ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BUPREN® IC (BUPREN IC)

Composizione:

Principio attivo: buprenorfina;

1 compressa contiene cloridrato di buprenorfina (equivalente a buprenorfina) 0,2 mg (0,0002 g) oppure 0,4 mg (0,0004 g);

Eccipienti: lattosio monoidrato, mannitolo (E 421), amido di patata, acido citrico monoidrato, citrato di sodio, povidone, sodio carbossimetilamido (tipo A), polietilenglicole (macrogolo), talco, stearato di calcio; colorante Ponceau 4R (E 124) – per la dose da 0,2 mg.

Forma farmaceutica. Compresse sublinguali.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di colore rosa pallido (dose da 0,2 mg) o bianche (dose da 0,4 mg), di forma cilindrica piatta, con una tacca; su una faccia della compressa è riportato il marchio commerciale dell'azienda, sull'altra faccia è presente una linea.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgesici. Oppioidi. Derivati dell'oripavina. Buprenorfina.

Codice ATC N02AE01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Buprenorfina – un analgesico oppioide ad azione centrale. Per meccanismo d'azione appartiene al gruppo dei parziali agonisti/antagonisti dei recettori oppioidi (recettori μ e κ). Il legame con i recettori μ è così forte che la buprenorfina inibisce l'azione di altri agonisti. Al contempo, l'attività intrinseca della buprenorfina sui recettori μ è molto bassa, mentre sui recettori κ non si manifesta affatto. Attiva il sistema antinocicettivo e pertanto interrompe il passaggio degli impulsi dolorosi a livello interneuronale a diversi livelli del sistema nervoso centrale (SNC), modificando la componente emotiva del dolore. La durata dell'effetto analgesico è maggiore rispetto a quella della morfina. La buprenorfina deprime in misura minore rispetto alla morfina il centro respiratorio. Con l'uso prolungato, il rischio di sviluppare dipendenza da farmaco è significativamente inferiore rispetto all'uso della morfina. L'azione parziale agonista della buprenorfina riduce il suo effetto depressivo sull'attività cardiaca e respiratoria, aumentando così la sicurezza del suo impiego.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, la buprenorfina subisce un metabolismo presistemico nell'intestino tenue e nel fegato, con N-dealchilazione e glucuronidazione. Per questo motivo, la somministrazione orale del medicinale non è appropriata. Dopo somministrazione sublinguale, l'assorbimento avviene molto lentamente, con una biodisponibilità compresa tra il 35 e il 55%; la buprenorfina si distribuisce uniformemente nei tessuti dell'organismo e attraversa la barriera emato-encefalica. L'inizio dell'effetto dopo somministrazione sublinguale si verifica dopo 30 minuti, la concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge dopo 90 minuti; il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 96%. La relazione «dose massima – concentrazione» rimane lineare nell'intervallo di dosi da 2 mg a 16 mg. Dopo l'assorbimento, segue una fase di rapida distribuzione, con un'emivita compresa tra 2 e 5 ore.

La buprenorfina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso 14-N-dealchilazione a 14-N-desalchilbuprenorfina (nor-buprenorfina), tramite il CYP3A4, nonché attraverso glucuronidazione della molecola originaria e del metabolita dealchilato. La nor-buprenorfina è un agonista μ con debole attività intrinseca.

L'eliminazione della buprenorfina ha un andamento bi- o tri-esponenziale; la durata della fase di eliminazione, compresa tra 20 e 25 ore, è determinata dal riassorbimento intestinale della buprenorfina dopo l'idrolisi dei metaboliti coniugati, nonché dall'elevato grado di lipofilicità della molecola di buprenorfina. L'eliminazione della buprenorfina (circa l'80%) avviene principalmente attraverso le feci in seguito all'escrezione biliare dei metaboliti glucuronidati; il resto del farmaco viene eliminato con le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore acuto e cronico di alta intensità (in pazienti oncologici, dopo interventi chirurgici, nell'infarto del miocardio, nelle ustioni, nella colica renale).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla buprenorfina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, alterazioni della funzione respiratoria, insufficienza cardiaca, insufficienza epatica o renale, traumi cranici, intossicazione alcolica acuta, dipendenza da oppioidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Alcol

L'etanolo potenzia l'effetto sedativo della buprenorfina. La buprenorfina non deve essere assunta insieme a bevande alcoliche o a medicinali contenenti etanolo.

Medicinali da assumere in concomitanza da prendere in considerazione

Tranquillanti benzodiazepinici

L'uso concomitante di buprenorfina con benzodiazepine è associato al rischio di esiti letali dovuti a insufficienza respiratoria, correlata a depressione del sistema nervoso centrale (SNC). È necessario titolare individualmente la dose e monitorare attentamente il paziente. Va considerato il rischio di abuso del medicinale.

Altri depressori del SNC

Altri derivati degli oppioidi (analgésetici, antitussivi), alcuni antidepressivi, antistaminici (antagonisti dei recettori H1), barbiturici, ansiolitici non benzodiazepinici, neurolettici, clonidina e medicinali analoghi, quando assunti contemporaneamente alla buprenorfina, possono causare un potenziamento della depressione del SNC.

Medicinali serotoninergici

La buprenorfina deve essere usata con cautela in combinazione con medicinali serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO)

L'esperienza con l'uso della morfina indica un possibile potenziamento dell'effetto degli oppioidi quando somministrati in combinazione con inibitori delle MAO.

Finora non è stata rilevata un'interazione clinicamente significativa tra buprenorfina e cocaina.

La buprenorfina è metabolizzata dal CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4

Gli studi sull'interazione tra buprenorfina e chetocanazolo (potente inibitore del CYP3A4) hanno mostrato un aumento dei parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) della buprenorfina (circa il 70% e il 50% rispettivamente) e in misura minore della norbuprenorfina. In caso di somministrazione concomitante di buprenorfina e chetocanazolo, il paziente deve essere attentamente monitorato e la dose di buprenorfina deve essere dimezzata all'inizio del trattamento con chetocanazolo. Un ulteriore aggiustamento della dose di buprenorfina deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche. Pertanto, l'uso concomitante di buprenorfina con potenti inibitori del CYP3A4 [come gestodene, troleandomicina, antifungini azolici (chetocanazolo, itraconazolo), inibitori della proteasi dell'HIV (ritonavir, indinavir, saquinavir)] può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e norbuprenorfina. Per questo motivo, all'inizio del trattamento con inibitori del CYP3A4, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di buprenorfina.

Induttori del CYP3A4

L'interazione tra buprenorfina e induttori del CYP3A4 non è stata studiata; pertanto, si raccomanda un monitoraggio attento dei pazienti che assumono concomitamente induttori del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o rifampicina) insieme alla buprenorfina. L'uso concomitante di questi medicinali può aumentare il metabolismo della buprenorfina; pertanto, nei pazienti che segnalano una riduzione dell'efficacia della buprenorfina, la dose di buprenorfina deve essere aumentata.

Caratteristiche d'uso.

Il medico che prescrive il trattamento deve informare i pazienti sull'uso corretto del medicinale.

Fuga

Per fuga si intende il passaggio del buprenorfine sul mercato illegale, sia da parte dei pazienti che da parte di soggetti che ottengono il medicinale rubandolo al paziente o in farmacia. La fuga può portare all'insorgenza di nuovi soggetti dipendenti che assumono buprenorfine come sostanza principale, con conseguente dipendenza, rischio di sovradosaggio, diffusione di infezioni virali trasmissibili per via ematica, depressione respiratoria e danni epatici.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati diversi casi letali dovuti allo sviluppo di depressione respiratoria in seguito a un uso improprio della buprenorfine o all'assunzione di buprenorfine in combinazione con depressori del SNC (altri oppioidi, benzodiazepine, etanolo).

Disturbi respiratori correlati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori correlati al sonno, inclusa apnea centrale nel sonno e ipossiemia notturna. Il rischio di sviluppare apnea centrale nel sonno è dose-dipendente. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose totale di oppioidi nei pazienti con forma centrale di apnea nel sonno.

Epatiti, reazioni epatiche

Sia durante gli studi clinici che nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di danno epatico acuto. Sono state osservate diverse alterazioni, dal transitorio aumento asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche fino all'insufficienza epatica. In molti casi, la causa o un fattore aggiuntivo potrebbe essere stata la presenza di alterazioni enzimatiche epatiche, infezione da virus dell'epatite B o C, o l'assunzione concomitante di altri medicinali potenzialmente epatotossici. Tali fattori di base devono essere considerati prima di prescrivere la buprenorfine e durante il trattamento. In caso di sospetto di reazione epatica di origine sconosciuta, si deve valutare se la buprenorfine sia la causa di necrosi epatica o ittero e interrompere il trattamento, se lo stato clinico del paziente lo consente. In tutti i pazienti si deve effettuare regolarmente il monitoraggio della funzionalità epatica.

Sindrome serotoninergica

L'assunzione concomitante di buprenorfine e di altri agenti serotoninergici, come inibitori della MAO, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica – uno stato potenzialmente pericoloso per la vita (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un'osservazione attenta del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomica, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

La buprenorfine può causare sonnolenza, che viene accentuata da altri agenti con effetto centrale, come alcol, tranquillanti, sedativi e ipnotici.

La buprenorfine può causare ipotensione ortostatica.

Studi sugli animali e l'esperienza clinica hanno dimostrato che l'uso prolungato della buprenorfine può causare dipendenza da oppioidi, sebbene in misura minore rispetto alla morfina. L'interruzione del medicinale può portare a un sindrome da astinenza, talvolta ritardata nel tempo. Pertanto, durante il trattamento è molto importante considerare tutti i fattori ambientali, effettuare un controllo adeguato e rispettare le dosi prescritte.

Gli atleti devono essere avvertiti che l'assunzione di buprenorfine porta a un risultato positivo nei test antidoping.

Misure di sicurezza nell'uso

L'uso della buprenorfine richiede particolare cautela in caso di depressione del SNC, nonché nei pazienti affetti da patologie concomitanti come:

asma bronchiale (sono stati riportati casi di depressione respiratoria indotta dalla buprenorfine);
aumento della pressione intracranica;
ipotensione arteriosa;
ipertrofia della prostata;
stenosi/strittura dell'uretra;
ipotiroidismo, mixedema;
insufficienza della corteccia surrenale;
psicosi tossica;
alcolismo.

Nei pazienti anziani e in quelli con alterata funzionalità epatica o renale, nei quali l'eliminazione della buprenorfine può essere rallentata con conseguente accumulo nel corpo e potenziamento dell'effetto sedativo, il medicinale deve essere prescritto a dosi inferiori.

La buprenorfine deve essere somministrata con particolare cautela nei pazienti in trattamento con inibitori della monoamino ossidasi e altri medicinali che deprimono il SNC, nei pazienti anziani e nei pazienti debilitati, specialmente se trattati contemporaneamente con medicinali che deprimono la respirazione. È necessario prestare particolare attenzione nella scelta del regime posologico nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4. Poiché gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica della buprenorfine, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di buprenorfine.

Problemi odontoiatrici

Sono stati riportati casi di problemi odontoiatrici, anche gravi, in pazienti che assumono formulazioni transmucose di buprenorfine. In particolare sono stati segnalati casi di carie (anche grave), distruzione dei denti, ascessi/ infezioni dentali, erosione dentale, perdita di otturazioni, fratture e perdita dei denti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Molti di questi casi si sono verificati in pazienti senza anamnesi di problemi odontoiatrici. Per il trattamento dei danni ai denti, spesso si è dovuto ricorrere all'estrazione dei denti. I pazienti che assumono buprenorfine in forma di compresse sublinguali devono essere informati che, per ridurre il rischio di danni ai denti, dopo la completa dissoluzione della compressa nella cavità orale, devono fare un grande sorso d'acqua, sciacquare con attenzione denti e gengive e ingoiare l'acqua; non devono lavarsi i denti per almeno 1 ora per evitare danni meccanici ai denti che potrebbero verificarsi con lo spazzolamento. I pazienti devono inoltre essere informati della necessità di sottoporsi regolarmente a controlli odontoiatrici durante tutto il periodo di trattamento con buprenorfine, compresa la fase iniziale. In caso di insorgenza di qualsiasi problema odontoiatrico durante l'uso sublinguale di buprenorfine, si deve consultare immediatamente un dentista.

Allungamento dell'intervallo QTc

Studi approfonditi sull'effetto della buprenorfine sulla funzione cardiaca hanno dimostrato un allungamento dell'intervallo QT fino a ≤ 15 ms nell'elettrocardiogramma (ECG). Tale effetto è probabilmente non mediato dai canali hERG. Sulla base dei dati disponibili, è improbabile che la buprenorfine eserciti un'azione proaritmica quando utilizzata come monoterapia in pazienti senza fattori di rischio. Il rischio associato all'uso concomitante di buprenorfine e di altri medicinali che allungano l'intervallo QT non è noto. Queste informazioni devono essere prese in considerazione nella valutazione del rapporto beneficio/rischio dell'uso di buprenorfine prima della sua prescrizione in pazienti con fattori di rischio come ipokaliemia, grave ipomagnesiemia, bradicardia, fibrillazione atriale recente, trattamento con digitale, allungamento dell'intervallo QT già noto, sindrome da QT lungo asintomatica.

A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale con dosaggio 0,2 mg contiene un colorante che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Attualmente non esistono dati clinici sufficienti per valutare la sicurezza dell'uso di buprenorfine durante la gravidanza; pertanto, il suo uso in questo periodo non è raccomandato.

La buprenorfine passa nel latte materno e, in dosi elevate, inibisce la lattazione. Non si raccomanda l'allattamento al seno alle donne che assumono buprenorfine.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve prestare particolare attenzione ai guidatori di autoveicoli e agli operatori di macchinari riguardo al rischio di sviluppare sonnolenza legata all'assunzione del medicinale. Tale rischio aumenta in caso di assunzione contemporanea del medicinale con alcol o con altri medicinali che deprimono il SNC.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale va prescritto agli adulti e ai bambini a partire dai 16 anni di età.

Applicare per via sublinguale. La compressa non deve essere deglutita né masticata. La compressa deve essere mantenuta sotto la lingua fino al completo scioglimento.

Per il trattamento del dolore, il medicinale deve essere utilizzato alla dose di 0,2–0,4 mg ogni 6–8 ore. Le dosi di buprenorfina devono essere stabilite individualmente in base all'intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Se necessario, la dose può essere aumentata. La dose massima giornaliera è di 1,6 mg. La durata del trattamento dipende dallo stato del paziente, nonché dalla natura e dalla durata del dolore.

Pazienti pediatrici.

A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso della buprenorfina nei bambini al di sotto dei 16 anni, l'uso del medicinale in questa popolazione non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Nel caso di somministrazione sublinguale, il rischio di sovradosaggio è basso. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito, sonnolenza, capogiri, allucinazioni, depressione respiratoria (possibile solo in caso di superamento significativo delle dosi terapeutiche), orticaria.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto generali, compreso un accurato monitoraggio della funzione respiratoria e cardiaca del paziente. Il sintomo principale che richiede terapia intensiva è la depressione respiratoria, che può portare ad arresto respiratorio e esito letale. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e fornire ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in unità di rianimazione. Si raccomanda l'uso di un antagonista degli oppioidi (ad esempio naloxone), anche se la sua efficacia nel contrastare la depressione respiratoria indotta dalla buprenorfina può essere limitata rispetto all'efficacia nei confronti degli agonisti completi. Nella determinazione della durata del trattamento per sovradosaggio, si deve tenere conto del fatto che la buprenorfina ha un'azione prolungata.

Effetti indesiderati.

L’insorgenza di effetti indesiderati dipende dal livello di tolleranza del paziente, che è più elevato nei soggetti con dipendenza da oppiacei rispetto ai pazienti senza dipendenza da oppiacei.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee e delle mucose, orticaria, prurito, shock anafilattico, angioedema (edema di Quincke), difficoltà respiratorie, dispnea, broncospasmo.

Disturbi psichici: sensazione di ansia, irrequietezza, allucinazioni, confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso: insonnia, sonnolenza, cefalea, capogiri, perdita di coscienza.

Disturbi dell’organo della vista: lacrimazione.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio: alterazioni dell’ECG (prolungamento dell’intervallo QT), sincope, ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), bradicardia, tachicardia.

Disturbi del sistema respiratorio: rinite, depressione respiratoria.

Disturbi del sistema gastrointestinale: secchezza della bocca, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Disturbi del sistema epatobiliare: in condizioni corrette di utilizzo, in singoli casi – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche e ittero, generalmente con decorso clinico benigno, necrosi epatica, epatite.

Disturbi del sistema urinario: ritenzione urinaria, alterazione della funzionalità renale.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo: sudorazione eccessiva.

Reazioni locali: distruzione dei denti (compresi carie, fratture dei denti, perdita dei denti).

Disturbi generali: pallore cutaneo, astenia, sindrome da astinenza, dolore alla schiena, ipersensibilità al freddo, brividi.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

Si raccomanda ai professionisti sanitari e farmaceutici, nonché ai pazienti o ai loro rappresentanti legali, di segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua, al fine di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’uso di questo medicinale.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERCHIM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 65025, città di Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.

ISTRUZIONE

per l’uso medico del medicinale

Bupren® IC

(BUPREN IC)

Composizione:

Principio attivo: buprenorfina;

1 compressa contiene 0,4 mg (0,0004 g), 2 mg (0,002 g) o 8 mg (0,008 g) di buprenorfina cloridrato (equivalente a buprenorfina);

Eccipienti: lattosio monoidrato, mannitolo (E 421), amido di patata, acido citrico monoidrato, citrato di sodio, povidone, sodio carbossimetilamido (di tipo A), polietilenglicole (macrogol), talco, calcio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse sublinguali.

Caratteristiche fisico-chimiche principali: compresse di colore bianco, forma cilindrica piatta, con linea di frattura; sul lato di una superficie della compressa è riportato il marchio registrato dell'azienda, sull'altra superficie è presente una linea.

Categoria farmacoterapeutica.

Farmaci utilizzati nei disturbi da dipendenza. Farmaci utilizzati nella dipendenza da oppioidi. Buprenorfina.

Codice ATC N07B C01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Buprenorfina – un analgesico oppioide ad azione centrale. Per meccanismo d'azione appartiene al gruppo di agonisti/antagonisti parziali dei recettori oppioidi (recettori μ e κ). Il legame con i recettori μ è così forte che la buprenorfina inibisce l'azione di altri agonisti. Al contempo, l'attività intrinseca della buprenorfina sui recettori μ è molto bassa, mentre sui recettori κ non si osserva alcuna attività. La proprietà della buprenorfina come sostituto degli oppioidi è dovuta al legame reversibile ma lento ai recettori μ, che consente di ridurre in modo significativo per un lungo periodo la necessità di sostanze stupefacenti nei pazienti dipendenti. Attiva il sistema antinocicettivo e pertanto interrompe la trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a diversi livelli del sistema nervoso centrale (SNC), modificando la componente emotiva del dolore. La durata dell'effetto analgesico è maggiore rispetto a quella della morfina. La buprenorfina inibisce in misura minore rispetto alla morfina il centro respiratorio. Con l'uso prolungato, il rischio di sviluppare dipendenza da farmaci è significativamente inferiore rispetto all'uso della morfina. L'azione agonista parziale della buprenorfina riduce il suo effetto depressivo sull'attività cardiaca e respiratoria, aumentando così la sicurezza del suo utilizzo.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione orale, la buprenorfina subisce un metabolismo presistemico nell'intestino tenue e nel fegato, con N-dealchilazione e glucuronizzazione. Pertanto, la somministrazione orale del medicinale non è appropriata. Dopo somministrazione sublinguale, l'assorbimento avviene molto lentamente; la biodisponibilità varia dal 35 al 55%. La buprenorfina si distribuisce uniformemente nei tessuti dell'organismo e attraversa la barriera ematoencefalica. L'inizio dell'effetto dopo somministrazione sublinguale si osserva dopo 30 minuti; la concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge dopo 90 minuti; il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 96%. La relazione «dose massima – concentrazione» rimane lineare nell'intervallo di dosi compreso tra 2 mg e 16 mg. Dopo l'assorbimento della buprenorfina si verifica una fase di rapida distribuzione; il tempo di dimezzamento è compreso tra 2 e 5 ore.

La buprenorfina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso la 14-N-dealchilazione a 14-N-desalchilbuprenorfina (nor-buprenorfina) mediata dal CYP3A4, nonché attraverso glucuronizzazione della molecola originaria e del metabolita dealchilato. La nor-buprenorfina è un agonista μ con debole attività intrinseca.

L'eliminazione della buprenorfina ha un andamento bi- o tri-esponenziale; la durata della fase di eliminazione, pari a 20-25 ore, è determinata dalla riassorbimento intestinale della buprenorfina dopo l'idrolisi dei metaboliti coniugati, nonché dall'elevato grado di lipofilia della molecola di buprenorfina. L'eliminazione della buprenorfina (circa l'80%) avviene principalmente attraverso le feci in seguito all'escrezione biliare dei metaboliti glucuronidati; il resto del farmaco viene eliminato con le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni

Terapia sostitutiva della dipendenza da oppioidi nel contesto di un supporto medico, sociale e psicologico.

Controindicazioni

Ipersensibilità al buprenorfine o ad uno qualsiasi degli eccipienti, insufficienza respiratoria grave, insufficienza epatica grave, intossicazione alcolica acuta, delirium.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Alcol

L'etanolo potenzia l'effetto sedativo della buprenorfina. La buprenorfina non deve essere assunta insieme a bevande alcoliche o a medicinali contenenti etanolo.

Associazioni con altri medicinali da tenere in considerazione

Benzodiazepine

L'uso concomitante di buprenorfina con benzodiazepine è associato al rischio di esiti letali dovuti all'insufficienza respiratoria legata a depressione del SNC. È necessario titolare individualmente la dose e monitorare attentamente il paziente. Va considerato il rischio di abuso del medicinale.

Altri depressori del SNC

Altri derivati degli oppioidi (analgesici, antitussivi), alcuni antidepressivi, antistaminici (antagonisti dei recettori H1), barbiturici, ansiolitici non benzodiazepinici, neurolettici, clonidina e medicinali simili, quando somministrati contemporaneamente alla buprenorfina, possono causare un potenziamento della depressione del SNC.

Farmaci serotoninergici

La buprenorfina deve essere usata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergico, una condizione potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni d'impiego»).

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO)

L'esperienza con l'uso della morfina indica un possibile potenziamento dell'effetto degli oppioidi quando somministrati in combinazione con inibitori delle MAO.

Finora non è stata rilevata un'interazione clinicamente significativa tra buprenorfina e cocaina.

La buprenorfina è metabolizzata dal CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4

Gli studi sull'interazione tra buprenorfina e chetokonazolo (potente inibitore del CYP3A4) hanno mostrato un aumento dei parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) della buprenorfina (rispettivamente di circa il 70% e il 50%) e in misura minore del norbuprenorfina. In caso di somministrazione concomitante di buprenorfina e chetokonazolo, lo stato del paziente deve essere attentamente monitorato e la dose di buprenorfina deve essere ridotta della metà all'inizio del trattamento con chetokonazolo. Il successivo aggiustamento della dose di buprenorfina deve essere effettuato in base alle indicazioni cliniche. Pertanto, l'uso concomitante di buprenorfina con potenti inibitori del CYP3A4 [come gestodene, troleandomicina, antifungini azolici (chetokonazolo, itraconazolo), inibitori della proteasi dell'HIV (ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir)] può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e norbuprenorfina. È necessario stabilire un monitoraggio costante dei pazienti che assumono queste combinazioni. Pertanto, all'inizio del trattamento con inibitori del CYP3A4, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di buprenorfina.

Induttori del CYP3A4

L'interazione tra buprenorfina e induttori del CYP3A4 non è stata studiata; pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono concomitantemente buprenorfina e induttori del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o rifampicina). L'uso concomitante di questi medicinali può accelerare il metabolismo della buprenorfina; pertanto, nei pazienti che riferiscono una riduzione dell'efficacia della buprenorfina o un aumento del craving per droghe, si dovrà considerare l'aumento della dose di buprenorfina.

Caratteristiche d'uso.

Questo medicinale è indicato per il trattamento della dipendenza da oppioidi. Il trattamento deve essere prescritto da un medico che garantisca un uso appropriato del medicinale nei pazienti dipendenti. Il medico che prescrive il trattamento deve informare i pazienti sull'uso corretto del medicinale. Il medico deve considerare il rischio di uso improprio del medicinale (inclusa l'amministrazione endovenosa), specialmente all'inizio del trattamento. A causa del rischio di uso errato e per consentire un'adeguata titolazione della dose, all'inizio della terapia il medicinale deve essere prescritto per brevi periodi e, se possibile, deve essere garantito il controllo dell'assunzione, il che favorisce anche l'aderenza alla terapia.

Fuga

Per fuga si intende l'ingresso illegale del buprenorfine sul mercato, proveniente sia dai pazienti che da soggetti che ottengono il medicinale tramite furto dal paziente o dalla farmacia. La fuga può portare all'emergere di nuovi soggetti dipendenti che assumono buprenorfine come medicinale primario, con conseguente assuefazione, rischio di sovradosaggio, diffusione di infezioni virali trasmesse tramite il sangue, depressione respiratoria e danni epatici.

Induzione accelerata dell'astinenza

All'inizio del trattamento con buprenorfine, il medico deve considerare il profilo di agonista parziale del buprenorfine, che può indurre un'accelerazione del sindrome da astinenza nei pazienti dipendenti da oppioidi, in particolare se il buprenorfine viene somministrato meno di 6 ore dopo l'ultima assunzione di eroina o di altri oppioidi a breve durata d'azione, oppure meno di 24 ore dopo l'ultima dose di metadone. I sintomi da astinenza possono essere correlati all'assunzione di dosi subottimali.

Il rischio di sovradosaggio o di ricaduta è maggiore nei pazienti che, durante il trattamento con buprenorfine, continuano autonomamente ad assumere oppioidi, alcol o altri medicinali sedativi e ipnotici, in particolare benzodiazepine.

Dipendenza

Il buprenorfine è un agonista parziale dei recettori oppioidi; il suo uso prolungato provoca dipendenza di tipo oppioide. L'interruzione del trattamento può causare un sindrome da astinenza, talvolta ritardato nel tempo.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati alcuni casi fatali dovuti a depressione respiratoria in seguito a uso improprio del buprenorfine o all'assunzione di buprenorfine in combinazione con depressori del SNC (altri oppioidi, benzodiazepine, etanolo).

Disturbi respiratori durante il sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori durante il sonno, inclusa apnea centrale notturna e ipossiemia durante il sonno. Il rischio di sviluppare apnea centrale notturna è dose-dipendente. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose totale di oppioidi nei pazienti con forma centrale di apnea notturna.

Epatiti, reazioni epatiche

Sia durante gli studi clinici che nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di danno epatico acuto. Sono state osservate diverse alterazioni, da un aumento transitorio e asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche fino all'insufficienza epatica. In molti casi, la causa o un fattore aggiuntivo potrebbe essere rappresentato da alterazioni enzimatiche epatiche preesistenti, infezione da virus dell'epatite B o C, assunzione concomitante di altri medicinali potenzialmente epatotossici e uso cronico di droghe per via endovenosa. Tali fattori di rischio fondamentali devono essere considerati prima di prescrivere il buprenorfine e durante il trattamento. In caso di sospetta reazione epatica di origine sconosciuta, si deve valutare se il buprenorfine sia la causa di necrosi epatica o ittero e interrompere il trattamento non appena lo stato clinico del paziente lo permetta. In tutti i pazienti si deve effettuare regolarmente il monitoraggio della funzionalità epatica.

Sindrome serotoninergica

L'assunzione concomitante di buprenorfine e di altri agenti serotoninergici, come inibitori della MAO, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, può causare la sindrome serotoninergica – uno stato potenzialmente pericoloso per la vita (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonoma, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetta sindrome serotoninergica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

Il buprenorfine può causare sonnolenza, che viene potenziata da altri agenti a effetto centrale come alcol, tranquillanti, sedativi e ipnotici.

Il buprenorfine può mascherare il dolore, che è sintomo di una patologia.

Il buprenorfine può causare ipotensione ortostatica.

Studi sugli animali e l'esperienza clinica hanno dimostrato che l'uso cronico di buprenorfine può causare dipendenza oppioide, ma in misura minore rispetto alla morfina. Pertanto, durante il trattamento è estremamente importante considerare tutte le condizioni concomitanti, effettuare un controllo regolare e rispettare le dosi prescritte.

Gli atleti devono essere avvertiti che l'uso di buprenorfine determina un risultato positivo nei test antidoping.

Misure di sicurezza nell'uso

L'uso di buprenorfine richiede particolare cautela in caso di depressione del SNC, nonché nell'assunzione da parte di pazienti affetti da patologie concomitanti quali:

asma bronchiale o insufficienza respiratoria (sono stati osservati casi di depressione respiratoria indotta da buprenorfine) (vedi sezione «Controindicazioni»);
insufficienza renale (il 20% della dose assunta viene escreto dai reni; pertanto, in caso di insufficienza renale, l'eliminazione renale del buprenorfine può rallentare);
insufficienza epatica (in questo caso il metabolismo epatico del buprenorfine può alterarsi) (vedi sezione «Controindicazioni»);
traumi cranici;
pressione intracranica elevata;
ipotensione arteriosa;
ipertrofia prostatica;
stenosi/strettura uretrale;
ipotiroidismo, mixedema;
insufficienza surrenale;
psicosi tossica;
alcolismo.

Il buprenorfine deve essere somministrato con particolare cautela in pazienti in trattamento con inibitori della monoaminoossidasi e altri medicinali depressori del SNC, negli anziani e nei pazienti debilitati, specialmente se assunti contemporaneamente a medicinali che deprimono la respirazione. È necessario prestare particolare attenzione nella scelta del regime posologico del buprenorfine nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4. Poiché gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di buprenorfine, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di buprenorfine.

Problemi odontoiatrici

Sono stati riportati casi di problemi odontoiatrici, anche gravi, in pazienti che assumono formulazioni transmucose di buprenorfine. In particolare sono stati segnalati casi di carie (anche grave), distruzione dentale, ascessi dentali/infezioni, erosione dentale, perdita di otturazioni, fratture dentarie e perdita dei denti (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Molti di questi casi si sono verificati in pazienti senza anamnesi di problemi odontoiatrici. Per il trattamento dei danni dentali si è spesso dovuto ricorrere all'estrazione dei denti. I pazienti che assumono buprenorfine in forma di compresse sublinguali devono essere informati che, per ridurre il rischio di danni ai denti, dopo la completa dissoluzione della compressa nella cavità orale, devono fare un grande sorso d'acqua, sciacquare con attenzione denti e gengive e ingoiare l'acqua; successivamente non devono spazzolarsi i denti per almeno 1 ora, per evitare danni meccanici che potrebbero derivare dalla pulizia. I pazienti devono inoltre essere informati della necessità di sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari per tutta la durata del trattamento con buprenorfine, compresa la fase iniziale. In caso di insorgenza di qualsiasi problema odontoiatrico durante l'assunzione sublinguale di buprenorfine, si deve consultare immediatamente un dentista.

Allungamento dell'intervallo QTc

Studi approfonditi sull'effetto del buprenorfine sulla funzione cardiaca hanno dimostrato un allungamento dell'intervallo QT fino a ≤ 15 ms nell'elettrocardiogramma (ECG). È probabile che questo effetto non sia mediato dai canali hERG. Sulla base dei dati disponibili, è improbabile che il buprenorfine eserciti un'azione proaritmogena quando usato come monoterapia in pazienti senza fattori di rischio. Il rischio associato all'uso concomitante di buprenorfine e di altri medicinali che allungano l'intervallo QT è sconosciuto. Questa informazione deve essere presa in considerazione nella valutazione del rapporto rischio/beneficio prima di prescrivere buprenorfine a pazienti con fattori di rischio come ipokaliemia, grave ipomagnesiemia, bradicardia, recente fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia, uso di digitale, allungamento dell'intervallo QT già noto, sindrome da QT lungo asintomatica.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

A causa della mancanza di dati sufficienti sull'effetto del buprenorfine sulle donne in gravidanza, il suo uso in questo periodo non è raccomandato. L'uso di buprenorfine durante la gravidanza è possibile solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto.

Il buprenorfine attraversa il latte negli animali. In dosi elevate, il buprenorfine riduce la produzione di latte. Alle donne che assumono buprenorfine non si raccomanda l'allattamento al seno.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve richiamare particolarmente l'attenzione dei conducenti di autoveicoli e degli operatori di macchinari sul rischio di sviluppare sonnolenza legata all'assunzione del medicinale. Questo rischio aumenta in caso di assunzione contemporanea del medicinale con alcol o con altri medicinali depressori del SNC.

Modalità e dosaggio.

La terapia deve essere condotta sotto la supervisione di un esperto nel trattamento della dipendenza da oppiacei/tossicodipendenza. L'esito del trattamento dipende non solo dalla terapia farmacologica, ma anche da interventi medico-psicologici e socio-educativi volti all'adattamento graduale del paziente. Le compresse sublinguali di buprenorfina sono destinate all'uso in adulti e bambini di età pari o superiore a 16 anni che abbiano espresso consenso al trattamento della tossicodipendenza.

Il medico deve indicare sulla ricetta la dose singola esatta e il ciclo di trattamento.

Applicare per via sublinguale. È necessario informare il paziente che l'assunzione sotto la lingua rappresenta l'unico metodo efficace e sicuro di somministrazione del medicinale. La compressa deve essere mantenuta sotto la lingua fino a completo scioglimento. Non deglutire né masticare la compressa.

La disponibilità di compresse sublinguali con diversi dosaggi (0,4 mg, 2 mg e 8 mg) permette un'adeguata titolazione della dose.

All'inizio del trattamento con buprenorfina, il medico deve considerare la possibilità che si verifichi un'accelerazione dell'insorgenza della sindrome da astinenza in pazienti con dipendenza da oppioidi, dovuta all'azione di agonista parziale della buprenorfina sui recettori μ-opioidi.

Inizio della terapia

La dose iniziale raccomandata di buprenorfina è compresa tra 0,8 mg e 4 mg, da assumere come dose giornaliera singola. Una dose aggiuntiva di buprenorfina compresa tra 2 mg e 4 mg può essere somministrata una volta al giorno, in base alle esigenze individuali del paziente.

Pazienti dipendenti da oppioidi che non manifestano sintomi di astinenza

All'inizio del trattamento, la prima dose di buprenorfina deve essere somministrata all'insorgere dei sintomi di astinenza, ma non prima di 6 ore dall'ultimo uso di oppioidi (ad esempio eroina, oppioidi a breve durata d'azione).

Pazienti in trattamento con metadone

Prima di iniziare la terapia con buprenorfina, la dose di metadone deve essere ridotta (dose massima consentita: 30 mg al giorno). Nonostante ciò, la buprenorfina può indurre la sindrome da astinenza in pazienti dipendenti dal metadone. In questi pazienti, la prima dose di buprenorfina deve essere somministrata all'insorgere dei sintomi di astinenza, ma non prima di 24 ore dall'ultimo uso di metadone.

Titolazione della dose fino al raggiungimento della dose di mantenimento

Si raccomanda un trattamento con buprenorfina della durata di due settimane, specialmente all'inizio della terapia.

La dose di buprenorfina deve essere aumentata gradualmente, in base all'effetto terapeutico osservato sullo stato del paziente. La dose media di mantenimento di buprenorfina è di 8 mg al giorno. La maggior parte dei pazienti non richiede dosi superiori a 16 mg al giorno; tuttavia, studi clinici hanno dimostrato l'efficacia e la sicurezza dell'uso sublinguale di buprenorfina fino a dosi di 24 mg al giorno.

L'aggiustamento della dose deve essere effettuato in base ai risultati della rivalutazione dello stato clinico e dell'efficacia raggiunta dal trattamento complessivo del paziente. Una stabilizzazione insufficiente dello stato del paziente con una dose di buprenorfina di 16 mg al giorno potrebbe essere correlata a possibili disturbi psichici concomitanti o a un uso improprio del medicinale. Questo aspetto deve essere considerato nella definizione del successivo piano terapeutico.

Riduzione della dose e sospensione del trattamento

Dopo aver raggiunto una soddisfacente stabilizzazione dello stato del paziente e con il suo consenso, la dose giornaliera di mantenimento di buprenorfina può essere ridotta. La titolazione della dose deve essere effettuata gradualmente, nei singoli casi favorevoli, fino alla completa interruzione della terapia sostitutiva di mantenimento. Nella sospensione del trattamento, è necessario prestare particolare attenzione alla possibile comparsa di sintomi di astinenza o di recidive.

Pediatria

Sicurezza ed efficacia dell'uso di buprenorfina in pazienti di età inferiore ai 16 anni non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto generali, compreso un accurato monitoraggio della funzione respiratoria e cardiaca del paziente. Il sintomo principale che richiede terapia intensiva è la depressione respiratoria, che può portare ad arresto respiratorio e esito letale. In caso di vomito, è necessario adottare misure per prevenire l'aspirazione del materiale vomitato.

Trattamento

Dopo aver effettuato le misure standard di emergenza, si devono adottare misure sintomatiche per trattare la depressione respiratoria. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e fornire ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in reparto di rianimazione. Si raccomanda l'uso di un antagonista degli oppioidi (ad esempio naloxone), nonostante la sua efficacia nel contrastare la depressione respiratoria indotta dalla buprenorfina possa essere limitata rispetto all'efficacia osservata con gli agonisti completi. Nella determinazione della durata del trattamento del sovradosaggio, si deve considerare che la buprenorfina ha un'azione prolungata.

Effetti indesiderati.

L’insorgenza di effetti indesiderati dipende dal livello di tolleranza del paziente, che è più elevato nei pazienti affetti da dipendenza da oppiacei rispetto ai pazienti non affetti da dipendenza da oppiacei.

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, comprese eruzioni cutanee e delle mucose, orticaria, prurito, shock anafilattico, angioedema (edema di Quincke), difficoltà respiratorie, dispnea, broncospasmo.

Disturbi psichici: sensazione di ansia, irrequietezza, allucinazioni, confusione mentale.

Dal sistema nervoso: insonnia, sonnolenza, cefalea, capogiri, perdita di coscienza.

Dal sistema visivo: lacrimazione.

Dal sistema cardiovascolare: alterazioni dell’ECG (prolungamento dell’intervallo QT), sincope, ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), bradicardia, tachicardia.

Dal sistema respiratorio: rinorrea, depressione respiratoria.

Dal tratto gastrointestinale: secchezza orale, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Dal sistema epatobiliare: in condizioni corrette di utilizzo, in singoli casi – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche e ittero, generalmente con decorso clinico benigno, necrosi epatica, epatite.

Dal sistema urinario: ritenzione urinaria, alterazione della funzione renale.

Da cute e tessuto sottocutaneo: sudorazione eccessiva.

Reazioni locali: distruzione dei denti (inclusi carie, fratture dentali, perdita dei denti).

Disturbi generali: pallore cutaneo, astenia, sindrome da astinenza, dolore alla schiena, ipersensibilità al freddo, brividi.

Nei casi di somministrazione endovenosa inadeguata del medicinale sono state riportate reazioni locali, talvolta settiche, e un’epatite acuta potenzialmente grave.

Nei pazienti con marcata dipendenza fisica (somatizzata) da oppiacei, le prime somministrazioni sublinguali di buprenorfina possono indurre una reazione paradossale con insorgenza di una sindrome da astinenza simile a quella provocata dalla naloxone.

Segnalazione degli effetti indesiderati sospetti

Si raccomanda ai professionisti sanitari e farmaceutici, nonché ai pazienti o ai loro rappresentanti legali, di segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancanza di efficacia del medicinale tramite il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua per il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell’uso di questo medicinale.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERCHIM».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 65025, città di Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.