiede un trattamento prolungato; le modifiche istologiche corrispondono a un quadro di epatite pseudo-alcolica o cirrosi epatica; poiché i segni clinici e di laboratorio non sono chiaramente evidenti (epatomegalia variabile, aumento dei livelli di transaminasi nel sangue da 1,5 a 5 volte rispetto alla norma), è indicato un controllo regolare della funzionalità epatica. In caso di aumento dei livelli di transaminasi nel sangue, anche moderato, che si verifica dopo l’assunzione del farmaco per oltre 6 mesi, è necessario sospettare lo sviluppo di danno epatico cronico. Questi cambiamenti clinici e biologici di solito scompaiono dopo la sospensione del farmaco. Sono stati riportati diversi casi reversibili di tali alterazioni.

Sistema cardiocircolatorio: bradicardia, generalmente moderata e dose-dipendente; disturbi della conduzione miocardica (blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di grado variabile); bradicardia pronunciata e, in casi eccezionali, insufficienza del nodo seno; insorgenza o peggioramento di aritmie preesistenti, talvolta associate ad arresto cardiaco; tachicardia ventricolare parossistica «torsade de pointes».

Apparato gastrointestinale: disturbi digestivi moderati (nausea, vomito, disgeusia), che generalmente insorgono all’inizio del trattamento con il farmaco e scompaiono dopo la riduzione della dose; pancreatite/pancreatite acuta.

Ghiandole mammarie e sistema riproduttivo: epididimite (il rapporto causale di questo effetto indesiderato con l’assunzione del farmaco non è attualmente chiaramente stabilito).

Apparato vascolare: vasculite.

Sangue e sistema linfatico: trombocitopenia; frequenza non nota — neutropenia, agranulocitosi.

Sistema immunitario: angioedema e/o orticaria.

Disturbi generali: sono stati registrati casi di granuloma, principalmente granuloma del midollo osseo.

Risultati degli esami: casi rari di iponatriemia possono indicare lo sviluppo di SIADH. Danno renale con lieve aumento dei livelli di creatinina.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezione. Compresse n. 30 (10×3) in blister nella scatola.

Categoria di distribuzione. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. Società a responsabilità limitata «Farmaceutica Compagnia «Zdorovya».

Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61013, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenka, n. 22.

(Società a responsabilità limitata «Farmaceutica Compagnia «Zdorovya»)

Ucraina, 08301, oblast’ di Kyiv, città di Boryspil, via Shevchenka, n. 100.

(Società a responsabilità limitata «FARMEKS GRUP»)

Cardiodaron-Zdorovya