Carboplatino

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO CARBOPLATINO (CARBOPLATIN)

Composición:

principio activo: carboplatino;

1 ml de solución contiene carboplatino 10 mg;

excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente, incolora o casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Compuestos de platino.

Código ATC L01X A02.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinamia

El carboplatino es un agente antineoplásico que constituye un compuesto inorgánico complejo de platino. La actividad antineoplásica del carboplatino es comparable a la del cisplatino frente a un amplio espectro de tumores, independientemente de su localización.

Mecanismo de acción

Su mecanismo de acción antineoplásica está relacionado con la inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos, lo que conduce a la muerte celular. La capacidad del fármaco para inducir la regresión de tumores primarios y metástasis también se asocia con su efecto sobre el sistema inmunitario del organismo.

Los estudios de análisis de unión al ADN han demostrado una similitud cualitativa entre los mecanismos de acción del carboplatino y del cisplatino. Al igual que el cisplatino, el carboplatino induce alteraciones en la conformación superespiral del ADN, asociadas con un efecto de acortamiento del ADN. Asimismo, provoca la formación de enlaces cruzados intercadenas e intracadenas en el ADN.

Farmacocinética

Distribución

Las concentraciones de carboplatino y de platino libre en plasma sanguíneo tras la administración intravenosa disminuyen según una cinética bifásica. El periodo inicial de semivida del platino libre es de aproximadamente 1–2 horas, mientras que el periodo terminal de semivida es de 3–6 horas; la platino total presenta un periodo inicial de semivida similar, pero un periodo terminal de semivida más prolongado (aproximadamente 24 horas). Tras administraciones repetidas de la dosis durante cuatro días consecutivos, no se observa acumulación de platino en el plasma sanguíneo. Aproximadamente el 87 % del platino en plasma sanguíneo se une a proteínas durante las 24 horas posteriores a la administración.

Eliminación

El carboplatino se elimina por orina, recuperándose aproximadamente el 70 % de la platino administrada en las primeras 24 horas. La mayor parte de la sustancia se elimina en las primeras 6 horas.
El aclaramiento total y el renal del platino libre ultrafiltable se correlacionan con la velocidad de filtración glomerular, pero no con la tubular.

Linealidad / no linealidad

Tras la administración de carboplatino, existe una relación lineal entre la dosis administrada y las concentraciones plasmáticas de platino total y de platino libre ultrafiltable. El área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» para el platino total también muestra una dependencia lineal respecto a la dosis cuando el aclaramiento de creatinina es ≥ 60 ml/min.

Características clínicas

Indicaciones

Cáncer epitelial de ovario y cáncer de pulmón de células pequeñas: como monoterapia o en combinación con otros agentes antineoplásicos.

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad al carboplatino o a otros compuestos de platino.
• Alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina < 30 ml/min), excepto cuando, según el criterio del médico y del paciente, los beneficios potenciales del tratamiento superan los riesgos.
• Mielosupresión grave.
• Tumores hemorrágicos.
• Pérdida sanguínea significativa reciente.
• Administración concomitante con la vacuna contra la fiebre amarilla.
• Antecedentes de reacción alérgica grave a componentes que contienen platino.
• Embarazo o lactancia.
• Alteraciones auditivas.
• Edad pediátrica.

Precauciones especiales

El tratamiento con carboplatino debe realizarse bajo supervisión de un oncólogo con experiencia en el manejo de agentes quimioterapéuticos, preferiblemente en un entorno hospitalario con medios adecuados para el monitoreo del paciente. Deben estar disponibles medios diagnósticos y terapéuticos para tratar posibles complicaciones. Si se detectan alteraciones en la función de la médula ósea y/o en la función renal o hepática, se debe suspender la administración del medicamento.

Durante las manipulaciones con el medicamento, se deben observar las normas de trabajo con citostáticos.

Al preparar y administrar la solución del medicamento, al igual que con otros agentes antineoplásicos, se debe actuar con precaución y utilizar guantes. En caso de contacto del medicamento con la piel o membranas mucosas, se debe lavar inmediatamente la piel con agua y jabón y las mucosas con agua.

La preparación debe realizarse en un lugar especial y destinado exclusivamente para este fin. La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente con base plástica de un solo uso.

Los trabajadores embarazadas no deben manipular medicamentos citotóxicos.

La eliminación de materiales (jeringas, agujas, contenido líquido, etc.) utilizados en la preparación del agente citostático debe realizarse con especial cuidado y cumpliendo las medidas de seguridad.

Los residuos del medicamento no utilizado o desechos deben destruirse de acuerdo con las normativas nacionales sobre eliminación de residuos tóxicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

El carboplatino generalmente debe administrarse en combinación con medicamentos antineoplásicos que tengan un mecanismo citotóxico similar. En tales circunstancias, puede producirse una toxicidad aditiva.

Cuando se combina el carboplatino con otros fármacos mielosupresores, puede aumentar el efecto del carboplatino y/o de los fármacos adicionales sobre la médula ósea. En pacientes que reciben tratamiento concomitante con otras sustancias nefrotóxicas, existe un mayor riesgo de mielotoxicidad más intensa y prolongada debido a la disminución del aclaramiento renal del carboplatino. Al administrar anticoagulantes orales, debe intensificarse el monitoreo de la razón normalizada internacional (INR) debido a la posibilidad de interacción entre los anticoagulantes orales y el carboplatino.

La administración concomitante está contraindicada con la vacuna contra la fiebre amarilla: riesgo de enfermedad vacunal generalizada que puede provocar consecuencias fatales.

No se recomienda la administración concomitante con fármacos nefrotóxicos u ototóxicos, como aminoglucósidos, vancomicina, capreomicina y diuréticos, ya que su uso combinado puede intensificar la toxicidad debido a cambios inducidos por el carboplatino en el aclaramiento renal de estos fármacos, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.

No se recomienda la administración concomitante

• Con vacunas vivas atenuadas (excepto la vacuna contra la fiebre amarilla): riesgo de enfermedad sistémica que puede provocar consecuencias fatales. Con vacuna inactivada (poliomielitis).
• Con fenitoína, fosfenitoína.

Fenitoína, fosfenitoína: riesgo de empeoramiento de convulsiones debido a la disminución de la absorción gastrointestinal del principio activo citotóxico o riesgo de toxicidad o pérdida de eficacia del principio activo citotóxico por aumento del metabolismo hepático de la fenitoína.

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente con las siguientes sustancias.

Al administrar conjuntamente con fármacos que tengan efecto mielodepresor, nefrotóxico, neurotóxico u ototóxico, puede producirse una potenciación mutua de los efectos tóxicos. El cisplatino potencia la neuro y ototoxicidad del carboplatino. Se debe evitar la administración concomitante con antibióticos aminoglucósidos.

• Ciclosporinas (también tacrolimus y sirolimus): la administración concomitante incrementa la inmunosupresión con riesgo de linfoproliferación.
• Sustancias nefrotóxicas u ototóxicas: la administración concomitante con antibióticos aminoglucósidos o con diuréticos de asa intensifica la nefro y/o ototoxicidad.
• Compuestos quelantes: debe evitarse la administración concomitante, ya que podría reducir el efecto antineoplásico del carboplatino.

Experimentalmente se ha demostrado que el carboplatino actúa sinérgicamente con etopósido y vindesina. No permitir el contacto de las soluciones de carboplatino con agujas de inyección u otro equipo que contenga aluminio (la mezcla del carboplatino con aluminio puede provocar la formación de un precipitado).

Características de uso

Precauciones

Al utilizar carboplatino, se deben seguir las instrucciones para el manejo de agentes citotóxicos.

En caso de extravasación, la infusión debe interrumpirse inmediatamente y comenzar el tratamiento sintomático local.

Se debe realizar análisis sanguíneo regularmente, así como pruebas funcionales para evaluar la función renal e hepática. Si se detecta una supresión significativa de la médula ósea o alteraciones funcionales renales o hepáticas, el uso del medicamento debe suspenderse.

Los pacientes que ya han recibido un tratamiento previo intenso (especialmente con cisplatino), pacientes con mal estado general de salud o mayores de 65 años, pacientes que reciben tratamiento simultáneo con medicamentos nefrotóxicos, al igual que los pacientes con alteración grave de la función renal, pueden sufrir mielosupresión grave o prolongada. Para estos grupos de pacientes, la dosis inicial debe reducirse (ver sección «Posología y forma de administración»).

La duración de los intervalos entre ciclos de carboplatino no debe ser inferior a 4 semanas.

Toxicidad hematológica

Se han registrado casos de anemia hemolítica con presencia de anticuerpos serológicos contra el medicamento en pacientes tratados con carboplatino. La aparición de estas reacciones puede tener consecuencias fatales.

La leucopenia, la neutropenia y la trombocitopenia son factores dependientes de la dosis y limitantes de la dosis en el tratamiento.

Durante y después del tratamiento con carboplatino, es necesario realizar un control frecuente de los parámetros sanguíneos periféricos. Si se detecta toxicidad, el tratamiento con carboplatino debe suspenderse hasta la normalización de los parámetros. En pacientes que reciben monoterapia con carboplatino, la disminución máxima de los parámetros ocurre en promedio al día 21, y en combinación con terapia combinada al día 15. No debe repetirse un ciclo de tratamiento con carboplatino hasta que los niveles de leucocitos y plaquetas se hayan normalizado (es decir, niveles de 2000 leucocitos/mm³ y 100000 plaquetas/mm³). La administración de carboplatino provoca trombocitopenia, leucopenia y anemia. La anemia que se produce es frecuente y acumulativa, y en algunos casos puede requerir transfusiones sanguíneas.

La gravedad de la mielosupresión, especialmente la trombocitopenia, aumenta en pacientes que ya han recibido tratamiento previo, particularmente con cisplatino, y/o que tienen alteración de la función renal. Las dosis iniciales de carboplatino para estos grupos de pacientes deben reducirse adecuadamente. La terapia combinada con inyecciones de carboplatino y otros tratamientos mielosupresores debe planificarse cuidadosamente en cuanto a dosis y cronograma, para minimizar los efectos adversos aditivos. Los efectos mielosupresores pueden tener un carácter acumulativo en quimioterapia concomitante. Los pacientes con mielosupresión grave y persistente están en un grupo de alto riesgo de complicaciones infecciosas, incluyendo consecuencias fatales. Si ocurren tales eventos, el tratamiento con carboplatino debe interrumpirse inmediatamente.

Para minimizar los efectos aditivos, es necesario planificar cuidadosamente la terapia combinada que incluya carboplatino y otras sustancias mielosupresoras, especialmente en cuanto a dosificación y cronograma.

Los pacientes con supresión grave de la médula ósea pueden requerir terapia transfusional de soporte. Es obligatorio un control continuo de posibles efectos tóxicos durante el tratamiento con carboplatino. Antes de iniciar cada ciclo de tratamiento con carboplatino, debe realizarse una evaluación neurológica para detectar signos de neurotoxicidad.

Se han reportado casos de leucemia promielocítica aguda y síndrome mielodisplásico (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA) varios años después del tratamiento con carboplatino y otros métodos antineoplásicos.

Síndrome hemolítico urémico (SHU)

El síndrome hemolítico urémico (SHU) es un efecto adverso potencialmente mortal. La administración de carboplatino debe suspenderse ante los primeros signos de anemia hemolítica microangiopática, tales como una rápida disminución del nivel de hemoglobina acompañada de trombocitopenia, aumento de bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre o lactato deshidrogenasa. La insuficiencia renal puede ser irreversible tras la interrupción del tratamiento y puede requerir diálisis.

Reacciones alérgicas

Durante la administración de carboplatino, a veces ocurren reacciones alérgicas, como eritema, fiebre sin causa aparente y prurito. En algunos casos, se han presentado anafilaxia, angioedema de Quincke y reacciones anafilactoides, incluyendo broncoespasmo, urticaria e hinchazón facial; muy raramente, el tratamiento también ha concluido con desenlace fatal. Debe interrumpirse inmediatamente el tratamiento y comenzar las medidas terapéuticas adecuadas. Las reacciones son similares a las observadas con otros medicamentos que contienen compuestos de platino. Pueden aparecer minutos después de la administración del fármaco. La frecuencia de reacciones alérgicas puede aumentar con exposiciones previas a compuestos de platino, incluso si estas reacciones solo ocurrieron tras la administración de carboplatino.

Los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas a otros compuestos de platino deben vigilarse por síntomas alérgicos y recibir tratamiento de soporte, incluyendo la administración de antihistamínicos, adrenalina y/o glucocorticoides. Está contraindicado el uso posterior de carboplatino si se desarrollan reacciones alérgicas. Se han registrado reacciones cruzadas con todos los compuestos de platino, a veces con desenlaces fatales. Se han reportado reacciones de hipersensibilidad que progresaron al síndrome de Kounis (espasmo coronario alérgico agudo que puede provocar infarto de miocardio, ver sección «Reacciones adversas»).

Toxicidad renal y efecto sobre la función hepática

El carboplatino puede provocar alteraciones en la función renal e hepática. Dosis muy altas de carboplatino (más de cinco veces la dosis recomendada en monoterapia) han provocado alteraciones graves en la función hepática y renal. Hasta la fecha, no se ha determinado si la hidratación adecuada puede contrarrestar este efecto sobre la función renal. En caso de alteración de la función renal o hepática de grado moderado o grave, debe reducirse la dosis o interrumpirse el tratamiento (ver sección «Reacciones adversas»).

En pacientes con función renal limitada antes del inicio del tratamiento con carboplatino, el efecto nefrotóxico puede ocurrir con mayor frecuencia y ser más grave. Además, es más probable que ocurra alteración de la función renal en pacientes que han presentado nefrotoxicidad durante el uso de cisplatino. Aunque actualmente no existen datos clínicos que demuestren un aumento del efecto nefrotóxico, no se recomienda combinar carboplatino con aminoglucósidos u otras sustancias nefrotóxicas.

En pacientes con función renal limitada, se deben controlar los parámetros de función renal antes del inicio y durante el tratamiento.

La acción mielosupresora del carboplatino depende en gran medida de su aclaramiento renal.

En pacientes con alteración de la función renal, el efecto del carboplatino sobre el sistema hematopoyético es más intenso y prolongado que en pacientes con función renal normal; por lo tanto, el tratamiento con carboplatino debe llevarse a cabo con especial precaución en este grupo de riesgo.

Para estos grupos de pacientes, la dosis inicial debe reducirse (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedad venooclusiva hepática

Se han reportado casos de obstrucción de las venas hepáticas (síndrome de obstrucción sinusoidal hepática), algunos con desenlace fatal. Se debe evaluar a los pacientes por signos y síntomas de alteración de la función hepática o hipertensión portal, que probablemente no sean resultado de metástasis hepáticas.

Toxicidad neurológica

Se deben realizar exámenes neurológicos y pruebas auditivas regularmente, especialmente en pacientes que reciben dosis altas de carboplatino.

Los pacientes deben informarse sobre la posibilidad de síntomas persistentes de neuropatía sensitiva periférica tras finalizar el tratamiento. Parestesias periféricas moderadas con alteraciones funcionales pueden observarse hasta 3 años después de finalizar el tratamiento según el régimen de uso adyuvante del medicamento.

La frecuencia de toxicidad neurológica periférica aumenta en pacientes mayores de 65 años y en aquellos que ya han recibido tratamiento previo con medicamentos que contienen compuestos de platino, o que han recibido previamente cisplatino u otros medicamentos que afectan negativamente la audición.

Alteraciones visuales, incluyendo pérdida de la visión, se han registrado tras la administración de inyecciones de carboplatino en dosis superiores a las recomendadas en pacientes con insuficiencia renal. La visión se recupera completamente o en gran medida tras la interrupción del tratamiento. El monitoreo y el examen neurológico deben realizarse regularmente.

Toxicidad gastrointestinal

El carboplatino provoca vómitos. La frecuencia y gravedad de los vómitos puede reducirse mediante tratamiento previo con antieméticos o mediante infusión continua de carboplatino durante 24 horas o infusión de dosis fraccionadas durante 5 días, en lugar de una infusión única. Los inhibidores selectivos de los receptores serotoninérgicos tipo 3 (5-HT3) (por ejemplo, ondansetrón) o las benzamidas sustituidas (por ejemplo, metoclopramida) pueden ser antieméticos especialmente eficaces, y para pacientes con vómitos refractarios o graves puede indicarse terapia combinada.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

Se han registrado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en pacientes que recibieron carboplatino en quimioterapia combinada. El SLPR es una enfermedad neurológica rara, que se desarrolla rápidamente y es reversible tras la interrupción del tratamiento, y puede incluir convulsiones, hipertensión, cefalea, confusión mental, ceguera y otros trastornos visuales y neurológicos. El diagnóstico de SLPR se confirma mediante estudios de imagen cerebral, principalmente con resonancia magnética (RM).

Síndrome de lisis tumoral (SLT)

Durante el período poscomercialización, se han reportado casos de síndrome de lisis tumoral (SLT) en pacientes tratados con carboplatino o con combinaciones de carboplatino y otros agentes quimioterapéuticos. Se debe controlar el estado de pacientes con alto riesgo de desarrollar SLT, es decir, aquellos con tumores cuyas células tienen alta proliferación, con extensión tumoral elevada y pacientes con alta sensibilidad a agentes citotóxicos, y se deben tomar medidas preventivas adecuadas.

Uso en pacientes de edad avanzada

Durante el uso de terapia combinada con carboplatino y ciclofosfamida, los pacientes de edad avanzada fueron más propensos a desarrollar trombocitopenia grave que los pacientes más jóvenes.

Dado que la función renal suele estar disminuida en pacientes de edad avanzada, este factor debe tenerse en cuenta al prescribir la dosis del medicamento (ver sección «Posología y forma de administración»).

Dosificación de carboplatino

La determinación de la tasa de filtración glomerular según el método de Cockcroft-Gault, que es importante para el tratamiento, en ciertas subpoblaciones (por ejemplo, edad 40–59 años o índice de masa corporal (IMC) 20–25) debe realizarse mediante métodos estándar de medición, como inulina, 51Cr–EDTA, 99mTc–DTPA, 125I–iotalamato o iohexol, cuando sea posible.

Otros

La administración de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes con alteración del sistema inmunitario durante la quimioterapia, incluyendo el uso de carboplatino, puede provocar infecciones graves, a veces con desenlaces fatales. Por esta razón, debe evitarse la vacunación con vacunas vivas durante el tratamiento con carboplatino. Pueden administrarse vacunas inactivadas o no vivas, aunque la respuesta a estas vacunas puede estar disminuida (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No existen datos sobre estudios del potencial carcinogénico del carboplatino. Sin embargo, hay informes sobre efectos carcinogénicos de sustancias con mecanismos de acción similares y mutagenicidad comparable.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del uso de carboplatino en niños y adolescentes.

Durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después, deben adoptarse medidas adecuadas para prevenir el embarazo. Los hombres también deben usar anticoncepción durante el tratamiento y al menos durante 3 meses después del tratamiento, ya que los cromosomas en los espermatozoides humanos pueden dañarse debido al potencial mutagénico del carboplatino. Antes de iniciar la terapia, se recomienda consultar sobre la preservación del esperma. Las mujeres embarazadas deben evitar el contacto con carboplatino.

La premedicación con antieméticos puede ayudar a reducir la frecuencia y gravedad de las náuseas y vómitos provocados por el carboplatino.

Durante el tratamiento con dosis muy altas de carboplatino, se han observado casos de lesiones hepatotóxicas asociadas con lesiones nefrotóxicas.

No deben usarse instrumentos que contengan aluminio durante la preparación y administración de carboplatino (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo

El carboplatino puede causar daño fetal si se administra durante el embarazo. El carboplatino demostró efectos embriotóxicos y teratogénicos en estudios con ratas que recibieron el medicamento durante la organogénesis. No se han realizado estudios controlados en mujeres embarazadas.

No debe administrarse carboplatino a mujeres embarazadas. Si es necesario su uso durante el embarazo, la paciente debe informarse sobre el riesgo para el feto. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después del tratamiento.

Periodo de lactancia

No se sabe si el carboplatino o sus metabolitos que contienen platino pasan a la leche materna. Sin embargo, debido a la posibilidad de reacciones adversas graves en los lactantes, la mujer debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con carboplatino (ver sección «Contraindicaciones»).

Efecto sobre la fertilidad

El carboplatino es genotóxico; por lo tanto, los pacientes en edad fértil (mujeres y hombres) y sus parejas deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de finalizar la terapia. Se recomienda a los hombres la criopreservación del esperma antes del inicio del tratamiento con carboplatino debido a la posibilidad de infertilidad irreversible.

Efecto sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

El carboplatino puede provocar náuseas, vómitos, alteraciones visuales y ototoxicidad; por lo tanto, durante el tratamiento con este medicamento no se recomienda conducir vehículos ni operar maquinaria. Dependiendo de la sensibilidad individual, el carboplatino puede afectar la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis

El carboplatino está indicado únicamente para administración intravenosa tras su dilución.

En pacientes adultos no tratados previamente, con función renal normal, se debe administrar carboplatino mediante infusiones intravenosas cortas (de 15 a 60 minutos de duración) en una dosis de 400 mg/m² de superficie corporal.

Las dosis también pueden calcularse mediante la fórmula de Calvert, basándose en la velocidad de filtración glomerular (VFG) del paciente y el área deseada bajo la curva farmacocinética de «concentración-tiempo» (AUC). Es importante tener en cuenta que las dosis calculadas mediante la fórmula de Calvert se expresan en miligramos (mg), no en mg/m².

Dosis (mg) = AUC deseada (mg/ml × min) × [VFG (ml/min) + 25]

No aplicar la fórmula de Calvert para calcular las dosis en pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento prolongado con los siguientes agentes:

• Mitomicina C;
• Nitrosourea;
• Terapia combinada con doxorrubicina / ciclofosfamida / cisplatino;
• Terapia combinada con 5 o más agentes;
• Radioterapia ≥ 4500 rad, administrada en un área de 20×20 cm o en más de una zona.

Debe interrumpirse el tratamiento con carboplatino si el tumor no responde al tratamiento, si la enfermedad progresa o si aparecen reacciones adversas inaceptables.

Los ciclos de tratamiento pueden repetirse con intervalos de al menos 4 semanas si los parámetros sanguíneos son: neutrófilos ≥ 2000/mm³ y plaquetas ≥ 100000/mm³.

Se recomienda reducir la dosis inicial en un 20-25 % en pacientes con factores de riesgo como tratamiento mielosupresor previo o bajo estado funcional (ECOG-Zubrod 2-4 o índice de Karnofsky inferior al 80 %).

Todas las recomendaciones anteriores sobre dosificación se refieren al primer ciclo de tratamiento; las dosis subsiguientes deben ajustarse según los resultados del análisis sanguíneo semanal.

Alteración de la función renal

Si en los pacientes el aclaramiento de creatinina es < 60 ml/min, aumenta el riesgo de mielosupresión.

El uso óptimo de inyecciones de carboplatino en pacientes con alteración de la función renal requiere un ajuste adecuado de la dosis y un seguimiento continuo de los parámetros hematológicos y de la función renal. Si la velocidad de filtración glomerular ≤ 20 ml/min, el uso de carboplatino debe suspenderse por completo.

Terapia combinada

El uso de carboplatino en combinación con otros agentes antineoplásicos requiere en cada caso un ajuste específico y debe decidirse de acuerdo con el régimen y el calendario establecido.

Población pediátrica

No existe suficiente experiencia en el uso de carboplatino en niños, por lo que no hay recomendaciones de dosificación para esta población por edades.

Pacientes de edad avanzada

Las dosis de carboplatino durante el primer y los siguientes ciclos terapéuticos deben ajustarse según el estado general de salud del paciente.

Dilución

Antes de la administración, el medicamento debe diluirse con solución glucosada al 5 % o con solución de cloruro de sodio al 0,9 % hasta una concentración de 0,5 mg/ml.

La solución diluida es estable durante 24 horas si se conserva en refrigeración (4 °C).
Desde el punto de vista microbiológico, la solución diluida debe administrarse inmediatamente.

No debe administrarse carboplatino a través de sistemas de infusión que contengan componentes de aluminio ni mediante agujas que contengan aluminio (puede formarse un precipitado).

El medicamento debe extraerse del frasco directamente antes de su uso.

Está permitido un único muestreo del medicamento del frasco.

Durante la manipulación del medicamento deben observarse las normas de trabajo con citostáticos.

Niños

No existe suficiente información sobre el uso del medicamento en la población pediátr misma no debe administrarse a niños.

Sobredosificación

Síntomas de sobredosificación. En las primeras fases de estudio, carboplatino se administró en dosis de hasta 1600 mg/m² por ciclo. Con esta dosis se observaron reacciones adversas hematológicas graves, como granulocitopenia, trombocitopenia y anemia. Los valores más bajos de granulocitos, plaquetas y hemoglobina se registraron entre el día 9 y 25 (en promedio entre el día 12 y 17). Los granulocitos volvieron a alcanzar niveles ≥ 500/µl tras 8-14 días (en promedio tras 11 días), y las plaquetas volvieron a alcanzar niveles ≥ 25000/µl tras 3-8 días (en promedio tras 7 días).

Además, se observaron las siguientes reacciones adversas no hematológicas: alteración de la función renal con una reducción del 50 % en la velocidad de filtración glomerular, neuropatías, ototoxicidad, pérdida de la visión, hiperbilirrubinemia, mucositis, diarrea, náuseas y vómitos con cefalea, eritema e infección grave. Los trastornos auditivos fueron en su mayoría transitorios y reversibles.

Tratamiento de la sobredosificación

No existe un antídoto específico para el tratamiento de la sobredosificación con carboplatino. Las complicaciones posibles tras una sobredosificación pueden incluir supresión de la médula ósea, así como alteraciones de la función hepática y renal. En el tratamiento de las reacciones adversas hematológicas, pueden ser eficaces la trasplante de médula ósea y las transfusiones (plaquetas, sangre).

Reacciones adversas

La frecuencia de aparición de reacciones adversas se clasifica de la siguiente manera:

muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 hasta <1/10), poco frecuente (≥1/1000 hasta <1/100), rara (≥1/10000 hasta <1/1000), muy rara (<1/10000), frecuencia no conocida (no se puede calcular la frecuencia con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones

Frecuente – complicaciones infecciosas*.

Frecuencia no conocida – neumonía.

Neoplasias benignas, malignas e in situ (incluyendo quistes y pólipos)

Poco frecuente – desarrollo de tumores recurrentes (incluyendo leucemia promielocítica que se desarrolló 6 años después de la monoterapia con carboplatino y radioterapia previa) observado tras finalizar la monoterapia con carboplatino, así como terapia combinada (relación causal no establecida).

Frecuencia no conocida – tumores malignos secundarios relacionados con el tratamiento.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Muy frecuente – trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, anemia.

Frecuente – hemorragia*, complicaciones infecciosas en pacientes con estado general deficiente (< 1 % con resultado letal).

Frecuencia no conocida – alteraciones en la hematopoyesis, neutropenia febril, síndrome hemolítico-urémico.

La supresión de la médula ósea puede ser más grave y prolongada en pacientes de 65 años o más.

La mielosupresión es un factor limitante de la dosis en el tratamiento con carboplatino. En monoterapia con carboplatino a dosis máximas toleradas, trombocitopenia (recuento de plaquetas < 50000/mm³) se observa en el 25 % de los pacientes. La neutropenia (recuento de granulocitos < 1000/mm³) se observa en el 18 % de los pacientes. La leucopenia (recuento de leucocitos < 2000/mm³) se observa en el 14 % de los pacientes. El nivel más bajo de plaquetas, granulocitos y leucocitos generalmente se registra al día 21 desde el inicio del tratamiento. La mielosupresión puede intensificarse cuando el carboplatino se combina con otros fármacos mielosupresores.

La mielotoxicidad es más grave en pacientes que previamente recibieron cisplatino, en pacientes con función renal alterada y en pacientes con estado somático más grave. Estos efectos, aunque generalmente reversibles, condujeron a complicaciones infecciosas y hemorrágicas en el 4 % y 5 % de los pacientes que recibieron inyecciones de carboplatino, respectivamente. Dichas complicaciones condujeron a un resultado letal en menos del 1 % de los pacientes.

Anemia (nivel de hemoglobina < 8 g/dL) se observa en el 15 % de los pacientes con valores iniciales normales.

La mielotoxicidad es más grave en pacientes que previamente recibieron cisplatino, en pacientes con función renal alterada y en pacientes con estado somático más grave. Estos efectos, aunque generalmente reversibles, condujeron a complicaciones infecciosas y hemorrágicas en el 4 % y 5 % de los pacientes que recibieron inyecciones de carboplatino, respectivamente. Dichas complicaciones condujeron a un resultado letal en menos del 1 % de los pacientes.

Anemia (nivel de hemoglobina < 8 g/dL), cuya intensidad aumenta con la dosis acumulada de carboplatino, se observa en el 15 % de los pacientes con valores iniciales normales.

La mielosupresión puede ser más grave y prolongada en pacientes con alteración de la función renal, que han recibido tratamiento intensivo previo, con bajo nivel de funcionalidad y en personas mayores de 65 años.

Con las dosis máximas toleradas de carboplatino administrado como monoterapia, trombocitopenia con nivel más bajo de plaquetas inferior a 50×10⁹/L se desarrolla en aproximadamente un tercio de los pacientes. El nivel más bajo generalmente se observa entre los días 14 y 21, con recuperación dentro de los 35 días desde el inicio del tratamiento.

En la leucopenia, el recuento de leucocitos disminuyó aproximadamente al 20 % del nivel normal, pero su recuperación desde el nivel más bajo (días 14–28) puede ser más lenta y generalmente ocurre dentro de los 42 días desde el inicio del tratamiento.

La neutropenia con recuento de granulocitos inferior a 1×10⁹/L puede ocurrir en una de cada cinco personas.

Los niveles de hemoglobina inferiores a 9,5 mg/100 ml se observaron en el 48 % de las personas con valores iniciales normales.

En monoterapia con carboplatino a la dosis recomendada, la mielosupresión generalmente es reversible y no acumulativa.

El recuento de plaquetas en sangre se recupera en la mayoría de los casos dentro de los 35 días tras la administración del fármaco.

La recuperación del recuento de leucocitos generalmente ocurre algo más lentamente que la de las plaquetas, dentro de los 42 días tras la administración del fármaco.

El tratamiento con carboplatino solo puede continuar si el recuento de plaquetas es de al menos 100000 por 1 µL y el recuento de leucocitos es de al menos 4000 por 1 µL. Si el recuento celular es inferior a estos niveles, debe suspenderse el tratamiento hasta la recuperación de valores normales (generalmente tras 5–6 semanas). En casos graves, puede ser necesaria terapia de apoyo con transfusiones sanguíneas.

Trastornos del sistema respiratorio, del tórax y del mediastino

Muy raro: fibrosis pulmonar, que se manifiesta como opresión en el pecho y disnea. Esto debe considerarse si se excluye el estado de hipersensibilidad pulmonar.

Trastornos del sistema inmunitario

Frecuente – reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupciones cutáneas, urticaria, eritema, fiebre sin causa aparente o prurito), reacciones anafilactoides, a veces con resultados letales, especialmente en los primeros minutos tras la administración del fármaco (edema angioneurótico, disnea, broncoespasmo, urticaria, shock anafiláctico, hipotensión arterial, mareo, taquicardia).

Reacciones alérgicas al carboplatino se han registrado en menos del 2 % de los pacientes.

El tratamiento es sintomático (ver sección «Instrucciones de uso»).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuente – tras el tratamiento con carboplatino se ha registrado disminución de los niveles séricos de electrolitos (magnesio, potasio, sodio, calcio), aunque estas manifestaciones no fueron tan graves como para causar signos o síntomas clínicos. Incluyendo casos de hiponatremia precoz.

Raro – anorexia, hiponatremia.

Frecuencia no conocida – deshidratación, síndrome de lisis tumoral.

Trastornos del sistema nervioso

Frecuente – neuropatía periférica, parastesia, disminución de los reflejos tendinosos, alteraciones sensoriales, alteraciones del gusto.

La frecuencia de aparición de neuropatía periférica tras el tratamiento con carboplatino es del 4 %. En la mayoría de los pacientes, la neurotoxicidad se limita a parestesias y disminución de los reflejos tendinosos profundos. En pacientes de 65 años o más, o tras tratamiento previo con cisplatino, aumenta la frecuencia e intensidad de las reacciones adversas. Las parestesias presentes antes del inicio del tratamiento con carboplatino, principalmente debidas al tratamiento previo con cisplatino, pueden persistir o empeorar durante el tratamiento con carboplatino.

En casos aislados se han notificado síntomas del sistema nervioso central, que a menudo pueden explicarse por el uso concomitante de medicamentos antieméticos.

En el 1 % de los pacientes se observaron alteraciones sensoriales clínicamente significativas (por ejemplo, alteraciones visuales, cambios del gusto).

La frecuencia de efectos adversos neurológicos fue mayor en pacientes que recibieron carboplatino como parte de terapia combinada. Esto puede estar relacionado con un efecto acumulativo.

Poco frecuente – síntomas del sistema nervioso central (a menudo relacionados con el uso de medicamentos antieméticos).

Frecuencia no conocida – trastornos cerebrovasculares*, síndrome de encefalopatía leucoencefálica posterior reversible (SELP), posibles alucinaciones, ansiedad y pesadillas, encefalopatía.

Trastornos oculares

Frecuente – alteraciones de la función visual. Casos aislados de pérdida de la vista.

Empeoramiento temporal de la visión, incluyendo pérdida temporal de la vista, se han registrado durante el tratamiento con agentes que contienen compuestos de platino. Estas alteraciones generalmente ocurren solo con dosis elevadas en pacientes con función renal alterada.

Frecuencia no conocida – neuritis óptica.

Trastornos del oído y del laberinto

Muy frecuente – disminución de la agudeza auditiva en el rango de frecuencias altas (4000–8000 Hz) se detectó en el 15 % de los pacientes.

Frecuente – ototoxicidad.

Solo en el 1 % de los pacientes se observaron síntomas clínicos, principalmente manifestados como acúfenos.

En pacientes con disminución de la audición debida al tratamiento con cisplatino, los trastornos auditivos pueden persistir o empeorar. La pérdida auditiva clínicamente significativa se observó en niños que recibieron dosis más altas de carboplatino que las recomendadas, en combinación con otros fármacos ototóxicos.

Trastornos cardíacos

Frecuente – trastornos cardiovasculares*.

Muy raro – se han notificado casos aislados de enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolia), así como enfermedades cerebrovasculares (ictus) (relación causal con el uso de carboplatino no establecida), arritmia. Se han registrado casos aislados de hipertensión.

Frecuencia no conocida – insuficiencia cardíaca*, enfermedad isquémica del corazón (por ejemplo, infarto de miocardio, paro cardíaco, angina de pecho, isquemia miocárdica), síndrome de Kounis.

Trastornos vasculares

Frecuencia no conocida – embolia*, hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Pueden ocurrir complicaciones hemorrágicas.

Trastornos respiratorios, del tórax y del mediastino

Frecuente – fibrosis pulmonar con opresión torácica y disnea, enfermedades intersticiales pulmonares, broncoespasmo.

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuente – vómitos, náuseas, dolor abdominal.

Los vómitos ocurren en el 65 % de los pacientes, en un tercio de ellos de forma grave. Además, el 15 % de los pacientes experimentan náuseas. Los pacientes que previamente recibieron cisplatino son más propensos a presentar síntomas gastrointestinales. Estos síntomas generalmente desaparecen con antieméticos y desaparecen en las primeras 24 horas tras la administración de carboplatino. En un cuarto de los pacientes no ocurren ni náuseas ni vómitos. Solo en el 1 % de los pacientes se observaron vómitos refractarios al tratamiento medicamentoso. Asimismo, el 17 % de los pacientes informaron de dolor en la región gastrointestinal.

Frecuente – diarrea (8 %), estreñimiento (6 %), mucositis, inflamación de la mucosa oral y esofágica.

Frecuencia no conocida – estomatitis, pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares

Muy frecuente – se han notificado alteraciones de la función hepática de leve a moderada en aproximadamente un tercio de los pacientes con valores iniciales normales que recibieron tratamiento con carboplatino. La fosfatasa alcalina aumenta con mayor frecuencia (en el 24 % de los pacientes) que la transaminasa glutámico-oxalacética sérica (en el 15 % de los pacientes), la alanina aminotransferasa sérica o la bilirrubina total (en el 5 % de los pacientes). La mayoría de las desviaciones de la norma se normalizaron espontáneamente durante el curso del tratamiento. En la mitad de los pacientes, estos cambios fueron principalmente leves y reversibles.

En un grupo limitado de pacientes que recibieron altas dosis de carboplatino para inyección y tras trasplante autólogo de médula ósea, se observaron alteraciones en los parámetros funcionales hepáticos.

Frecuencia no conocida – alteración grave de la función hepática (incluyendo necrosis hepática aguda), que ocurre tras la administración de dosis más altas de carboplatino que las recomendadas.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente – alopecia, enfermedades de la piel.

Raro – dermatitis exfoliativa.

Frecuencia no conocida – urticaria, erupciones cutáneas, enrojecimiento, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo

Frecuente – trastornos del aparato locomotor.

Frecuencia no conocida – astenia, mialgia, artralgia.

Trastornos renales y urinarios

Muy frecuente – toxicidad renal.

La toxicidad renal generalmente no requiere limitación de la dosis en pacientes que reciben carboplatino, ni medidas preventivas como hidratación con grandes volúmenes de líquido o diuresis forzada. Sin embargo, puede aumentar el nivel de urea en sangre y el nivel de creatinina en suero.

Puede observarse insuficiencia renal, definida como disminución del aclaramiento de creatinina por debajo de 60 ml/min. La probabilidad y gravedad de la nefrotoxicidad pueden aumentar en pacientes con alteración de la función renal antes del inicio del tratamiento con carboplatino. No se sabe si este efecto adverso puede prevenirse con un programa adecuado de hidratación, pero ante alteraciones en las pruebas renales (aclaramiento de creatinina 30–59 ml/min) debe reducirse la dosis o suspenderse el tratamiento con carboplatino. El carboplatino está contraindicado en pacientes con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.

Frecuente – trastornos urinogenitales, hiperuricemia.

Durante la administración de dosis habituales del fármaco, la disfunción renal se desarrolló raramente, a pesar de que las inyecciones de carboplatino se administraron sin hidratación con grandes volúmenes de líquido ni diuresis forzada. Se registró aumento del nivel de creatinina en suero en el 6 % de los pacientes, aumento de la urea en sangre en el 14 % y aumento del ácido úrico en el 5 % de los pacientes. Estas alteraciones fueron generalmente moderadas y reversibles en aproximadamente la mitad de los pacientes. La determinación del aclaramiento de creatinina resultó ser la prueba más precisa de función renal en pacientes que recibieron inyecciones de carboplatino. El 27 % de los pacientes con valor basal de 60 ml/min o superior tuvieron disminución del aclaramiento de creatinina durante el tratamiento con inyecciones de carboplatino.

La hiperuricemia se observa en aproximadamente el 25 % de los pacientes. Para reducir la concentración de ácido úrico en suero puede usarse alopurinol.

Poco frecuente – insuficiencia renal.

Trastornos del sistema reproductor

Frecuencia no conocida – azoospermia y amenorrea.

Reacciones adversas generales y reacciones en el lugar de administración

Frecuente – astenia.

Frecuencia no conocida – fiebre y escalofríos sin signos evidentes de infección, cefalea, malestar general, reacciones en el lugar de inyección como eritema, edema, urticaria, necrosis por extravasación.

Alteraciones en pruebas de laboratorio

Muy frecuente – disminución del aclaramiento de creatinina renal, aumento de la urea en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la aspartato aminotransferasa, alteraciones en pruebas hepáticas, disminución de los niveles séricos de sodio, potasio, calcio y/o magnesio.

Frecuente – aumento del nivel de bilirrubina en sangre, aumento del nivel de creatinina en sangre, aumento del nivel de ácido úrico en sangre.

Otras reacciones adversas

Neoplasias malignas agudas secundarias tras terapia citostática combinada con carboplatino. Leucemia promielocítica aguda 6 años después de monoterapia con carboplatino y radioterapia previa.

Alopecia, astenia, mucositis, malestar general, disgeusia, ansiedad, pérdida de peso, taquicardia.

En casos aislados se ha notificado síndrome hemolítico-urémico.

Casos aislados de enfermedades cardiovasculares (insuficiencia cardíaca, embolia), casos aislados de accidentes cerebrovasculares. Se han observado casos de aumento de la presión arterial.

*Resultados letales < 1 %, resultados cardiovasculares letales < 1 %, incluyendo insuficiencia cardíaca, embolia y enfermedades cerebrovasculares.

Notificación de reacciones adversas

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

Condiciones de conservación. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades. Debido a que el aluminio puede reaccionar con el carboplatino, provocando la formación de un precipitado o pérdida de actividad del fármaco, no se recomienda el uso de agujas ni otros equipos para administración intravenosa que contengan componentes de aluminio durante la preparación y administración de la solución de carboplatino.

No mezclar en el mismo recipiente con otros medicamentos.

Envase. 15 ml o 45 ml por vial, 1 vial por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Venus Remedies Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India / Hill Top Industrial Estate, Jharmajri, EPIP Phase-I (Extn.), Bhatoli Kalan, Baddi, Distt. Solan, Himachal Pradesh 173205, India.