Buprexon-ZN

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BUPREXON-ZN (BUPREXON-ZN)

Composizione: buprenorfina, naloxone; principi attivi: 1 compressa contiene cloridrato di buprenorfina corrispondente a buprenorfina 2,0 mg e cloridrato di naloxone diidrato corrispondente a naloxone 0,5 mg oppure cloridrato di buprenorfina corrispondente a buprenorfina 8,0 mg e cloridrato di naloxone diidrato corrispondente a naloxone 2,0 mg; eccipienti: celactosio 80 (miscela di lattosio monoidrato e cellulosa in polvere (75:25)), amido di mais, crospovidone, acido citrico anidro, mannite (E 421), aspartame (E 951), magnesio stearato.

Forma farmaceutica: compresse sublinguali.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore bianco o quasi bianco, con superficie piatta e una linea di frattura.

Gruppo farmacoterapico: farmaci per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Buprenorfina, combinazioni. Codice ATC: N07BC51.

Proprietà farmacodinamiche:
Il cloridrato di buprenorfina è un analgesico ad azione centrale. Stimola i recettori oppioidi κ, da cui deriva la sua elevata attività analgesica, e contemporaneamente blocca i recettori μ responsabili dello sviluppo dello stato di euforia. Per quanto riguarda l'effetto analgesico, la buprenorfina è 2-2,5 volte meno potente della morfina. A differenza di altri analgesici narcotici ad azione centrale, il farmaco non provoca euforia e pertanto è meno pericoloso come sostanza suscettibile di indurre dipendenza.
Il naloxone blocca gli effetti degli oppioidi, come morfina, codeina ed eroina. Se buprenorfina e naloxone vengono somministrati per via iniettabile, il naloxone blocca gli effetti della buprenorfina, causando sintomi da astinenza in soggetti con dipendenza da sostanze stupefacenti. Quando assunti per via sublinguale alle dosi abituali, l'effetto del naloxone è minimo a causa del suo quasi completo metabolismo al passaggio epatico di primo passaggio.

Farmacocinetica:
Dopo somministrazione sublinguale, l'assorbimento della buprenorfina avviene molto lentamente; i livelli massimi nel plasma si raggiungono dopo 90 minuti. Dopo somministrazione orale, la concentrazione di naloxone nel plasma è appena percettibile. La buprenorfina e il naloxone si distribuiscono uniformemente nei tessuti corporei e attraversano la barriera ematoencefalica.
La buprenorfina si lega per circa il 96% alle proteine plasmatiche, principalmente ad α- e β-globuline. Il naloxone si lega per circa il 45% alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.
I principi attivi della combinazione fissa vengono metabolizzati nel fegato ed eliminati principalmente attraverso la bile; una piccola quantità della dose somministrata viene escreta dai reni.
La buprenorfina viene metabolizzata tramite N-dealchilazione a norbuprenorfina e tramite glucuronizzazione. La N-dealchilazione è mediata dal sistema enzimatico del citocromo P450. La norbuprenorfina è un metabolita attivo che successivamente subisce glucuronizzazione.
Il naloxone subisce glucuronizzazione a naloxone-3-glucuronide, nonché N-dealchilazione e riduzione del gruppo 6-ossi.
La buprenorfina ha una emivita media plasmatica di 37 ore. Il naloxone ha un'emivita media plasmatica di 1 ora.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni:
Trattamento della dipendenza da oppioidi in combinazione con supporto medico, sociale e psicologico fornito da personale specializzato.

Controindicazioni:

• Ipersensibilità alla buprenorfina, al naloxone o a qualsiasi altro componente della combinazione fissa.
• Grado grave di insufficienza respiratoria.
• Grado grave di insufficienza epatica.
• Intossicazione acuta da alcol o stato di delirium tremens.
• Somministrazione contemporanea di antagonisti oppioidi (naltrexone, nalmafene) per il trattamento della dipendenza da alcol o da oppioidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione:
Buprexon-ZN non deve essere assunto insieme a bevande alcoliche o a medicinali contenenti alcol. L'alcol potenzia l'effetto sedativo della buprenorfina. Il farmaco deve essere usato con cautela in associazione con:

• benzodiazepine, poiché questa combinazione può potenziare l'inibizione della respirazione di origine centrale, con rischio di esito fatale; è necessario titolare individualmente la dose e monitorare attentamente il paziente; va considerato il rischio di abuso del farmaco;
• altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC); altri derivati degli oppioidi (metadone, analgesici e antitussivi); alcuni antidepressivi, antagonisti dei recettori H1, barbiturici, altri ansiolitici, neurolettici, clonidina e sostanze correlate; queste combinazioni potenziano la depressione del SNC;
• gabapentenoidi (gabapentin e pregabalin), poiché ciò può portare a depressione respiratoria, ipotensione, sedazione profonda, coma o morte;
• inibitori della monoamminoossidasi (MAO); poiché dall'esperienza con la morfina si sa che possono potenziare l'effetto degli oppioidi.

Non sono state segnalate interazioni significative con la cocaina, sostanza comunemente usata dai pazienti dipendenti in combinazione con gli oppioidi. Sono state riportate sospette interazioni tra somministrazione endovenosa di buprenorfina e fenprocumone, che hanno portato a porpora. La buprenorfina deve essere somministrata con cautela in caso di trattamento concomitante con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninica – uno stato potenzialmente pericoloso per la vita (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»). L’interazione tra buprenorfina e chetocanazolo (potente inibitore del CYP3A4) determina un aumento della Cmax e dell’AUC della buprenorfina (circa il 70% e il 50%, rispettivamente) e in misura minore del suo metabolita norbuprenorfina. In questo caso, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e, eventualmente, la dose di Buprexon-ZN deve essere ridotta quando somministrato concomitantemente con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, inibitori della proteasi o azoli antifungini). L’ulteriore titolazione della dose di buprenorfina deve essere effettuata in base alle indicazioni cliniche. L’uso di altri inibitori del CYP3A4 (come gestodene, troleandomicina, inibitori della proteasi dell’HIV, ritonavir, indinavir e saquinavir) può aumentare la concentrazione di buprenorfina; pertanto, all’inizio del trattamento si deve considerare l’opportunità di ridurre la dose di buprenorfina.

Induttori del CYP3A4: la somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 con buprenorfina può ridurre la concentrazione plasmatica di buprenorfina. Quando si somministrano concomitantemente farmaci che inducono gli enzimi (ad esempio, fenobarbital, carbamazepina, fenitoina, rifampicina), si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti in trattamento con buprenorfina. L’uso di questi farmaci può accelerare il metabolismo della buprenorfina; pertanto, nei pazienti che segnalano una riduzione dell’efficacia della buprenorfina o un aumento della voglia di assumere sostanze stupefacenti, la dose di buprenorfina deve essere adeguata.
L’ottenimento di un’adeguata analgesia può risultare difficoltoso quando si somministra un agonista oppioide a pazienti in trattamento con buprenorfina/naloxone, con conseguente rischio di sovradosaggio, specialmente in caso di tentativo di superare gli effetti agonisti della buprenorfina o quando la concentrazione plasmatica di buprenorfina diminuisce.
Naltrexone e nalmefen – antagonisti dei recettori oppioidi – bloccano gli effetti farmacologici della buprenorfina. Si deve evitare la somministrazione concomitante di Buprexon-ZN con naltrexone o nalmefen a causa dell’interazione potenzialmente pericolosa che potrebbe provocare un’insorgenza improvvisa, prolungata e intensa della sindrome da astinenza da oppioidi.

Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso

Uso improprio, abuso e comportamento da dipendenza
La buprenorfina ha un potenziale di uso improprio o abuso, come altri oppioidi, legali o illegali. Alcuni rischi associati all’uso improprio e all’abuso includono sovradosaggio, diffusione di infezioni virali o sistemiche localizzate trasmesse per via ematica, depressione respiratoria e danno epatico. L’abuso di buprenorfina da parte di soggetti diversi dal paziente destinatario crea un rischio aggiuntivo per nuovi soggetti dipendenti che usano la buprenorfina come sostanza principale per l’abuso, il che può verificarsi se il farmaco viene distribuito per uso illegale dal paziente destinatario o se non è protetto dal furto. Una terapia non ottimale con buprenorfina/naloxone può portare all’uso improprio da parte del paziente, con conseguente sovradosaggio o ricaduta. Un paziente che riceve una dose insufficiente di buprenorfina/naloxone può continuare a reagire ai sintomi non controllati dell’astinenza attraverso l’automedicazione con oppioidi, l’assunzione di alcol o l’uso di altri farmaci sedativi e ipnotici, in particolare benzodiazepine. Per minimizzare il rischio di uso improprio, abuso e comportamento da dipendenza, si devono adottare adeguate misure precauzionali durante la prescrizione e la dispensazione della buprenorfina, ad esempio evitando di prescrivere dosi multiple all’inizio del trattamento e programmando visite di controllo con monitoraggio clinico adeguato alle esigenze del paziente.
La combinazione di buprenorfina con naloxone nel farmaco mira a prevenire l’uso improprio e l’abuso della buprenorfina. Si prevede che l’uso improprio endovenoso o intranasale del farmaco sia meno probabile rispetto all’uso di buprenorfina da sola, poiché il naloxone presente in questo farmaco può accelerare l’astinenza in soggetti dipendenti da eroina, metadone o altri agonisti oppioidi.

Disturbi del sonno
Gli oppioidi possono causare disturbi del sonno, in particolare apnea centrale del sonno (ACS) e ipossiemia notturna. L’uso di oppioidi aumenta il rischio di sviluppare ACS ed è dose-dipendente. Nei pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose totale di oppioidi.

Dipendenza
La buprenorfina è un agonista parziale dei recettori oppioidi; il suo uso prolungato provoca dipendenza di tipo oppioide. Studi sugli animali e l’esperienza clinica disponibile indicano che la buprenorfina può indurre dipendenza da farmaci, sebbene in misura minore rispetto alla morfina. Pertanto, durante il trattamento è fondamentale considerare tutti i fattori, effettuare un controllo e rispettare le dosi prescritte. L’interruzione improvvisa del trattamento non è raccomandata poiché può causare la sindrome da astinenza, che può manifestarsi in ritardo.

Depressione respiratoria
Sono stati riportati diversi casi letali dovuti a depressione respiratoria, in particolare con l’uso di buprenorfina in combinazione con benzodiazepine o con un uso improprio. Sono stati segnalati anche casi letali legati all’assunzione concomitante di buprenorfina e altri depressori del sistema nervoso centrale, come alcol o altri oppioidi. Se la buprenorfina viene somministrata a soggetti non dipendenti da oppioidi e senza tolleranza agli effetti degli oppioidi, può verificarsi una depressione respiratoria potenzialmente letale. Questo farmaco deve essere usato con cautela nei pazienti con asma o insufficienza respiratoria (ad esempio, con malattia polmonare ostruttiva cronica, cuore polmonare, riduzione della riserva respiratoria, ipossia, ipercapnia, depressione respiratoria preesistente, cifoscoliosi (deformità della colonna vertebrale che può causare dispnea potenziale)).
Buprenorfina/naloxone può causare conseguenze gravi (inclusi esiti letali) di depressione respiratoria nei bambini e in soggetti senza dipendenza, in caso di assunzione accidentale o intenzionale. I pazienti devono conservare la confezione blister delle compresse in un luogo sicuro, non aprire il blister in anticipo, tenere le compresse fuori dalla portata dei bambini e di altri membri della famiglia e non assumere il farmaco alla vista dei bambini. In caso di ingestione accidentale o sospetta ingestione, si deve ricorrere immediatamente al medico.

Sindrome serotoninica
La somministrazione concomitante di buprenorfina e altri farmaci serotoninergici, come inibitori della MAO, inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI) o antidepressivi triciclici, può causare la sindrome serotoninica – uno stato potenzialmente pericoloso per la vita (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). Se il trattamento concomitante con altri farmaci serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente, specialmente all’inizio del trattamento e durante l’aumento della dose. I sintomi della sindrome serotoninica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomico-vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali. In caso di sospetta sindrome serotoninica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento, in base alla gravità dei sintomi.

Epatite, reazioni epatiche
Il metabolismo della buprenorfina può essere alterato nei pazienti con alterazioni della funzione epatica. Sono stati riportati casi di danno epatico acuto. È stato osservato uno spettro di anomalie, dal transitorio aumento asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche fino all’insufficienza epatica. In molti casi, la presenza di anomalie degli enzimi epatici, infezione da virus dell’epatite B o C, l’uso concomitante di altri farmaci potenzialmente epatotossici e l’assunzione endovenosa cronica di droghe possono essere stati fattori causali o aggiuntivi. Questi fattori fondamentali devono essere considerati prima della prescrizione della buprenorfina e durante il trattamento. In caso di sospetta reazione epatica di origine sconosciuta, si deve valutare se la buprenorfina è la causa di necrosi epatica o ittero e interrompere il trattamento non appena lo stato clinico del paziente lo consenta. A tutti i pazienti si devono effettuare regolarmente test di funzionalità epatica.

Depressione del SNC
Questo farmaco può causare sonnolenza, che può essere accentuata da altri agenti con azione centrale, come alcol, benzodiazepine, tranquillanti, sedativi e ipnotici.

Rischio associato all’uso concomitante di farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci con effetto simile alle benzodiazepine
L’assunzione concomitante di buprenorfina/naloxone e farmaci sedativi, come benzodiazepine o farmaci con effetto simile alle benzodiazepine, può causare sedazione, depressione respiratoria, coma e esito letale. Nonostante i rischi indicati, la prescrizione concomitante di questi farmaci sedativi deve essere mantenuta per i pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche. Se si decide di somministrare concomitantemente buprenorfina/naloxone con farmaci sedativi, si devono utilizzare le dosi efficaci più basse e la durata del trattamento deve essere la più breve possibile. Si deve osservare attentamente lo stato dei pazienti per rilevare segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione. Per questo motivo, si raccomanda vivamente di informare i pazienti e le persone che li assistono sui sintomi da monitorare (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Insorgenza della sindrome da astinenza da oppioidi
All’inizio del trattamento con buprenorfina/naloxone, il medico deve essere consapevole del profilo di agonista parziale della buprenorfina e del fatto che può accelerare l’astinenza nei pazienti con dipendenza da oppioidi, specialmente se somministrata meno di 6 ore dopo l’ultima assunzione di eroina o oppioidi a breve durata d’azione, o meno di 24 ore dopo l’ultima dose di metadone. I pazienti devono essere attentamente monitorati durante il passaggio da buprenorfina o metadone a buprenorfina/naloxone, poiché sono stati riportati sintomi di astinenza. Per evitare l’accelerazione della sindrome da astinenza, il trattamento con buprenorfina/naloxone deve essere iniziato quando sono presenti chiari segni oggettivi di astinenza (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»). I sintomi di astinenza possono anche essere correlati a un dosaggio non ottimale.

Insufficienza epatica
L’impatto dell’insufficienza epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone è stato valutato in base ai dati post-marketing. Sia la buprenorfina che il naloxone sono ampiamente metabolizzati nel fegato e si è osservato che i livelli plasmatici di buprenorfina e naloxone sono più elevati nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave rispetto ai soggetti sani. Si deve monitorare lo stato dei pazienti per rilevare segni e sintomi di astinenza accelerata, tossicità o sovradosaggio causati dall’aumento dei livelli di naloxone e/o buprenorfina. Prima dell’inizio della terapia, si raccomanda di effettuare test di base della funzionalità epatica e di documentare lo stato relativo all’epatite virale. I pazienti con risultato positivo per epatite virale, che assumono farmaci concomitanti e/o con alterazioni della funzione epatica, hanno un rischio maggiore di danno epatico. Si raccomanda un monitoraggio regolare della funzionalità epatica in questi pazienti. La buprenorfina/naloxone deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza epatica moderata.

Insufficienza renale
Poiché il 30% della dose somministrata viene eliminato dai reni, l’eliminazione renale può essere prolungata. I metaboliti della buprenorfina si accumulano nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda di prescrivere il farmaco con cautela nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso nei bambini di età compresa tra 16 e 18 anni
A causa della mancanza di dati nei bambini di età compresa tra 16 e 18 anni, il farmaco deve essere usato con particolare cautela.

Prolungamento dell’intervallo QT
Studi approfonditi hanno dimostrato un lieve prolungamento dell’intervallo QT (minore o uguale a 15 ms). Questo effetto di prolungamento dell’intervallo QT sembra non essere mediato dai canali del potassio hERG. Alla luce di questi due risultati, la buprenorfina difficilmente causerà aritmie quando somministrata da sola in pazienti senza fattori di rischio. Il rischio di combinare buprenorfina con altri farmaci che prolungano l’intervallo QT è sconosciuto. Queste osservazioni devono essere considerate nella decisione clinica di prescrivere un farmaco contenente cloridrato di buprenorfina a pazienti con fattori di rischio come ipokaliemia, bradicardia, recente conversione della fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, terapia con digitale, prolungamento basale dell’intervallo QT, sindrome subclinica da prolungamento dell’intervallo QT o grave ipomagnesemia.

Reazioni avverse odontoiatriche
Sono stati riportati casi di carie dentale, in alcuni casi gravi (ad esempio, frattura o perdita dei denti), dopo l’uso di formulazioni sublinguali contenenti buprenorfina. Sono stati segnalati casi di carie, anche profonda, distruzione dentale, ascessi/infiammazioni dentali, erosione dentale, perdita di otturazioni e, in alcuni casi, perdita totale dei denti. Il trattamento ha incluso estrazione del dente, terapia canalare, chirurgia odontoiatrica e procedure di ricostruzione (ad esempio, otturazioni, corone, impianti, protesi dentarie). Sono stati riportati numerosi casi in soggetti senza precedenti problemi dentali. È necessario indirizzare i pazienti ai dentisti e raccomandare visite odontoiatriche regolari durante il trattamento con cloridrato di buprenorfina. È necessario educare i pazienti a cercare assistenza odontoiatrica e a praticare metodi di mantenimento o miglioramento della salute orale durante il trattamento con formulazioni sublinguali contenenti buprenorfina. I pazienti devono attendere almeno 1 ora dopo l’assunzione di cloridrato di buprenorfina prima di spazzolarsi i denti.

Inibitori del CYP3A4
I farmaci che inibiscono l’enzima CYP3A4 possono aumentare la concentrazione di buprenorfina. Nei pazienti già in trattamento con inibitori del CYP3A4, può essere necessaria una riduzione della dose di buprenorfina/naloxone.

Effetti di classe
Gli oppioidi possono causare ipotensione ortostatica nei pazienti ambulatoriali. Gli oppioidi possono aumentare la pressione del liquido cerebrospinale, il che può causare convulsioni; pertanto, gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con trauma cranico, lesioni intracraniche, in altre condizioni in cui la pressione cerebrospinale può essere aumentata o nei pazienti con anamnesi di convulsioni. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con ipotensione arteriosa, ipertrofia prostatica o stenosi uretrale. La buprenorfina può attenuare i sintomi dolorosi in alcune patologie. Il miosi indotto dagli oppioidi, i cambiamenti nel livello di coscienza o i cambiamenti nella percezione del dolore come sintomo di malattia possono ostacolare la valutazione dello stato del paziente o mascherare una diagnosi o l’andamento clinico di una malattia concomitante. Gli oppioidi devono essere usati con cautela nei pazienti con mixedema, ipotiroidismo o insufficienza surrenalica (ad esempio, malattia di Addison). È stato dimostrato che gli oppioidi aumentano la pressione intracoledoccale; pertanto, devono essere usati con cautela nei pazienti con disfunzione delle vie biliari. Gli oppioidi devono essere somministrati con cautela ai pazienti anziani o debilitati. In base all’esperienza con la morfina, la somministrazione concomitante di inibitori della monoaminoossidasi (MAO) può potenziare gli effetti degli oppioidi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).
Gli atleti devono essere informati che la buprenorfina è inclusa nell’elenco delle sostanze dopanti (stimolanti).

Eccipienti
Se un paziente ha una nota intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale. L’aspartame è un derivato della fenilalanina e rappresenta un pericolo per i pazienti con fenilchetonuria.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza
Non esistono dati adeguati sull’uso di Buprexon-ZN in donne in gravidanza. Il rischio potenziale per l’uomo è sconosciuto. Verso la fine della gravidanza, la buprenorfina può causare depressione respiratoria nel neonato anche dopo un breve periodo di somministrazione. L’uso prolungato di buprenorfina negli ultimi tre mesi di gravidanza può causare sindrome da astinenza nel neonato (ad esempio, ipertensione arteriosa, tremore neonatale, agitazione neonatale, mioclonus o convulsioni). La sindrome si manifesta solitamente da alcune ore a diversi giorni dopo la nascita. A causa del lungo tempo di emivita della buprenorfina, è necessario monitorare i neonati per diversi giorni per prevenire depressione respiratoria o sindrome da astinenza neonatale. L’uso del farmaco durante la gravidanza deve essere valutato dal medico. Buprexon-ZN deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento
Non è noto se naloxone, buprenorfina e i suoi metaboliti siano presenti nel latte materno; pertanto, l’allattamento al seno deve essere interrotto durante il trattamento.

Fertilità
Studi sugli animali hanno dimostrato una riduzione della fertilità nelle femmine con dosi elevate. Dosi superiori a 2,4 volte la dose massima per l’uomo non hanno avuto effetti negativi sulla fertilità delle femmine negli animali da esperimento.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari
I farmaci contenenti buprenorfina e naloxone possono causare sonnolenza, vertigini e disturbi del pensiero, specialmente se assunti concomitantemente con alcol o depressori del SNC. I pazienti devono essere informati della possibile influenza del farmaco sulla rapidità di reazione durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari.

Modalità di somministrazione e posologia

Buprexon-ZN deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento della dipendenza da oppioidi, come dose terapeutica generale per pazienti dipendenti da oppioidi, solo dopo visita medica e su raccomandazione di un centro per il trattamento della dipendenza, individualmente, in base allo stato del paziente. Il farmaco viene somministrato per via sublinguale: la compressa deve essere posta sotto la lingua e lasciata sciogliere completamente. Si deve informare il paziente che lo scioglimento della compressa sotto la lingua è l’unico modo sicuro di somministrare la combinazione di buprenorfina e naloxone. Questo medicinale è destinato esclusivamente al trattamento della dipendenza da oppioidi. Il trattamento deve essere prescritto da un medico che garantisca l’uso appropriato del medicinale da parte dei pazienti dipendenti.

Precauzioni da adottare prima del trattamento
Prima dell’inizio del trattamento, si devono considerare il tipo di dipendenza da oppioidi (ad esempio, oppioidi a lunga o breve durata d’azione), il tempo trascorso dall’ultima assunzione di oppioidi e il grado di dipendenza da oppioidi. Per evitare l’accelerazione dell’astinenza, il trattamento con il farmaco deve essere iniziato quando sono presenti chiari segni oggettivi di astinenza.

• Per i pazienti dipendenti da eroina o oppioidi a breve durata d’azione, la prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta quando compaiono i segni di astinenza, ma non oltre 6 ore dall’ultima assunzione di oppioidi.
• Per i pazienti in trattamento con metadone, la dose di metadone deve essere ridotta a un massimo di 30 mg/giorno prima dell’inizio della terapia con buprenorfina/naloxone. All’inizio del trattamento con buprenorfina/naloxone, si deve considerare il lungo tempo di emivita del metadone. La prima dose di buprenorfina/naloxone deve essere assunta solo alla comparsa dei segni di astinenza, ma non oltre 24 ore dall’ultima assunzione di metadone. La buprenorfina può provocare sintomi di astinenza in pazienti dipendenti da metadone.

Rischio di utilizzo errato e il processo di adattamento del dosaggio richiedono, nel periodo iniziale della terapia, la prescrizione del medicinale per brevi periodi e, se possibile, un somministrazione controllata, il che favorisce anche l'aderenza al regime terapeutico. L'interruzione del medicinale può essere accompagnata da un sindrome da astinenza, talvolta con ritardo. Terapia iniziale La dose raccomandata iniziale per adulti e bambini di età pari o superiore a 16 anni è di 2 mg/0,5 mg del medicinale per via sublinguale. Un'ulteriore dose di 2 mg/0,5 mg del medicinale può essere prescritta nel primo giorno di trattamento, a seconda della specifica situazione clinica. Nei pazienti senza manifestazioni cliniche di sindrome da astinenza da oppioidi, la prima dose del medicinale Buprexon-ZN può essere somministrata non prima di 6 ore dopo l'ultimo consumo di sostanze stupefacenti. Nei pazienti in trattamento con metadone, la dose di metadone deve essere ridotta fino a un massimo di 30 mg/giorno prima dell'inizio della terapia con Buprexon-ZN. È necessario considerare il lungo periodo di emivita del metadone, iniziando la terapia con Buprexon-ZN. Le prime dosi devono essere somministrate solo quando compaiono segni di astinenza, ma non meno di 24 ore dopo l'ultima assunzione di metadone da parte del paziente. La buprenorfina può accelerare i sintomi di astinenza in pazienti dipendenti dal metadone. Terapia di mantenimento La dose giornaliera raccomandata della combinazione fissa non deve superare i 16 mg (in termini di contenuto di buprenorfina). I limiti giornalieri ammissibili delle dosi sono determinati dal medico in modo individuale, in base allo stato somatico del paziente, al grado di gravità e al decorso clinico della malattia (dosi raccomandate da 4 a 16 mg). Durante il proseguimento del trattamento, la dose di Buprexon-ZN deve essere aggiustata (aumentata o ridotta) fino al livello terapeutico ottimale, che garantisca un efficace controllo delle principali manifestazioni cliniche della sindrome da astinenza da oppioidi. L'aumento o la riduzione della dose giornaliera della combinazione fissa deve essere effettuato gradualmente, modificandola di 2-4 mg nell'arco di un giorno (in base allo stato individuale del paziente). Riduzione della dose e interruzione della terapia La decisione di interrompere l'uso del medicinale Buprexon-ZN dopo un trattamento di mantenimento o una stabilizzazione a breve termine dello stato del paziente deve essere ben motivata come parte di un piano terapeutico complessivo per il paziente tossicodipendente. È consentita sia un'interruzione graduale che immediata della combinazione fissa. Sulla base di alcuni studi clinici non controllati su medicinali analoghi a Buprexon-ZN, nella fase finale del trattamento si raccomanda di preferire una riduzione graduale della dose. Dopo il trattamento, i pazienti necessitano di un monitoraggio a causa del rischio di recidiva. Gruppi di pazienti particolari Pazienti anziani La sicurezza e l'efficacia della combinazione buprenorfina/naloxone nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite. Pazienti con insufficienza epatica I pazienti portatori del virus dell'epatite e/o con disfunzione epatica sono a rischio di un danno epatico accelerato. Si raccomanda un controllo regolare della funzionalità epatica. L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di buprenorfina e naloxone non è noto. Poiché le sostanze attive sono ampiamente metabolizzate, si prevede che nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave i livelli plasmatici siano più elevati. La farmacocinetica può essere alterata nei pazienti con alterazioni della funzione epatica; si raccomanda di prescrivere dosi iniziali più basse e un'accurata titolazione del dosaggio per i pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Pazienti con insufficienza renale È necessario prescrivere con cautela la dose nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Bambini. Buprexon-ZN, come altri medicinali combinati analoghi contenenti buprenorfina e naloxone, non è raccomandato per il trattamento di pazienti di età inferiore ai 16 anni a causa dell'insufficienza di dati clinici sulla sicurezza ed efficacia dell'uso. Sovradosaggio. Sintomi. Nel caso di somministrazione sublinguale della combinazione fissa, il sovradosaggio è improbabile. In caso di sovradosaggio accidentale per via orale, possono manifestarsi sintomi come nausea, vomito e/o disturbi del linguaggio, sonnolenza, ambliopia, miosi, ipotensione arteriosa. La depressione respiratoria dovuta alla depressione del SNC è il sintomo principale che richiede intervento in caso di sovradosaggio, poiché può portare all'arresto respiratorio e ad esito letale. Trattamento. Il primo soccorso prevede il lavaggio gastrico immediato. Devono essere adottate misure di rianimazione generali, compreso un accurato monitoraggio della funzione respiratoria e cardiaca. È necessario effettuare un trattamento sintomatico della depressione respiratoria e misure standard di terapia intensiva. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in un ambiente in cui siano disponibili strumenti completi di rianimazione. Se il paziente vomita, devono essere adottate misure per prevenire l'aspirazione del materiale vomito. Si raccomanda l'uso di un antagonista oppioide (cioè naloxone), nonostante l'effetto moderato che può avere nel contrastare i sintomi respiratori indotti dalla buprenorfina, rispetto al suo effetto sugli agonisti oppioidi completi. Si deve considerare che il naloxone viene eliminato dall'organismo più rapidamente rispetto alla buprenorfina; pertanto, è necessario garantire infusioni ripetute di naloxone a causa del rischio di ricomparsa dei sintomi di sovradosaggio. Le dosi iniziali di naloxone possono raggiungere i 2 mg (non più di 10 mg) e devono essere ripetute ogni 2-3 minuti fino al raggiungimento dell'effetto desiderato. Se necessario, applicare analeptici respiratori. Reazioni avverse. Le segnalazioni di reazioni avverse sono state nella maggior parte dei casi associate alla sindrome da astinenza (dolore addominale, diarrea, dolore muscolare, ansia, aumento della sudorazione). L'effetto collaterale degli analoghi di Buprexon-ZN è considerato dipendente dalla dose. Reazioni avverse tipiche: Sistema nervoso: cefalea, emicrania, capogiri, ipertensione arteriosa, parestesia, sonnolenza, amnesia, convulsioni, ipercinesi, disturbi del linguaggio, tremore, encefalopatia epatica, sincope. Sistema cardiocircolatorio: ipertensione arteriosa, vasodilatazione, angina pectoris, bradicardia, infarto miocardico, palpitazioni, tachicardia, ipotensione arteriosa, palpitazioni, ipotensione ortostatica. Sistema respiratorio: tosse, depressione respiratoria, dispnea, sbadigli, asma, broncospasmo. Apparato gastrointestinale: costipazione, nausea, dolore addominale, diarrea, dispepsia, meteorismo, vomito, ulcere orali, discolorazione della lingua, carie (inclusa carie, frattura del dente e perdita dei denti). Organi della vista: ambliopia, malattie dell'apparato lacrimale, congiuntivite, miosi. Infezioni e infestazioni: influenza, faringite, rinite, infezioni delle vie urinarie, infezioni vaginali. Sangue e sistema linfatico: anemia, leucocitosi, leucopenia, linfadenopatia, trombocitopenia. Sistema immunitario: ipersensibilità (ad esempio, eruzioni cutanee, orticaria, prurito, broncospasmo), angioedema, shock anafilattico. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: riduzione dell'appetito, iperglicemia, iperlipidemia, ipoglicemia. Disturbi psichici: insonnia, ansia, depressione, riduzione del libido, irrequietezza, pensiero patologico, sogni anomali, agitazione, apatia, depersonalizzazione, dipendenza da droghe, euforia, ostilità, allucinazioni. Pelle e tessuto sottocutaneo: iperidrosi, prurito, eruzioni cutanee, orticaria, acne, alopecia, dermatite esfoliativa, secchezza della pelle, angioderma. Sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: dolore alla schiena, artralgia, crampi muscolari, dolore muscolare, artrite. Organi dell'udito e dell'equilibrio: vertigini. Rene e apparato urinario: valori anomali nell'urina, albuminuria, disturbi della minzione, ematuria, nefrolitiasi, ritenzione urinaria. Sistema riproduttivo: disfunzione erettile, amenorrea, disturbi dell'eiaculazione, menorragia, metrorragia. Disturbi generali: sindrome da astinenza da farmaco, astenia, dolore al torace, brividi, febbre, malessere, dolore, edemi periferici, ipotermia, aumento della sudorazione. Esami di laboratorio: alterazioni degli esami epatici, riduzione del peso corporeo, aumento della creatinina nel sangue. Disturbi epatobiliari: aumento dei livelli delle transaminasi epatiche e ittero, generalmente con decorso clinico favorevole, necrosi epatica, epatite, sindrome epatorenale. Lesioni, avvelenamenti e complicanze procedurali: lesioni, colpo di calore. Nei casi di abuso di sostanze con somministrazione endovenosa, sono state registrate reazioni locali, talvolta settiche (ascesso, cellulite), e potenzialmente gravi epatiti acute e altre malattie infettive, come polmonite ed endocardite. Nei pazienti con marcata dipendenza da oppioidi, l'introduzione iniziale di buprenorfina/naloxone può favorire l'insorgenza della sindrome da astinenza da farmaco. È stato osservato un sindrome da astinenza neonatale nei neonati se le donne hanno assunto buprenorfina durante la gravidanza. Il quadro clinico del sindrome può variare a seconda del tipo di sostanze stupefacenti utilizzate. La perdita di coscienza non è stata osservata. Segnalazione delle reazioni avverse. La segnalazione delle reazioni avverse dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua. Periodo di validità. 3 anni. Condizioni di conservazione. Conservare nell'imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini. Confezionamento. 10 compresse in blister, 1 o 5 blister in scatola. Categoria di distribuzione. Su prescrizione medica. Produttore. Società con responsabilità limitata "Impresa farmaceutica di Kharkiv 'Zdorov'ya narodu'". Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività. Ucraina, 61002, regione di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs'ka, 41.