BUPREN® IC

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BUPREN® IS (BUPREN IS)

Composición:

Principio activo: buprenorfina;

1 tableta contiene clorhidrato de buprenorfina (en cálculo sobre buprenorfina) 0,2 mg (0,0002 g) o 0,4 mg (0,0004 g);

Excipientes: lactosa monohidrato, manitol (E 421), almidón de patata, ácido cítrico monohidrato, citrato sódico, povidona, carboximetilalmidón sódico (tipo A), polietilenglicol (macrogol), talco, estearato cálcico; colorante Ponsó 4R (E 124) – para la presentación de 0,2 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas sublinguales.

Principales propiedades físico-químicas: tabletas de color rosa pálido (presentación de 0,2 mg) o blanco (presentación de 0,4 mg), forma cilíndrica plana, con ranura; en una de las caras de la tableta figura la marca comercial de la empresa, en la otra cara, una línea.

Grupo farmacoterapéutico.

Analgésicos. Opioides. Derivados del oripavina. Buprenorfina.

Código ATC N02AE01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La buprenorfina es un analgésico opioide de acción central. Según su mecanismo de acción, pertenece al grupo de agonistas/antagonistas parciales de los receptores opioides (receptores μ y κ). La unión a los receptores μ es tan fuerte que la buprenorfina inhibe la acción de otros agonistas. Al mismo tiempo, su propia actividad sobre los receptores μ es muy baja, y no se ha detectado actividad sobre los receptores κ. Activa el sistema antinociceptivo y, de este modo, interfiere con la transmisión neuronal de los impulsos dolorosos a distintos niveles del sistema nervioso central (SNC), modificando la percepción emocional del dolor. La duración del efecto analgésico es mayor que la de la morfina. La buprenorfina suprime en menor grado que la morfina el centro respiratorio. Con el uso prolongado de buprenorfina, el riesgo de dependencia medicamentosa es significativamente menor que con el uso de morfina. La actividad agonista parcial de la buprenorfina reduce su efecto depresor sobre la actividad cardíaca y respiratoria, lo que aumenta la seguridad de su uso.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la buprenorfina experimenta un metabolismo presistémico en el intestino delgado y en el hígado mediante N-dealquilación y glucuronidación. Por ello, la administración oral del medicamento no es adecuada. Tras la administración sublingual, la absorción es muy lenta y la biodisponibilidad oscila entre el 35 % y el 55 %. La buprenorfina se distribuye uniformemente en los tejidos del organismo y atraviesa la barrera hematoencefálica. El inicio de acción tras la administración sublingual se observa a los 30 minutos, y la concentración máxima en plasma se alcanza a los 90 minutos. La unión a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %. La relación «dosis máxima – concentración» permanece lineal en el intervalo de dosis de 2 mg a 16 mg. Tras la absorción, se produce una fase de distribución rápida, con un período de semidesintegración de entre 2 y 5 horas.

La buprenorfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante N-dealquilación en el carbono 14 a 14-N-desalquilbuprenorfina (norbuprenorfina), mediada por la enzima CYP3A4, así como mediante glucuronidación de la molécula original y del metabolito dealquilado. La norbuprenorfina es un agonista μ con baja actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina presenta un perfil bi- o triexponencial. La duración de la fase de eliminación, de entre 20 y 25 horas, se debe a la reabsorción intestinal de la buprenorfina tras la hidrólisis de los metabolitos conjugados, así como al alto grado de lipofilia de la molécula de buprenorfina. La eliminación de la buprenorfina (aproximadamente el 80 %) se produce principalmente por vía fecal como resultado de la excreción biliar de los metabolitos glucuronidados; el resto del fármaco se elimina por orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Síndrome de dolor agudo y crónico de alta intensidad (en pacientes oncológicos, tras intervenciones quirúrgicas, en el infarto de miocardio, quemaduras, cólico nefrítico).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al buprenorfino y a otros componentes del medicamento, alteraciones de la función respiratoria, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática y renal, traumatismos craneoencefálicos, intoxicación alcohólica aguda, dependencia a opioides.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Alcohol

El etanol potencia el efecto sedante del buprenorfino. No se debe tomar buprenorfino junto con bebidas alcohólicas ni con medicamentos que contengan etanol.

Uso concomitante de medicamentos que debe tenerse en cuenta

Ansiolíticos benzodiazepínicos

La administración simultánea de buprenorfino con benzodiazepinas está asociada con el riesgo de consecuencias letales por insuficiencia respiratoria relacionada con alteraciones del funcionamiento del SNC. Se debe titular la dosis individualmente y controlar cuidadosamente el estado del paciente. Debe considerarse el riesgo de abuso del medicamento.

Otros depresores del SNC

Otros derivados de opioides (analgésicos, antitusígenos), ciertos antidepresivos, antihistamínicos (bloqueadores de los receptores H1), barbitúricos, ansiolíticos no benzodiazepínicos, neurolépticos, la clonidina y medicamentos similares, cuando se administran simultáneamente con buprenorfino, provocan un aumento de la depresión del SNC.

Medicamentos serotoninérgicos

El buprenorfino debe administrarse con precaución en combinación con medicamentos serotoninérgicos, tales como inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO)

A partir de la experiencia con el uso de morfina, se sabe que puede aumentar el efecto de los opioides cuando se administran en combinación con inhibidores de la MAO.

Hasta la fecha, no se ha detectado una interacción significativa entre el buprenorfino y la cocaína.

El buprenorfino se metaboliza por CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4

Los estudios de interacción entre buprenorfino y ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) mostraron un aumento de los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva «concentración-tiempo») del buprenorfino (aproximadamente un 70 % y un 50 %, respectivamente) y, en menor medida, del norbuprenorfino. En caso de administración concomitante de buprenorfino y ketoconazol, se debe controlar cuidadosamente el estado del paciente y reducir a la mitad la dosis de buprenorfino al iniciar el tratamiento con ketoconazol. El ajuste posterior de la dosis de buprenorfino debe realizarse según indicaciones clínicas. Por lo tanto, la administración de buprenorfino en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 [como gestodeno, troleandomicina, antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir, saquinavir)] puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de buprenorfino y norbuprenorfino. Por ello, al iniciar el tratamiento con inhibidores de CYP3A4, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de buprenorfino.

Inductores de CYP3A4

No se han estudiado las interacciones entre el buprenorfino y los inductores de CYP3A4; por lo tanto, se recomienda una vigilancia cuidadosa en pacientes que toman inductores de CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rifampicina) junto con buprenorfino. La administración de estos medicamentos puede acelerar el metabolismo del buprenorfino; por ello, en pacientes que refieran una disminución de la eficacia del buprenorfino, debe considerarse el aumento de su dosis.

Características de uso.

El médico que prescribe el tratamiento debe informar a los pacientes sobre la correcta utilización del medicamento.

Fuga

Por fuga se entiende la entrada del buprenorfino en el mercado ilegal, tanto por parte de pacientes como de personas que obtienen este medicamento mediante robo al paciente o en la farmacia. La fuga puede provocar la aparición de nuevos individuos dependientes que consumen buprenorfino como medicamento principal, lo que conlleva riesgo de adicción, sobredosis, propagación de infecciones virales transmitidas por la sangre, depresión respiratoria y daño hepático.

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos letales debidos al desarrollo de depresión respiratoria por uso inadecuado del buprenorfino o por su uso combinado con depresores del SNC (otros opioides, benzodiazepinas, etanol).

Alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño

Los opioides pueden provocar alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño, incluyendo apnea central durante el sueño e hipoxemia nocturna. El riesgo de desarrollar apnea central durante el sueño es dependiente de la dosis. Se debe considerar la necesidad de reducir la dosis total de opioides en pacientes con apnea central durante el sueño.

Hepatitis, reacciones hepáticas

Tanto durante estudios clínicos como en el período poscomercialización, se han notificado casos de lesión hepática aguda. Se han descrito diversos trastornos, desde un aumento transitorio y asintomático de los niveles de transaminasas hepáticas hasta insuficiencia hepática. En muchos casos, la presencia de alteraciones enzimáticas hepáticas, infección por el virus de la hepatitis B o C, o el uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos podrían haber sido la causa o un factor adicional. Estos factores de base deben tenerse en cuenta antes de prescribir buprenorfino y durante el tratamiento. Ante sospecha de reacción hepática de causa desconocida, se debe evaluar si el buprenorfino es la causa de necrosis hepática o ictericia, y suspender el tratamiento si el estado clínico del paciente lo permite. En todos los pacientes se debe realizar un control periódico de la función hepática.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de buprenorfino y otros agentes serotoninérgicos, tales como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y antidepresivos tricíclicos, puede provocar el síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el tratamiento concomitante con otros agentes serotoninérgicos está clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Ante sospecha de síndrome serotoninérgico, se debe considerar la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

El buprenorfino puede causar somnolencia, que se intensifica con otros fármacos de acción central como el alcohol, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos.

El buprenorfino puede provocar hipotensión ortostática.

Estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que la administración continua de buprenorfino puede provocar dependencia de opioides, aunque en menor grado que la morfina. La suspensión del medicamento puede provocar un síndrome de abstinencia, a veces tardío. Por lo tanto, durante el tratamiento es muy importante tener en cuenta todas las circunstancias ambientales, mantener un control adecuado y seguir estrictamente las dosis prescritas.

Se debe advertir a los deportistas que el uso de buprenorfino da positivo en los controles antidopaje.

Medidas de seguridad en el uso

El uso de buprenorfino requiere especial precaución en caso de depresión del SNC, así como en pacientes con enfermedades concomitantes tales como:

• asma bronquial (se han notificado casos de depresión respiratoria inducida por buprenorfino);
• presión intracraneal elevada;
• hipotensión arterial;
• hiperplasia prostática;
• estenosis/estrechamiento de la uretra;
• hipotiroidismo, mixedema;
• insuficiencia de la corteza suprarrenal;
• psicosis tóxica;
• alcoholismo.

En pacientes de edad avanzada, así como en aquellos con alteración de la función hepática o renal, en quienes la eliminación del buprenorfino puede estar retrasada y provocar acumulación del fármaco y potenciación del efecto sedante, se debe administrar el medicamento en dosis más bajas.

Debe administrarse con especial precaución en pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa y otros medicamentos que deprimen el SNC, especialmente en pacientes ancianos y debilitados, así como en aquellos que reciben concomitantemente medicamentos que deprimen la respiración. Es necesario ajustar cuidadosamente la pauta posológica del buprenorfino en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4. Dado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de buprenorfino, puede ser necesario reducir la dosis de buprenorfino.

Problemas dentales

Se han notificado casos de problemas dentales, incluyendo algunos graves, en pacientes que utilizan formas farmacéuticas transmucosas de buprenorfino. En particular, se han notificado casos de caries (incluyendo caries severa), destrucción dental, abscesos dentales/infecciones, erosión dental, pérdida de obturaciones dentales, fracturas dentales y pérdida de dientes (ver sección «Reacciones adversas»). Muchos de estos casos se han registrado en pacientes sin antecedentes de problemas dentales. Para tratar los daños dentales ocurridos, con frecuencia ha sido necesario extraer los dientes. Se debe informar a los pacientes que utilizan buprenorfino en forma de tabletas sublinguales que, tras la completa disolución de la tableta en la cavidad bucal, deben tomar un gran sorbo de agua, enjuagarse cuidadosamente la boca y encías y tragar el agua; posteriormente, no deben cepillarse los dientes durante al menos 1 hora para evitar daños mecánicos que podrían ocurrir por el cepillado. Asimismo, se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de realizarse exámenes dentales periódicos durante todo el período de tratamiento con buprenorfino, incluyendo en las primeras etapas del tratamiento. Si durante la administración sublingual de buprenorfino aparecen problemas dentales, se debe consultar inmediatamente a un dentista.

Alargamiento del intervalo QTc

Estudios detallados sobre el efecto del buprenorfino en la función cardíaca han demostrado un alargamiento del intervalo QT de hasta ≤ 15 ms en el electrocardiograma (ECG). Es poco probable que este efecto esté mediado por canales hERG. Según los datos disponibles, es poco probable que el buprenorfino tenga un efecto proarrítmico cuando se administra como monoterapia en pacientes sin factores de riesgo. No se conoce el riesgo asociado al uso concomitante de buprenorfino y otros medicamentos que alargan el intervalo QT. Esta información debe tenerse en cuenta al evaluar la relación beneficio/riesgo del uso de buprenorfino antes de su prescripción en pacientes con factores de riesgo como hipocaliemia, hipomagnesemia grave, bradicardia, fibrilación auricular reciente, tratamiento con digitálicos, alargamiento del intervalo QT detectado o síndrome de QT largo asintomático.

Debido al contenido de lactosa, el medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento de dosificación 0,2 mg contiene un colorante que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Actualmente no existen datos clínicos suficientes para evaluar la seguridad del uso de buprenorfino durante el embarazo, por lo que no se recomienda su uso en este período.

El buprenorfino atraviesa la leche materna y, en dosis altas, suprime la lactancia. No se recomienda la lactancia a mujeres que toman buprenorfino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe advertir especialmente a los conductores de vehículos y operadores de maquinaria sobre el riesgo de somnolencia asociado al uso de este medicamento. Este riesgo aumenta si el medicamento se utiliza junto con alcohol u otros fármacos que deprimen el SNC.

Vía de administración y dosis.

El medicamento se debe administrar a adultos y niños a partir de los 16 años de edad.

Se administra por vía sublingual. No se debe tragar ni masticar el comprimido. El comprimido debe mantenerse bajo la lengua hasta su disolución completa.

Para el tratamiento del síndrome de dolor, el medicamento se debe administrar en una dosis de 0,2–0,4 mg cada 6–8 horas. Las dosis de buprenorfina deben ajustarse individualmente según la intensidad del dolor y la sensibilidad individual del paciente. Si es necesario, la dosis puede aumentarse. La dosis diaria máxima es de 1,6 mg. La duración del tratamiento depende del estado del paciente, así como de la naturaleza y duración del síndrome de dolor.

Niños.

Debido a la limitada disponibilidad de datos sobre el uso de buprenorfina en niños menores de 16 años, no se recomienda el uso de este medicamento en esta población de pacientes.

Sobredosis.

En caso de administración sublingual, la sobredosis es poco probable. En caso de sobredosis pueden aparecer náuseas, vómitos, somnolencia, mareo, alucinaciones, depresión respiratoria (posible únicamente tras un exceso significativo de las dosis terapéuticas) y urticaria.

Tratamiento. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte generales, incluyendo una monitorización cuidadosa de la función respiratoria y cardiovascular del paciente. El síntoma principal que requiere terapia intensiva es la depresión respiratoria, que puede conducir a la parada respiratoria y consecuencias fatales. Es necesario garantizar la permeabilidad de las vías respiratorias y proporcionar ventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a una unidad de reanimación. Se recomienda el uso de un antagonista de opioides (especialmente naloxona), aunque su eficacia para revertir la depresión respiratoria provocada por la buprenorfina puede ser limitada en comparación con su efecto sobre los agonistas completos. Al determinar la duración del tratamiento en caso de sobredosis, debe tenerse en cuenta que la buprenorfina tiene un efecto prolongado.

Reacciones adversas.

La aparición de reacciones adversas depende del umbral de tolerancia del paciente, cuyo nivel es más alto en pacientes con dependencia de sustancias que en pacientes sin dependencia.

Del sistema inmunológico: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y de las membranas mucosas, urticaria, picazón, shock anafiláctico, angioedema (edema de angioedema de Quincke), dificultad respiratoria, disnea, broncoespasmo.

Alteraciones psiquiátricas: sensación de ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso: insomnio, somnolencia, dolor de cabeza, mareo, pérdida de conciencia.

Del órgano de la vista: lagrimeo.

Del sistema cardiovascular: alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT), síncope, hipotensión arterial (incluida hipotensión ortostática), bradicardia, taquicardia.

Del sistema respiratorio: rinorrea, depresión respiratoria.

Del tracto gastrointestinal: sequedad de boca, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar: en condiciones adecuadas de uso, en casos aislados – elevación de los niveles de transaminasas hepáticas y ictericia, generalmente con evolución clínica benigna, necrosis hepática, hepatitis.

Del sistema urinario: retención urinaria, alteración de la función renal.

De la piel y del tejido celular subcutáneo: sudoración excesiva.

Reacciones locales: destrucción dental (incluyendo caries, fracturas dentales, pérdida de dientes).

Alteraciones generales: palidez cutánea, astenia, síndrome de abstinencia, dolor de espalda, hipersensibilidad al frío, escalofríos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Se solicita a los profesionales médicos y farmacéuticos, así como a los pacientes o sus representantes legales, notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el enlace https://aisf.dec.gov.ua para controlar la relación beneficio/riesgo en el uso de este medicamento.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERHIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokyivska, 40-A.