Bupren® IC

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale BUPREN® IC (BUPREN IC)

Composizione:

Principio attivo: buprenorfina;

1 compressa contiene cloridrato di buprenorfina (equivalente a buprenorfina) 0,2 mg (0,0002 g) oppure 0,4 mg (0,0004 g);

Eccipienti: lattosio monoidrato, mannitolo (E 421), amido di patata, acido citrico monoidrato, citrato di sodio, povidone, sodio carbossimetilamido (tipo A), polietilenglicole (macrogolo), talco, magnesio stearato; colorante Ponsio 4R (E 124) – per il dosaggio da 0,2 mg.

Forma farmaceutica. Compresse sublinguali.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse di colore rosa chiaro (dosaggio da 0,2 mg) o bianco (dosaggio da 0,4 mg), forma cilindrica piatta, con incisione; su una faccia della compressa è riportato il marchio commerciale dell'azienda, sull'altra faccia è presente una linea.

Gruppo farmacoterapeutico.

Analgesici. Oppioidi. Derivati dell'oripavina. Buprenorfina.

Codice ATC N02AE01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Buprenorfina – un analgesico oppioide ad azione centrale. Per meccanismo d'azione appartiene al gruppo dei parziali agonisti/antagonisti dei recettori oppioidi (recettori μ e κ). Il legame con i recettori μ è così forte che la buprenorfina inibisce l'azione di altri agonisti. Al contempo, l'attività intrinseca della buprenorfina nei confronti dei recettori μ è molto bassa, mentre nei confronti dei recettori κ non è osservabile. Attiva il sistema antinocicettivo e pertanto interrompe la trasmissione neuronale degli impulsi dolorosi a diversi livelli del sistema nervoso centrale (SNC), modificando la componente emotiva del dolore. La durata dell'effetto analgesico è maggiore rispetto a quella della morfina. La buprenorfina inibisce in misura minore rispetto alla morfina il centro respiratorio. Con l'uso prolungato, il rischio di sviluppare dipendenza da farmaco è significativamente inferiore rispetto all'uso della morfina. L'azione parziale di tipo agonista della buprenorfina riduce il suo effetto depressivo sull'attività cardiaca e respiratoria, aumentando così la sicurezza del suo impiego.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, nella mucosa intestinale e nel fegato avviene il metabolismo presistemico della buprenorfina con dealkilazione-N e glucuronidazione. Per questo motivo, la somministrazione orale del medicinale non è appropriata. Dopo somministrazione sublinguale, l'assorbimento avviene molto lentamente; la biodisponibilità è compresa tra il 35 e il 55%. La buprenorfina si distribuisce uniformemente nei tessuti dell'organismo e attraversa la barriera ematoencefalica. L'inizio dell'effetto dopo somministrazione sublinguale si osserva dopo 30 minuti, la concentrazione massima nel plasma sanguigno si raggiunge dopo 90 minuti; il legame con le proteine plasmatiche raggiunge il 96%. La relazione "dose massima – concentrazione" rimane lineare nell'intervallo di dosi da 2 mg a 16 mg. Dopo l'assorbimento, segue una fase di rapida distribuzione, con emivita compresa tra 2 e 5 ore.

La buprenorfina viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso la dealkilazione-N in posizione 14 a norbuprenorfina (14-N-desalchilbuprenorfina), mediata dal CYP3A4, nonché attraverso la glucuronidazione della molecola originaria e del metabolita dealkilato. La norbuprenorfina è un agonista μ con debole attività intrinseca.

L'eliminazione della buprenorfina ha un andamento bi- o tri-esponenziale; la durata della fase di eliminazione – da 20 a 25 ore – è determinata dal riassorbimento intestinale della buprenorfina dopo l'idrolisi dei metaboliti coniugati, nonché dall'elevato grado di lipofilicità della molecola di buprenorfina. L'eliminazione della buprenorfina (circa l'80%) avviene principalmente attraverso le feci in seguito all'escrezione biliare dei metaboliti glucuronidati; il resto del farmaco viene escreto con le urine.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dolore acuto e cronico di alta intensità (in pazienti oncologici, dopo interventi chirurgici, nell'infarto del miocardio, nelle ustioni, nella colica renale).

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla buprenorfina o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale, alterazioni della funzione respiratoria, insufficienza cardiaca, insufficienza epatica e renale, traumi cranio-encefalici, intossicazione acuta da alcol, dipendenza da oppioidi.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Alcol

L'etanolo potenzia l'effetto sedativo della buprenorfina. La buprenorfina non deve essere assunta insieme a bevande alcoliche o a medicinali contenenti etanolo.

Associazioni con altri medicinali da tenere in considerazione

Tranquillanti benzodiazepinici

L'uso concomitante di buprenorfina con benzodiazepine è associato al rischio di esiti letali dovuti a insufficienza respiratoria legata a depressione del SNC. È necessario titolare individualmente la dose e monitorare attentamente il paziente. Va considerato il rischio di abuso del medicinale.

Altri depressori del SNC

Altri derivati degli oppioidi (analgesici, antitussivi), alcuni antidepressivi, antistaminici (antagonisti dei recettori H1), barbiturici, ansiolitici non benzodiazepinici, neurolettici, clonidina e altri medicinali analoghi, quando somministrati contemporaneamente alla buprenorfina, possono causare un potenziamento della depressione del SNC.

Farmaci serotoninergici

La buprenorfina deve essere usata con cautela in associazione con farmaci serotoninergici, come inibitori della monoaminoossidasi (MAO), inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, poiché aumenta il rischio di sviluppare il sindrome serotoninergica, una condizione potenzialmente letale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Inibitori della monoaminoossidasi (MAO)

Dall'esperienza con l'uso della morfina si sa che l'effetto degli oppioidi può essere potenziato quando somministrati in combinazione con inibitori delle MAO.

Finora non è stata rilevata un'interazione clinicamente significativa tra buprenorfina e cocaina.

La buprenorfina è metabolizzata dal CYP3A4.

Inibitori del CYP3A4

Uno studio sull'interazione tra buprenorfina e chetocanazolo (potente inibitore del CYP3A4) ha mostrato un aumento dei parametri Cmax e AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo) della buprenorfina (circa il 70% e il 50% rispettivamente) e in misura minore della norbuprenorfina. In caso di somministrazione concomitante di buprenorfina e chetocanazolo, il paziente deve essere attentamente monitorato e, all'inizio del trattamento con chetocanazolo, la dose di buprenorfina deve essere ridotta della metà. Ulteriori aggiustamenti della dose di buprenorfina devono essere effettuati in base alle indicazioni cliniche. Pertanto, l'uso concomitante di buprenorfina con potenti inibitori del CYP3A4 [come gestodene, troleandomicina, antifungini azolici (chetocanazolo, itraconazolo), inibitori della proteasi del VIH (ritonavir, indinavir, saquinavir)] può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di buprenorfina e norbuprenorfina. Pertanto, all'inizio del trattamento con inibitori del CYP3A4, si deve considerare la necessità di ridurre la dose di buprenorfina.

Induttori del CYP3A4

L'interazione tra buprenorfina e induttori del CYP3A4 non è stata studiata; pertanto si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti che assumono concomitantemente buprenorfina e induttori del CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoina o rifampicina). L'uso concomitante di questi medicinali può aumentare il metabolismo della buprenorfina; pertanto, nei pazienti che segnalano una riduzione dell'efficacia della buprenorfina, la dose di buprenorfina deve essere aumentata.

Caratteristiche di impiego.

Il medico che prescrive il trattamento deve informare i pazienti sull'uso corretto del medicinale.

Fuga

Per "fuga" si intende l'ingresso illegale del buprenorfine sul mercato, sia da parte dei pazienti che da parte di soggetti che ottengono il medicinale mediante furto al paziente o in farmacia. Tale fenomeno può portare all'emergere di nuovi soggetti dipendenti che utilizzano la buprenorfina come sostanza primaria, con conseguente dipendenza, rischio di sovradosaggio, diffusione di infezioni virali trasmissibili per via ematica, depressione respiratoria e danno epatico.

Depressione respiratoria

Sono stati riportati diversi casi letali dovuti allo sviluppo di depressione respiratoria in seguito a uso improprio della buprenorfina o all'assunzione di buprenorfina in combinazione con depressori del SNC (altri oppioidi, benzodiazepine, etanolo).

Disturbi respiratori legati al sonno

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa apnea centrale durante il sonno e ipossiemia notturna. Il rischio di sviluppare apnea centrale durante il sonno è dose-dipendente. Si deve considerare la necessità di ridurre la dose totale di oppioidi nei pazienti con forma centrale di apnea notturna.

Epatiti, reazioni epatiche

Sia durante gli studi clinici che nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di danno epatico acuto. Sono stati osservati diversi tipi di alterazioni, da un transitorio aumento asintomatico dei livelli delle transaminasi epatiche fino all'insufficienza epatica. In molti casi, la causa o un fattore aggiuntivo potrebbe essere stata la presenza di alterazioni enzimatiche epatiche, infezione da virus dell'epatite B o C, o l'assunzione concomitante di altri medicinali potenzialmente epatotossici. Tali fattori di base devono essere considerati prima della prescrizione della buprenorfina e durante il trattamento. In caso di sospetto di reazione epatica di origine sconosciuta, si deve valutare se la buprenorfina sia la causa di necrosi epatica o ittero e si deve interrompere il trattamento, se lo stato clinico del paziente lo permette. In tutti i pazienti si deve effettuare un controllo regolare della funzionalità epatica.

Sindrome serotoninergica

L'uso concomitante di buprenorfina e di altri agenti serotoninergici, come inibitori della MAO, inibitori selettivi del reuptake della serotonina, inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina, antidepressivi triciclici, può portare alla sindrome serotoninergica – uno stato potenzialmente pericoloso per la vita (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se il trattamento concomitante con altri agenti serotoninergici è clinicamente giustificato, si raccomanda un'osservazione attenta del paziente, specialmente all'inizio del trattamento e durante l'aumento della dose.

I sintomi della sindrome serotoninergica possono includere alterazioni dello stato mentale, instabilità autonomico-vegetativa, disturbi neuromuscolari e/o sintomi gastrointestinali.

In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere la terapia, a seconda della gravità dei sintomi.

La buprenorfina può causare sonnolenza, che viene accentuata da altri agenti a effetto centrale come alcol, tranquillanti, sedativi e ipnotici.

La buprenorfina può causare ipotensione ortostatica.

Studi sugli animali e l'esperienza clinica hanno dimostrato che l'uso prolungato di buprenorfina può causare dipendenza da oppioidi, sebbene in misura minore rispetto alla morfina. L'interruzione del medicinale può portare a un sindrome da astinenza, talvolta ritardata nel tempo. Pertanto, durante il trattamento è estremamente importante considerare tutti i fattori ambientali, effettuare un controllo rigoroso e rispettare le dosi prescritte.

Gli atleti devono essere avvertiti che l'uso di buprenorfina determina un risultato positivo nei test antidoping.

Misure di sicurezza nell'uso

L'uso della buprenorfina richiede particolare cautela in caso di depressione del SNC, nonché nei pazienti affetti da patologie concomitanti come:

• asma bronchiale (sono stati osservati casi di depressione respiratoria indotta dalla buprenorfina);
• aumento della pressione intracranica;
• ipotensione arteriosa;
• ipertrofia prostatica;
• stenosi/strittura dell'uretra;
• ipotiroidismo, mixedema;
• insufficienza del corticosurrene;
• psicosi tossica;
• alcolismo.

Nei pazienti anziani e in quelli con compromissione della funzionalità epatica o renale, nei quali l'eliminazione della buprenorfina può essere rallentata con conseguente accumulo e potenziamento dell'effetto sedativo, il medicinale deve essere somministrato a dosi ridotte.

La buprenorfina deve essere somministrata con particolare cautela in pazienti in trattamento con inibitori della monoaminoossidasi e altri medicinali che deprimono il SNC, nei pazienti anziani e nei pazienti debilitati, specialmente se trattati contemporaneamente con medicinali che deprimono la respirazione. È necessario prestare particolare attenzione nella scelta del regime posologico nei pazienti che assumono inibitori del CYP3A4. Poiché gli inibitori del CYP3A4 aumentano la concentrazione plasmatica di buprenorfina, potrebbe rendersi necessaria una riduzione della dose di buprenorfina.

Problemi odontoiatrici

Sono stati riportati casi di problemi odontoiatrici, anche gravi, in pazienti che assumono formulazioni transmucose di buprenorfina. In particolare sono stati riportati casi di carie (anche grave), distruzione dentale, ascessi/ infezioni dentali, erosione dei denti, perdita di otturazioni dentali, fratture dentarie e perdita dei denti (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Molti di questi casi si sono verificati in pazienti senza anamnesi di problemi odontoiatrici. Per il trattamento dei danni dentali riscontrati, spesso è stato necessario ricorrere all'estrazione dei denti. I pazienti che assumono buprenorfina in forma di compresse sublinguali devono essere informati che, per ridurre il rischio di danni ai denti, dopo la completa dissoluzione della compressa nella cavità orale, devono effettuare un abbondante sciacquo con acqua, risciacquare con attenzione denti e gengive e ingoiare l'acqua; non devono lavare i denti almeno per 1 ora dopo l'assunzione, per evitare danni meccanici ai denti dovuti alla spazzolatura. I pazienti devono inoltre essere informati della necessità di sottoporsi a controlli odontoiatrici regolari per tutto il periodo di trattamento con buprenorfina, compresa la fase iniziale. In caso di comparsa di qualsiasi problema odontoiatrico durante l'assunzione sublinguale di buprenorfina, si deve consultare immediatamente un odontoiatra.

Allungamento dell'intervallo QTc

Studi approfonditi sull'effetto della buprenorfina sulla funzione cardiaca hanno dimostrato un allungamento dell'intervallo QT fino a ≤ 15 ms nell'elettrocardiogramma (ECG). È probabile che questo effetto non sia mediato dai canali hERG. Sulla base dei dati disponibili, è improbabile che la buprenorfina eserciti un'azione proaritmica quando somministrata come monoterapia a pazienti senza fattori di rischio. Il rischio associato all'uso concomitante di buprenorfina e di altri medicinali che allungano l'intervallo QT non è noto. Questa informazione deve essere presa in considerazione nella valutazione del rapporto beneficio/rischio prima di prescrivere buprenorfina a pazienti con fattori di rischio come ipokaliemia, grave ipomagnesemia, bradicardia, fibrillazione atriale recente, trattamento con digitale, allungamento dell'intervallo QT già noto o sindrome da QT lungo asintomatica.

A causa del contenuto di lattosio, il medicinale non deve essere assunto da pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficit di lattasi o sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Il medicinale con dose da 0,2 mg contiene un colorante che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Attualmente non vi sono dati clinici sufficienti per valutare la sicurezza dell'uso di buprenorfina durante la gravidanza; pertanto, il suo uso in questo periodo non è raccomandato.

La buprenorfina passa nel latte materno e, in dosi elevate, inibisce la lattazione. Alle donne che assumono buprenorfina non si raccomanda di allattare.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Si deve richiamare particolarmente l'attenzione dei conducenti di autoveicoli e degli operatori di macchinari sul rischio di sviluppare sonnolenza associato all'assunzione del medicinale. Tale rischio aumenta in caso di assunzione contemporanea del medicinale con alcol o con altri medicinali che deprimono il SNC.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il medicinale deve essere somministrato agli adulti e ai bambini a partire dai 16 anni di età.

Somministrare per via sublinguale. La compressa non deve essere deglutita né masticata. La compressa deve essere mantenuta sotto la lingua fino a completo scioglimento.

Per il trattamento del dolore, il medicinale deve essere utilizzato alla dose di 0,2–0,4 mg ogni 6–8 ore. Le dosi di buprenorfina devono essere stabilite individualmente in base all'intensità del dolore e alla sensibilità individuale del paziente. Se necessario, la dose può essere aumentata. La dose massima giornaliera è di 1,6 mg. La durata del trattamento dipende dallo stato del paziente, dalla natura e dalla durata del dolore.

Neonati e bambini.

A causa della limitata disponibilità di dati sull'uso della buprenorfina nei bambini al di sotto dei 16 anni, l'uso del medicinale in questa popolazione non è raccomandato.

Sovradosaggio.

In caso di somministrazione sublinguale, lo svradosaggio è poco probabile. In caso di sovradosaggio possono manifestarsi nausea, vomito, sonnolenza, vertigini, allucinazioni, depressione respiratoria (possibile solo in caso di superamento significativo delle dosi terapeutiche), orticaria.

Trattamento. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali, compreso un accurato monitoraggio della funzione respiratoria e cardiaca del paziente. Il sintomo principale che richiede terapia intensiva è la depressione respiratoria, che può portare ad arresto respiratorio e esito letale. È necessario garantire la pervietà delle vie aeree e fornire ventilazione assistita o controllata. Il paziente deve essere trasferito in unità di rianimazione. Si raccomanda l'uso di un antagonista degli oppioidi (ad esempio naloxone), nonostante la sua efficacia nel contrastare la depressione respiratoria indotta dalla buprenorfina possa essere limitata rispetto all'efficacia osservata con gli agonisti completi. Nella definizione della durata del trattamento per sovradosaggio, si deve tener conto del fatto che la buprenorfina ha un'azione prolungata.

Effetti indesiderati.

L’insorgenza di effetti indesiderati dipende dal livello di tolleranza del paziente, che è più elevato nei pazienti affetti da dipendenza da oppiacei rispetto ai pazienti non affetti da dipendenza da oppiacei.

Dal sistema immunitario: reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee e delle mucose, orticaria, prurito, shock anafilattico, angioedema (edema di Quincke), difficoltà respiratorie, dispnea, broncospasmo.

Disturbi psichici: sensazione di ansia, nervosismo, allucinazioni, confusione mentale.

Dal sistema nervoso: insonnia, sonnolenza, cefalea, capogiri, perdita di coscienza.

Da organo della vista: lacrimazione.

Dal sistema cardiovascolare: alterazioni dell’ECG (prolungamento dell’intervallo QT), sincope, ipotensione arteriosa (inclusa ipotensione ortostatica), bradicardia, tachicardia.

Dal sistema respiratorio: rinorrea, depressione respiratoria.

Dal tratto gastrointestinale: secchezza della bocca, stitichezza, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale.

Dal sistema epatobiliare: nelle corrette condizioni di utilizzo, in singoli casi – aumento dei livelli delle transaminasi epatiche e ittero, generalmente con decorso clinico benigno, necrosi epatica, epatite.

Dal sistema urinario: ritenzione urinaria, alterazione della funzione renale.

Da cute e tessuto sottocutaneo: sudorazione eccessiva.

Reazioni locali: distruzione dei denti (inclusi carie, fratture dentali, perdita dei denti).

Disturbi generali: pallore cutaneo, astenia, sindrome da astinenza, dolore alla schiena, ipersensibilità al freddo, brividi.

Segnalazione di sospetti effetti indesiderati

Si raccomanda al personale medico e farmaceutico, nonché ai pazienti o ai loro legali rappresentanti, di segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e di mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo https://aisf.dec.gov.ua per il monitoraggio del rapporto beneficio/rischio nell’utilizzo di questo medicinale.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

10 compresse in un blister; 1 blister in una confezione di cartone.

Categoria di dispensazione. Su prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità aggiuntiva «INTERCHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ucraina, 65025, città di Odessa, km 21 della strada Starokyivska, 40-A.