Carboplatino

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE CARBOPLATINO (CARBOPLATIN)

Composizione:

principio attivo: carboplatino;

1 ml di soluzione contiene 10 mg di carboplatino;

eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione trasparente, incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Composti del platino.

Codice ATC L01XA02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Carboplatino – agente antineoplastico che appartiene a un composto inorganico complesso del platino. L'attività antineoplastica del carboplatino è paragonabile a quella del cisplatino su un'ampia gamma di tumori indipendentemente dalla loro localizzazione.

Mecanismo d'azione

Il meccanismo della sua azione antineoplastica è associato all'inibizione della sintesi degli acidi nucleici, che porta alla morte cellulare. La capacità del farmaco di indurre regressione delle neoplasie primitive e delle metastasi è inoltre correlata al suo effetto sul sistema immunitario dell'organismo.

Gli studi di analisi del legame al DNA hanno dimostrato una somiglianza qualitativa tra i meccanismi d'azione del carboplatino e del cisplatino. Il carboplatino, come il cisplatino, induce alterazioni nella conformazione superelicoidale del DNA, associate all'effetto di accorciamento del DNA. Inoltre, induce la formazione di legami crociati intercatena e intracatena nel DNA.

Farmacocinetica

Distribuzione

Le concentrazioni di carboplatino e di platino libero nel plasma dopo somministrazione endovenosa diminuiscono secondo una cinetica bifasica. La semivita iniziale del platino libero è di circa 1–2 ore, mentre la semivita terminale è di 3–6 ore; la platina totale presenta una semivita iniziale simile, ma una semivita terminale più lunga (circa 24 ore). Con somministrazioni ripetute della dose per quattro giorni consecutivi, non si osserva accumulo di platino nel plasma. Circa l'87% della platina nel plasma si lega alle proteine entro 24 ore dall'amministrazione.

Eliminazione

Il carboplatino viene escreto attraverso l'urina con recupero di circa il 70% della platina somministrata entro 24 ore. La maggior parte della sostanza viene escreta entro le prime 6 ore.
La clearance totale e renale del platino libero ultrafiltrabile è correlata alla velocità di filtrazione glomerulare, ma non ai tubuli renali.

Linearità / non linearità

Dopo la somministrazione di carboplatino, esiste una relazione lineare tra la dose somministrata e le concentrazioni plasmatiche di platino totale e di platino libero ultrafiltrabile. L'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo per il platino totale mostra inoltre una dipendenza lineare dalla dose con una clearance della creatinina ≥ 60 ml/min.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Carcinoma ovarico epiteliale e carcinoma polmonare a piccole cellule – come monoterapia o in combinazione con altri agenti antineoplastici.

Controindicazioni

• Ipersensibilità al carboplatino o ad altri composti del platino.
• Gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), eccetto nei casi in cui, a giudizio del medico e del paziente, i potenziali benefici del trattamento superano i rischi.
• Grave mielosoppressione.
• Tumori emorragici.
• Perdita ematica significativa recente.
• Somministrazione contemporanea con vaccino contro la febbre gialla.
• Anamnesi di grave reazione allergica ai componenti contenenti platino.
• Gravidanza o allattamento al seno.
• Alterazioni uditive.
• Età pediatrica.

Precauzioni particolari

Il trattamento con carboplatino deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto nell'uso di agenti chemioterapici citotossici, in ambiente ospedaliero dotato di strumenti adeguati per il monitoraggio del paziente. Devono essere immediatamente disponibili strumenti diagnostici e terapeutici per affrontare eventuali complicanze. In caso di alterazioni della funzione del midollo osseo e/o della funzione renale o epatica, l'uso del medicinale deve essere interrotto.

Durante le manipolazioni con il medicinale, devono essere seguite le norme di sicurezza per il lavoro con citostatici.

Nella preparazione e somministrazione della soluzione del medicinale, come per tutti gli agenti antineoplastici, è necessario adottare precauzioni e utilizzare guanti. In caso di contatto della soluzione con la pelle o le membrane mucose, la soluzione deve essere immediatamente e accuratamente lavata via con acqua e sapone dalla pelle e con acqua dalle mucose.

La preparazione deve essere effettuata in un luogo appositamente designato. La superficie di lavoro deve essere ricoperta con carta assorbente monouso con base in plastica.

Il personale in stato di gravidanza non deve entrare in contatto con farmaci citotossici.

Lo smaltimento dei materiali (siringhe, aghi, liquidi ecc.) utilizzati nella preparazione del citostatico deve essere effettuato con particolare attenzione e nel rispetto delle norme di sicurezza.

I residui del medicinale non utilizzato o i rifiuti devono essere distrutti secondo le normative nazionali per lo smaltimento dei rifiuti tossici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Il carboplatino viene generalmente somministrato in combinazione con altri agenti antitumorali con azione citotossica simile. In tali casi, può verificarsi una tossicità additiva.

L'associazione del carboplatino con altri agenti mielosoppressori può potenziare l'effetto del carboplatino e/o dei farmaci concomitanti sul midollo osseo. Nei pazienti sottoposti a terapia concomitante con altre sostanze nefrotossiche, esiste un rischio maggiore di mielotossicità più marcata e prolungata a causa della riduzione del clearance renale del carboplatino. Nell'assunzione di anticoagulanti orali, è necessario intensificare il monitoraggio del rapporto normalizzato internazionale (INR) a causa della possibile interazione tra anticoagulanti orali e carboplatino.

La somministrazione contemporanea è controindicata con il vaccino contro la febbre gialla – rischio di malattia vaccinale generalizzata con esito letale.

La somministrazione contemporanea con farmaci nefrotossici o ototossici, come gli aminoglicosidi, vancomicina, capreomicina e diuretici, non è raccomandata, poiché tale associazione può aumentare la tossicità dovuta alle alterazioni indotte dal carboplatino del clearance renale di questi farmaci, specialmente nei pazienti con insufficienza renale.

La somministrazione contemporanea non è raccomandata

• Con vaccini vivi attenuati (eccetto il vaccino contro la febbre gialla) – rischio di malattia sistemica potenzialmente letale. Con vaccino inattivato (poliomielite).
• Con fenitoina, fosfenitoina.

Fenitoina, fosfenitoina: rischio di peggioramento delle convulsioni a causa della riduzione dell'assorbimento intestinale della sostanza citotossica o rischio di tossicità o perdita di efficacia della sostanza citotossica a causa dell'aumento del metabolismo epatico della fenitoina.

È necessario prestare cautela nella somministrazione contemporanea con le seguenti sostanze.

Nella somministrazione contemporanea con farmaci dotati di effetto mielodepressivo, nefrotossico, neurotossico o ototossico, è possibile un reciproco potenziamento degli effetti tossici. Il cisplatino aumenta la neuro- e ototossicità del carboplatino. Si deve evitare la somministrazione contemporanea con antibiotici aminoglicosidi.

• Ciclosporine (così come tacrolimus e sirolimus) – la somministrazione contemporanea determina un aumento dell'immunosoppressione con rischio di linfoproliferazione.
• Sostanze nefrotossiche o ototossiche – l'assunzione contemporanea con antibiotici aminoglicosidi o con diuretici dell'ansa aumenta la nefrotossicità e/o l'ototossicità.
• Composti chelanti – si deve evitare l'assunzione contemporanea poiché potrebbe ridurre l'effetto antitumorale del carboplatino.

È stato dimostrato sperimentalmente che il carboplatino agisce in modo sinergico con etoposide e vindesina. Evitare il contatto delle soluzioni di carboplatino con aghi per iniezione e altri dispositivi contenenti alluminio (il contatto tra carboplatino e alluminio può causare la formazione di un precipitato).

Caratteristiche particolari di impiego

Avvertenze

Nell’uso del carboplatino devono essere seguite le istruzioni per l’impiego di agenti citotossici.

In caso di extravasazione, l’infusione deve essere immediatamente interrotta e deve essere avviato un trattamento sintomatico locale.

È necessario effettuare regolarmente analisi ematiche e test funzionali per valutare l’attività renale ed epatica. Se si verifica un significativo soppressione della funzione del midollo osseo o anomalie della funzione renale o epatica, il trattamento deve essere interrotto.

I pazienti che hanno già ricevuto un trattamento intensivo (in particolare con cisplatino), i pazienti in cattive condizioni generali o con età superiore ai 65 anni, i pazienti che ricevono contemporaneamente farmaci nefrotossici, così come i pazienti con grave compromissione della funzione renale, possono sviluppare una mielosoppressione grave o prolungata. Per questi gruppi di pazienti, la dose iniziale deve essere ridotta (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

L’intervallo tra i cicli di carboplatino non deve essere inferiore a 4 settimane.

Ematotossicità

Anemia emolitica con presenza di anticorpi sierologici diretti contro il farmaco è stata osservata in pazienti trattati con carboplatino. Tali reazioni possono avere esito letale.

Leucopenia, neutropenia e trombocitopenia sono effetti dose-dipendenti e dose-limitanti nel trattamento.

Durante e dopo il trattamento con carboplatino è necessario un controllo frequente degli emogrammi. In caso di tossicità, il trattamento con carboplatino deve essere sospeso fino alla normalizzazione dei parametri. Nei pazienti sottoposti a monoterapia con carboplatino, la riduzione massima dei parametri si verifica mediamente al giorno 21, mentre nei regimi di terapia combinata al giorno 15. Il ciclo di trattamento con carboplatino non deve essere ripetuto finché i livelli di leucociti e piastrine non si siano normalizzati (cioè livelli di 2.000 leucociti/mm³ e 100.000 piastrine/mm³). L’infusione di carboplatino provoca trombocitopenia, leucopenia e anemia. L’anemia che si sviluppa è comune e cumulativa e in alcuni casi può richiedere trasfusioni di sangue.

La gravità della mielosoppressione, in particolare della trombocitopenia, aumenta nei pazienti precedentemente trattati, specialmente con cisplatino, e/o con compromissione della funzione renale. Le dosi iniziali di carboplatino per questi gruppi di pazienti devono essere adeguatamente ridotte. La terapia combinata con carboplatino e altri agenti mielosoppressori deve essere pianificata con grande attenzione riguardo a dosi e tempistiche, al fine di minimizzare gli effetti indesiderati additivi. Gli effetti mielosoppressivi possono avere carattere cumulativo in caso di chemioterapia concomitante. I pazienti con mielosoppressione grave e persistente sono a rischio elevato di complicanze infettive, anche letali. In caso di tali eventi, il trattamento con carboplatino deve essere immediatamente interrotto.

Per minimizzare gli effetti additivi, è necessario pianificare con grande attenzione la terapia combinata che include carboplatino e altre sostanze mielosoppressive, in particolare riguardo a dosaggio e tempistiche.

I pazienti con grave soppressione della funzione del midollo osseo possono richiedere terapia trasfusionale di supporto. È obbligatorio un controllo costante per possibili effetti tossici durante il trattamento con carboplatino. Prima di ogni ciclo di terapia con carboplatino, deve essere effettuato un esame neurologico per rilevare segni di neurotossicità.

Sono stati riportati casi di leucemia promielocitica acuta e di sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (LMA) alcuni anni dopo il trattamento con carboplatino e altre terapie antineoplastiche.

Sindrome emolitico-uremica (SEU)

La sindrome emolitico-uremica (SEU) è un effetto indesiderato potenzialmente letale. L’infusione di carboplatino deve essere interrotta alla comparsa dei primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come rapida riduzione dell’emoglobina associata a trombocitopenia, aumento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell’azotemia o della lattato deidrogenasi. L’insufficienza renale può risultare irreversibile anche dopo l’interruzione della terapia e può richiedere dialisi.

Reazioni allergiche

Durante il trattamento con carboplatino possono verificarsi reazioni allergiche, come eritema, febbre senza causa evidente e prurito. In alcuni casi si sono verificate anafilassi, angioedema e reazioni anafilattoidi, compresi broncospasmo, orticaria e gonfiore del viso; molto raramente il trattamento si è concluso con esito letale. È necessario interrompere immediatamente il trattamento e avviare le misure terapeutiche appropriate. Le reazioni sono simili a quelle osservate con altri farmaci contenenti composti del platino. Possono manifestarsi pochi minuti dopo l’infusione. L’incidenza di reazioni allergiche può aumentare in seguito a precedenti esposizioni a composti del platino, anche se tali reazioni si sono verificate solo dopo l’uso di carboplatino.

I pazienti con anamnesi di reazioni allergiche ad altri composti del platino devono essere monitorati per sintomi allergici e devono ricevere trattamento di supporto, compresi antistaminici, adrenalina e/o glucocorticoidi. L’ulteriore uso di carboplatino in caso di reazioni allergiche è controindicato. Sono state riportate reazioni crociate con tutti i composti del platino, talvolta con esito letale. Sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità che hanno evoluto nel sindrome di Kounis (spasmo coronarico allergico acuto, che può portare a infarto miocardico, vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Tossicità renale e impatto sulla funzione epatica

Il carboplatino può causare alterazioni della funzione renale ed epatica. Dosi molto elevate di carboplatino (superiori di cinque volte alla dose raccomandata in monoterapia) hanno causato gravi anomalie della funzione epatica e renale. Non è ancora chiaro se un’appropriata idratazione possa contrastare l’effetto nefrotossico. In caso di compromissione renale o epatica di grado moderato o grave, è necessaria una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con funzione renale già compromessa prima dell’inizio del trattamento con carboplatino, l’effetto nefrotossico può verificarsi più frequentemente e in forma più grave. Inoltre, il rischio di alterazione della funzione renale è maggiore nei pazienti che hanno sviluppato nefrotossicità durante il trattamento con cisplatino. Sebbene non vi siano dati clinici che dimostrino un potenziamento dell’effetto nefrotossico, non è raccomandato combinare carboplatino con aminoglicosidi o altre sostanze nefrotossiche.

Nei pazienti con compromissione della funzione renale, è necessario monitorare i parametri della funzione renale prima e durante il trattamento.

L’effetto mielosoppressivo del carboplatino dipende in larga misura dalla sua clearance renale.

Nei pazienti con alterata funzione renale, l’effetto ematotossico del carboplatino è più marcato e prolungato rispetto ai pazienti con funzione renale normale; pertanto, in questi pazienti a rischio, il trattamento con carboplatino deve essere effettuato con particolare cautela.

Per questi gruppi di pazienti, la dose iniziale deve essere ridotta (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattia veno-occlusiva epatica

Sono stati riportati casi di ostruzione delle vene epatiche (sindrome di ostruzione sinusoidale epatica), alcuni con esito letale. I pazienti devono essere monitorati per segni e sintomi di alterazione della funzione epatica o di ipertensione portale, che probabilmente non sono dovuti a metastasi epatiche.

Tossicità neurologica

Devono essere effettuati regolarmente esami neurologici e test dell’udito, soprattutto nei pazienti che ricevono alte dosi di carboplatino.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sintomi persistenti di neuropatia sensoriale periferica dopo il completamento del trattamento. Parestesie localizzate moderate con alterazioni funzionali possono persistere fino a 3 anni dopo il termine del trattamento adiuvante.

L’incidenza di tossicità neurologica periferica aumenta nei pazienti di età superiore ai 65 anni e in quelli precedentemente trattati con farmaci a base di platino o con cisplatino o altri farmaci che influiscono sull’udito.

Alterazioni della vista, inclusa perdita visiva, sono state riportate dopo somministrazione di carboplatino a dosi superiori a quelle raccomandate in pazienti con insufficienza renale. La vista si normalizza completamente o in gran parte dopo l’interruzione della terapia. Il monitoraggio e l’esame neurologico devono essere effettuati regolarmente.

Tossicità gastrointestinale

Il carboplatino provoca vomito. Frequenza e gravità del vomito possono essere ridotte con un trattamento preventivo con antiemetici o con un’infusione continua di carboplatino per 24 ore o con infusione di dosi frazionate per 5 giorni, invece di un’infusione singola. Gli inibitori selettivi dei recettori serotoninergici di tipo 3 (5-HT3) (ad esempio, ondansetron) o le benzamidi sostituite (ad esempio, metoclopramide) possono essere particolarmente efficaci come antiemetici, e in pazienti con vomito refrattario o grave può essere indicata una terapia combinata.

Sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR)

Casi di sindrome di leucoencefalopatia posteriore reversibile (SLPR) sono stati riportati in pazienti trattati con carboplatino in regime di chemioterapia combinata. La SLPR è una rara malattia neurologica reversibile dopo l’interruzione del trattamento, che si sviluppa rapidamente e può includere convulsioni, ipertensione, cefalea, confusione mentale, cecità e altri disturbi visivi e neurologici. La diagnosi di SLPR è confermata dagli esami del cervello, principalmente con risonanza magnetica (RM).

Sindrome da lisi tumorale (SLT)

Durante il periodo post-marketing, sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale (SLT) in pazienti trattati con carboplatino o con una combinazione di carboplatino e altri agenti chemioterapici. I pazienti ad alto rischio di SLT, cioè quelli con tumori a elevata proliferazione cellulare, con elevata massa tumorale e quelli con elevata sensibilità agli agenti citotossici, devono essere monitorati e devono essere adottate adeguate misure preventive.

Uso nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani sottoposti a terapia combinata con carboplatino e ciclofosfamide, si è osservata una maggiore incidenza di trombocitopenia grave rispetto ai pazienti più giovani.

Poiché nei pazienti anziani la funzione renale è spesso ridotta, questo fattore deve essere considerato nella scelta della dose del farmaco (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Dosaggio del carboplatino

La determinazione della velocità di filtrazione glomerulare con il metodo di Cockcroft-Gault, importante per il trattamento, in alcune sottogruppi (ad esempio, età 40-59 anni o indice di massa corporea (IMC) 20-25) dovrebbe essere effettuata con metodi standard di misurazione, come inulina, 51Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, 125I–iotalamato o iohexol, quando possibile.

Altro

L’uso di vaccini vivi attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso durante la chemioterapia, compresa quella con carboplatino, può causare infezioni gravi, talvolta letali. Per questo motivo, va evitata la vaccinazione con vaccini vivi durante il trattamento con carboplatino. Vaccini inattivati o non vivi possono essere utilizzati, ma la risposta a questi vaccini può essere ridotta (vedere anche paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non sono disponibili dati sugli studi di potenziale cancerogeno del carboplatino. Tuttavia, sono stati riportati effetti cancerogeni di sostanze con meccanismo d’azione simile e mutagenicità analoga.

La sicurezza e l’efficacia dell’uso di carboplatino in bambini e adolescenti non sono state stabilite.

Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine dello stesso, devono essere adottate adeguate misure per prevenire la gravidanza. Gli uomini devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine del trattamento, poiché i cromosomi degli spermatozoi umani possono essere danneggiati dal potenziale mutageno del carboplatino. Prima dell’inizio della terapia, si raccomanda di consultare un medico riguardo alla conservazione dello sperma. Le donne in gravidanza devono evitare il contatto con carboplatino.

La premedicazione con antiemetici può aiutare a ridurre frequenza e gravità di nausea e vomito indotti da carboplatino.

Con dosi molto elevate di carboplatino sono stati osservati casi di danno epatotossico associato a lesioni nefrotossiche.

Nella preparazione e somministrazione di carboplatino non devono essere utilizzati strumenti contenenti alluminio (vedere paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Il carboplatino può arrecare danno al feto se somministrato durante la gravidanza. Il carboplatino ha mostrato effetti embriotossici e teratogeni negli studi su ratti trattati durante l’organogenesi. Non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza.

Il carboplatino non deve essere somministrato a donne in gravidanza. Se il trattamento è necessario durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio per il feto. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine dello stesso.

Allattamento

Non è noto se il carboplatino o i suoi metaboliti contenenti platino passino nel latte materno. Tuttavia, a causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati, la donna deve interrompere l’allattamento durante il trattamento con carboplatino (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Effetto sulla fertilità

Il carboplatino è genotossico; pertanto, pazienti in età fertile (donne e uomini) e i loro partner devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia. Agli uomini si raccomanda la criopreservazione dello sperma prima dell’inizio del trattamento con carboplatino a causa della possibile insorgenza di sterilità irreversibile.

Effetto sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari

Il carboplatino può causare nausea, vomito, disturbi visivi e ototossicità; pertanto, durante il trattamento non è raccomandato guidare veicoli o usare macchinari. A seconda della sensibilità individuale, il carboplatino può alterare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.

Modalità e posologia

Il carboplatino è destinato esclusivamente all'uso endovenoso, dopo diluizione.

Ai pazienti adulti non precedentemente trattati, con funzionalità renale normale, somministrare iniezioni di carboplatino alla dose di 400 mg/m² di superficie corporea mediante infusioni endovenose brevi (della durata di 15-60 minuti).

Le dosi possono anche essere calcolate utilizzando la formula di Calvert, basata sulla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) del paziente e sull'area desiderata sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC). Si deve prestare attenzione al fatto che le dosi calcolate con la formula di Calvert sono espresse in milligrammi, non in mg/m².

Dose (mg) = AUC desiderata (mg/ml × min) × [VFG (ml/min) + 25]

Non utilizzare la formula di Calvert per calcolare le dosi nei pazienti precedentemente sottoposti a terapia prolungata con i seguenti agenti:

• mitomicina C;
• nitrosourea;
• terapia combinata con doxorubicina / ciclofosfamide / cisplatino;
• terapia combinata con 5 o più agenti;
• radioterapia ≥ 4500 rad, concentrata su un’area di 20×20 cm o su più di un’area.

La terapia con carboplatino deve essere interrotta se il tumore non risponde al trattamento, se la malattia progredisce o se compaiono reazioni avverse inaccettabili.

I cicli di trattamento possono essere ripetuti con intervalli di almeno 4 settimane, a condizione che i valori ematici siano: neutrofili ≥ 2000/mm³ e piastrine ≥ 100000/mm³.

Si raccomanda una riduzione della dose iniziale del 20–25% nei pazienti con fattori di rischio come precedente terapia mielosoppressiva o ridotto stato funzionale (ECOG-Zubrod 2–4 o indice di Karnofsky inferiore all’80%).

Tutte le raccomandazioni sopra riportate relative al dosaggio si riferiscono al ciclo iniziale di trattamento; le dosi successive devono essere aggiustate in base ai risultati degli esami ematici settimanali.

Alterazione della funzionalità renale

Nei pazienti con clearance della creatinina < 60 ml/min, aumenta il rischio di mielosoppressione.

L’uso ottimale del carboplatino per via endovenosa nei pazienti con compromissione renale richiede un adeguato aggiustamento della dose e un costante monitoraggio degli esami ematologici e della funzionalità renale. Se la velocità di filtrazione glomerulare è ≤ 20 ml/min, l’uso del carboplatino deve essere completamente evitato.

Terapia combinata

L’uso del carboplatino in combinazione con altri agenti antineoplastici richiede, in ogni singolo caso, un aggiustamento della dose ed è da stabilire in base al regime e al programma terapeutico adottato.

Popolazione pediatrica

Non vi è sufficiente esperienza nell’uso del carboplatino nei bambini, pertanto non esistono raccomandazioni relative al dosaggio in questa fascia d’età.

Pazienti anziani

Le dosi di carboplatino durante il primo e i successivi cicli terapeutici devono essere aggiustate in base alle condizioni generali di salute del paziente.

Preparazione della soluzione

Prima dell’infusione, il medicinale deve essere diluito con soluzione glucosata al 5% o con soluzione fisiologica allo 0,9% fino a una concentrazione di 0,5 mg/ml.

La soluzione diluita è stabile per 24 ore se conservata in frigorifero (4 °C).
Dal punto di vista microbiologico, la soluzione diluita deve essere somministrata immediatamente.

Il carboplatino non deve essere somministrato attraverso sistemi di infusione contenenti parti in alluminio o con aghi contenenti alluminio (può formarsi un precipitato).

Il prelievo della soluzione dal flacone deve avvenire immediatamente prima dell’uso.

È consentito un singolo prelievo di medicinale dal flacone.

Durante le manipolazioni con il medicinale, devono essere seguite le norme di sicurezza per la manipolazione di agenti citotossici.

Bambini

Non vi è sufficiente informazione sull’uso del medicinale nella popolazione pediatrica; pertanto, non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

Sintomi da sovradosaggio. Nelle prime fasi di studio, il carboplatino è stato somministrato a dosi fino a 1600 mg/m² per ciclo. A tale dose, si sono verificate gravi reazioni avverse ematologiche potenzialmente letali, come granulocitopenia, trombocitopenia e anemia. I valori più bassi di granulociti, piastrine ed emoglobina sono stati registrati tra il 9° e il 25° giorno (in media tra il 12° e il 17° giorno). I granulociti hanno raggiunto nuovamente un valore ≥ 500/µl dopo 8–14 giorni (in media dopo 11 giorni), le piastrine hanno raggiunto nuovamente un valore ≥ 25000/µl dopo 3–8 giorni (in media dopo 7 giorni).

Inoltre, sono state osservate le seguenti reazioni avverse non ematologiche: alterazione della funzionalità renale con riduzione del 50% della velocità di filtrazione glomerulare, neuropatie, ototossicità, perdita della vista, iperbilirubinemia, mucosite, diarrea, nausea e vomito con cefalea, eritema e infezioni gravi. I disturbi dell’udito sono stati nella maggior parte dei casi transitori e reversibili.

Trattamento dello sovradosaggio

Non esiste un antidoto specifico per il trattamento del sovradosaggio di carboplatino. Le complicazioni potenziali in caso di sovradosaggio possono includere soppressione del midollo osseo, nonché alterazioni della funzionalità epatica e renale. Nel trattamento delle reazioni avverse ematologiche, possono essere efficaci il trapianto di midollo osseo e le trasfusioni (piastrine, sangue).

Effetti indesiderati

La frequenza degli effetti indesiderati è classificata come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 fino a <1/10), non comune (≥1/1000 fino a <1/100), raro (≥1/10000 fino a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere calcolata sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni

Comune – complicanze infettive*.

Frequenza non nota – polmonite.

Neoplasie benigne, maligne e di natura incerta (inclusi cisti e polipi)

Non comune – sviluppo di tumori ricorrenti (incluso leucemia promielocitica che si è manifestata 6 anni dopo la monoterapia con carboplatino e precedente radioterapia) osservato dopo la conclusione della monoterapia con carboplatino, così come dopo terapia combinata (relazione causale non stabilita).

Frequenza non nota – tumori maligni secondari correlati al trattamento.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune – trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia.

Comune – emorragia*, complicanze infettive in pazienti con cattive condizioni generali (< 1 % con esito letale).

Frequenza non nota – alterazioni ematopoietiche, neutropenia febbrile, sindrome emolitico-uremica.

L’inibizione della funzione del midollo osseo può essere più grave e prolungata nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni.

La mielosoppressione è un fattore limitante la dose nel trattamento con carboplatino. Nella monoterapia con carboplatino alle dosi massime tollerate, la trombocitopenia (numero di piastrine < 50000/mm³) si verifica nel 25 % dei pazienti. La neutropenia (numero di granulociti < 1000/mm³) si verifica nel 18 % dei pazienti. La leucopenia (numero di leucociti < 2000/mm³) si verifica nel 14 % dei pazienti. Il livello più basso di piastrine, granulociti e leucociti si verifica generalmente al giorno 21 dall’inizio del trattamento. La mielosoppressione può essere accentuata quando il carboplatino viene usato in combinazione con altri agenti mielosoppressori.

La mielotossicità è più grave nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino, nei pazienti con funzionalità renale compromessa e nei pazienti con condizioni somatiche più gravi. Questi effetti, sebbene generalmente reversibili, hanno causato complicanze infettive ed emorragiche rispettivamente nel 4 % e nel 5 % dei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino. Tali complicanze hanno causato esiti letali in meno dell’1 % dei pazienti.

Anemia (livello di emoglobina < 8 g/dl) si verifica nel 15 % dei pazienti con valori iniziali normali.

La mielotossicità è più grave nei pazienti precedentemente trattati con cisplatino, nei pazienti con funzionalità renale compromessa e nei pazienti con condizioni somatiche più gravi. Questi effetti, sebbene generalmente reversibili, hanno causato complicanze infettive ed emorragiche rispettivamente nel 4 % e nel 5 % dei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino. Tali complicanze hanno causato esiti letali in meno dell’1 % dei pazienti.

Anemia (livello di emoglobina < 8 g/dl), la cui intensità aumenta con la dose cumulativa di carboplatino, si verifica nel 15 % dei pazienti con valori iniziali normali.

La mielosoppressione può essere più grave e prolungata nei pazienti con alterazione della funzione renale, nei pazienti precedentemente sottoposti a trattamenti intensivi, con basso livello di prestazione e negli individui di età superiore a 65 anni.

Alle dosi massime tollerate di carboplatino somministrato come monoterapia, la trombocitopenia con livello minimo di piastrine inferiore a 50×10⁹/l si sviluppa in circa un terzo dei pazienti. Il livello più basso si verifica generalmente tra il 14° e il 21° giorno con recupero entro 35 giorni dall’inizio della terapia.

Nella leucopenia, il numero di leucociti scende a circa il 20 % del valore normale, ma il recupero dal livello più basso (giorni 14–28) può essere più lento e avviene generalmente entro 42 giorni dall’inizio della terapia.

La neutropenia con numero di granulociti inferiore a 1×10⁹/l può verificarsi in un quinto dei pazienti.

Valori di emoglobina inferiori a 9,5 mg/100 ml sono stati osservati nel 48 % dei soggetti con valori iniziali normali.

Nella monoterapia con carboplatino alle dosi raccomandate, la mielosoppressione è generalmente reversibile e non cumulativa.

Il numero di piastrine nel sangue si normalizza nella maggior parte dei casi entro 35 giorni dall’amministrazione del farmaco.

Il recupero del numero di leucociti avviene generalmente più lentamente rispetto a quello delle piastrine – entro 42 giorni dall’amministrazione del farmaco.

Il trattamento con carboplatino può essere proseguito solo se il numero di piastrine è almeno 100000/mm³ e quello dei leucociti almeno 4000/mm³. Se il numero di cellule è inferiore a questi livelli, il trattamento deve essere interrotto fino al ripristino dei valori normali (generalmente entro 5–6 settimane). In casi gravi, può essere necessaria una terapia trasfusionale di supporto o trasfusioni di sangue.

Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino

Molto raro: fibrosi polmonare, che si manifesta con oppressione toracica e dispnea. Ciò deve essere considerato se si esclude uno stato di ipersensibilità polmonare.

Patologie del sistema immunitario

Comune – reazioni di ipersensibilità (inclusi eruzioni cutanee, orticaria, eritema, febbre senza cause evidenti o prurito), reazioni anafilattoidi, talvolta con esito letale, specialmente nei primi minuti dopo l’amministrazione del farmaco (edema angioneurotico, dispnea, broncospasmo, orticaria, shock anafilattico, ipotensione arteriosa, capogiri, tachicardia).

Reazioni allergiche al carboplatino sono state registrate in meno del 2 % dei pazienti.

Il trattamento è sintomatico (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune – dopo il trattamento con carboplatino è stato osservato un abbassamento dei livelli sierici di elettroliti (magnesio, potassio, sodio, calcio), tuttavia questi effetti non sono stati così gravi da causare segni o sintomi clinici. Tra questi, sono stati riportati casi di iponatriemia precoce.

Raro – anoressia, iponatriemia.

Frequenza non nota – disidratazione, sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Comune – neuropatia periferica, parestesia, riduzione dei riflessi tendinei, alterazioni sensoriali, alterazioni del gusto.

L’incidenza di neuropatia periferica dopo il trattamento con carboplatino è del 4 %. Nella maggior parte dei pazienti, la neurotossicità si limita a parestesie e riduzione dei riflessi tendinei profondi. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni o dopo un precedente trattamento con cisplatino, aumenta la frequenza e l’intensità degli effetti indesiderati. Le parestesie, già presenti prima dell’inizio del trattamento con carboplatino, dovute principalmente a una precedente terapia con cisplatino, possono persistere o peggiorare durante il trattamento con carboplatino.

In singoli casi sono stati riportati sintomi del sistema nervoso centrale, spesso attribuibili all’uso contemporaneo di farmaci antiemetici.

Nell’1 % dei pazienti si sono verificate alterazioni sensoriali clinicamente significative (ad esempio alterazioni della vista, alterazioni del gusto).

L’incidenza di effetti indesiderati neurologici è stata maggiore nei pazienti trattati con carboplatino in terapia combinata. Ciò può essere correlato all’effetto cumulativo.

Non comune – sintomi del sistema nervoso centrale (spesso correlati all’assunzione di farmaci antiemetici).

Frequenza non nota – disturbi cerebrovascolari*, sindrome di encefalopatia leucoencefalopatica posteriore reversibile (SELP), possibili allucinazioni, ansia e incubi, encefalopatia.

Patologie oculari

Comune – alterazioni della funzione visiva. Casi isolati di perdita della vista.

Un peggioramento temporaneo della vista, inclusa talvolta una perdita temporanea della vista, è stato osservato durante il trattamento con farmaci contenenti composti del platino. Queste alterazioni si verificano di solito solo con dosi elevate in pazienti con funzionalità renale compromessa.

Frequenza non nota – neurite ottica.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Molto comune – diminuzione dell’acutezza uditiva è stata riscontrata nell’intervallo delle alte frequenze (4000–8000 Hz) nel 15 % dei pazienti.

Comune – ototossicità.

Solo nell’1 % dei pazienti sono stati osservati sintomi clinici, prevalentemente manifestatisi come acufeni.

Nei pazienti con ridotta acutezza uditiva dovuta al trattamento con cisplatino, i disturbi dell’udito possono persistere o peggiorare. Una perdita dell’udito clinicamente significativa è stata osservata nei bambini che hanno ricevuto dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate, in combinazione con altri farmaci ototossici.

Patologie cardiache

Comune – disturbi cardiovascolari*.

Molto raro – sono stati riportati casi isolati di malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), nonché malattie cerebrovascolari (ictus) (relazione causale con l’uso di carboplatino non stabilita), aritmia. Sono stati registrati casi isolati di ipertensione.

Frequenza non nota – insufficienza cardiaca*, cardiopatia ischemica (ad esempio infarto miocardico, arresto cardiaco, angina pectoris, ischemia miocardica), sindrome di Kounis.

Patologie vascolari

Frequenza non nota – embolia*, ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Possono verificarsi complicanze emorragiche.

Patologie respiratorie, toraciche e del mediastino

Comune – fibrosi polmonare con dolore costrittivo al torace e dispnea, malattie interstiziali polmonari, broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Molto comune – vomito, nausea, dolore addominale.

Il vomito si verifica nel 65 % dei pazienti, di cui un terzo in forma grave. Inoltre, la nausea si verifica nel 15 % dei pazienti. I pazienti precedentemente trattati con cisplatino sono più soggetti a manifestare sintomi gastrointestinali. Questi sintomi, di solito, si risolvono con l’uso di antiemetici e scompaiono entro le prime 24 ore dopo l’amministrazione di carboplatino. Un quarto dei pazienti non manifesta né nausea né vomito. Solo nell’1 % dei pazienti si è verificato vomito resistente al trattamento farmacologico. Inoltre, il 17 % dei pazienti ha riferito dolore a livello del tratto gastrointestinale.

Comune – diarrea (8 %), costipazione (6 %), mucosite, infiammazione della mucosa orale ed esofagea.

Frequenza non nota – stomatite, pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune – sono stati riportati cambiamenti della funzione epatica di lieve o moderata entità in circa un terzo dei pazienti con valori iniziali normali che ricevevano trattamento con carboplatino. La fosfatasi alcalina aumenta più frequentemente (nel 24 % dei pazienti) rispetto all’aspartato aminotransferasi sierica (nel 15 % dei pazienti), all’alanina aminotransferasi nel siero o al bilirubina totale (nel 5 % dei pazienti). La maggior parte delle deviazioni dalla norma si normalizza spontaneamente durante il corso del trattamento. Nella metà dei pazienti, questi cambiamenti erano principalmente lievi e reversibili.

In un gruppo limitato di pazienti che hanno ricevuto alte dosi di carboplatino per iniezione e dopo trapianto autologo di midollo osseo, sono stati osservati alterazioni dei parametri funzionali epatici.

Frequenza non nota – grave disfunzione epatica (inclusa necrosi epatica acuta), che si verifica dopo l’assunzione di dosi di carboplatino superiori a quelle raccomandate.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune – alopecia, malattie della pelle.

Raro – dermatite esfoliativa.

Frequenza non nota – orticaria, eruzioni cutanee, arrossamento, prurito.

Patologie muscoloscheletriche e del tessuto connettivo

Comune – disturbi del movimento e della postura.

Frequenza non nota – astenia, mialgia, artralgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comune – tossicità renale.

La tossicità renale generalmente non richiede limitazioni di dose nei pazienti che ricevono carboplatino e non richiede misure preventive come idratazione con grandi volumi di liquidi o diuresi forzata. Tuttavia, può aumentare il livello di urea nel sangue e il livello di creatinina nel siero.

Può verificarsi insufficienza renale, definita come riduzione del clearance della creatinina al di sotto di 60 ml/min. La probabilità e la gravità della nefrotossicità possono aumentare nei pazienti con funzionalità renale compromessa prima dell’inizio del trattamento con carboplatino. Non è noto se questo effetto indesiderato possa essere superato con un’appropriata idratazione, ma in caso di alterazioni nei test renali (clearance della creatinina 30–59 ml/min) è necessario ridurre la dose o interrompere il trattamento con carboplatino. Il carboplatino è controindicato nei pazienti con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Comune – disturbi urogenitali, iperuricemia.

Durante l’assunzione di dosi normali del farmaco, alterazioni della funzione renale si sono sviluppate raramente, nonostante le iniezioni di carboplatino siano state somministrate senza idratazione con grandi volumi di liquidi e/o diuresi forzata. È stato osservato un aumento del livello di creatinina nel siero nel 6 % dei pazienti, un aumento dell’azoto ureico nel sangue nel 14 % e dell’acido urico nel 5 % dei pazienti. Queste alterazioni erano generalmente moderate e reversibili in circa la metà dei pazienti. La determinazione del clearance della creatinina si è dimostrata il test più accurato della funzione renale nei pazienti trattati con iniezioni di carboplatino. Il 27 % dei pazienti con valore basale di 60 ml/min o superiore ha mostrato una riduzione del clearance della creatinina durante la terapia con iniezioni di carboplatino.

L’iperuricemia si verifica in circa il 25 % dei pazienti. Per ridurre la concentrazione di acido urico nel siero si può usare allopurinolo.

Non comune – insufficienza renale.

Patologie del sistema riproduttivo

Frequenza non nota – azoospermia e amenorrea.

Effetti indesiderati generali e reazioni nel sito di somministrazione

Comune – astenia.

Frequenza non nota – febbre e brividi senza segni evidenti di infezione, cefalea, malessere; nel sito di iniezione possono verificarsi reazioni, ossia eritema, edema, orticaria, necrosi dovuta a extravasazione.

Modifiche degli esami di laboratorio

Molto comune – riduzione del clearance della creatinina renale, aumento del livello di urea nel sangue, aumento del livello di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento del livello di aspartato aminotransferasi, alterazioni dei test epatici, riduzione del livello di sodio, potassio, calcio e/o magnesio nel sangue.

Comune – aumento del livello di bilirubina nel sangue, aumento del livello di creatinina nel sangue, aumento del livello di acido urico nel sangue.

Altri effetti indesiderati

Neoplasie maligne acute secondarie dopo terapia citostatica combinata con carboplatino. Leucemia promielocitica acuta a 6 anni dalla monoterapia con carboplatino e precedente radioterapia.

Alopecia, balbuzie, infiammazione della mucosa, astenia, malessere, disgeusia, ansia, perdita di peso, tachicardia.

In singoli casi è stata osservata sindrome emolitico-uremica.

Casi isolati di malattie cardiovascolari (insufficienza cardiaca, embolia), casi isolati di ictus. Sono stati osservati casi di aumento della pressione arteriosa.

*Esiti letali < 1 %, esiti letali cardiovascolari < 1 %, inclusi insufficienza cardiaca, embolia e malattie cerebrovascolari.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informativo automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Poiché l’alluminio può reagire con il carboplatino, causando la formazione di un precipitato o la perdita di attività del farmaco, non è raccomandato l’uso di aghi e altri dispositivi per somministrazione endovenosa contenenti parti in alluminio per la preparazione e l’amministrazione della soluzione di carboplatino.

Non mescolare in un unico contenitore con altri farmaci.

Confezione. 15 ml o 45 ml in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Venus Remedies Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.