BUPREN® IC

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO BUPREN® IS (BUPREN IS)

Composición:

Principio activo: buprenorfina;

1 tableta contiene buprenorfina clorhidrato (equivalente a buprenorfina) 0,2 mg (0,0002 g) o 0,4 mg (0,0004 g);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, manitol (E 421), almidón de patata, ácido cítrico monohidrato, citrato sódico, povidona, carboximetilalmidón sódico (tipo A), polietilenglicol (macrogol), talco, estearato cálcico; colorante Ponsó 4R (E 124) – para la dosis de 0,2 mg.

Forma farmacéutica. Tabletas sublinguales.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de color rosa pálido (dosis de 0,2 mg) o blanco (dosis de 0,4 mg), forma cilíndrica plana, con ranura; en una de las caras de la tableta figura la marca registrada de la empresa, en la otra cara de la tableta hay una línea.

Grupo farmacoterapéutico.

Analgésicos. Opioides. Derivados del oripavina. Buprenorfina.

Código ATC N02AE01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La buprenorfina es un analgésico opioide de acción central. Según su mecanismo de acción, pertenece al grupo de agonistas/antagonistas parciales de los receptores opioides (receptores μ y κ). La unión a los receptores μ es tan fuerte que la buprenorfina inhibe el efecto de otros agonistas. Al mismo tiempo, su propia actividad sobre los receptores μ es muy baja, y no se ha demostrado actividad sobre los receptores κ. La buprenorfina activa el sistema antinociceptivo y, de este modo, interfiere con la transmisión neuronal de los impulsos dolorosos a distintos niveles del sistema nervioso central (SNC), modificando el componente emocional del dolor. La duración del efecto analgésico es mayor que la de la morfina. La buprenorfina deprime en menor grado que la morfina el centro respiratorio. Con el uso prolongado de buprenorfina, el riesgo de desarrollar dependencia medicamentosa es significativamente menor que con la morfina. La acción agonista parcial de la buprenorfina reduce su efecto depresor sobre la actividad cardíaca y respiratoria, lo que aumenta la seguridad de su uso.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, se produce un metabolismo presistémico de la buprenorfina en el intestino delgado y en el hígado, mediante N-dealquilación y glucuronidación. Por ello, la administración oral del medicamento no es adecuada. Tras la administración sublingual, la absorción es muy lenta, y la biodisponibilidad oscila entre el 35 % y el 55 %. La buprenorfina se distribuye uniformemente en los tejidos del organismo y atraviesa la barrera hematoencefálica. El inicio de acción tras la administración sublingual se observa a los 30 minutos; la concentración máxima en plasma se alcanza a los 90 minutos. La unión a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %. La relación «dosis máxima – concentración» permanece lineal en el intervalo de dosis de 2 mg a 16 mg. Tras la absorción, se produce una fase de distribución rápida, con un período de semivida de entre 2 y 5 horas.

La buprenorfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante N-dealquilación en posición 14 a 14-N-desalquilbuprenorfina (norbuprenorfina), mediante la enzima CYP3A4, así como por glucuronidación de la molécula original y del metabolito dealquilado. La norbuprenorfina es un agonista μ con baja actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina presenta un carácter bi- o triexponencial; la fase de eliminación, que dura entre 20 y 25 horas, se debe a la reabsorción intestinal de la buprenorfina tras la hidrólisis de los metabolitos conjugados, así como al alto grado de lipofilia de la molécula de buprenorfina. La eliminación de la buprenorfina (aproximadamente el 80 %) se produce principalmente por vía fecal, como resultado de la excreción biliar de los metabolitos glucuronidados; el resto del fármaco se elimina por orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Síndrome de dolor agudo y crónico de alta intensidad (en pacientes oncológicos, tras intervenciones quirúrgicas, en el infarto de miocardio, quemaduras, cólico renal).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al buprenorfino y a otros componentes del medicamento, alteraciones de la función respiratoria, insuficiencia cardíaca, insuficiencia hepática y renal, traumatismos craneoencefálicos, intoxicación alcohólica aguda, dependencia de opioides.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

Alcohol

El etanol potencia el efecto sedante del buprenorfino. No se debe tomar buprenorfino junto con bebidas alcohólicas ni con medicamentos que contengan etanol.

Uso concomitante de medicamentos que debe tenerse en cuenta

Tranquilizantes benzodiazepínicos

La administración simultánea de buprenorfino con benzodiazepinas se asocia con riesgo de consecuencias letales por insuficiencia respiratoria relacionada con alteraciones del funcionamiento del SNC. Es necesario individualizar la titulación de la dosis y controlar cuidadosamente el estado del paciente. Debe considerarse el riesgo de abuso del medicamento.

Otros depresores del SNC

Otros derivados de opioides (analgésicos, antitusígenos), ciertos antidepresivos, antihistamínicos (bloqueadores de los receptores H1), barbitúricos, ansiolíticos no benzodiazepínicos, neurolépticos, la clonidina y otros medicamentos similares, al administrarse simultáneamente con buprenorfino, provocan un aumento de la depresión del SNC.

Medicamentos serotoninérgicos

El buprenorfino debe usarse con precaución en combinación con medicamentos serotoninérgicos, tales como inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Por experiencia con el uso de morfina, se sabe que puede producirse un aumento del efecto de los opioides cuando se administran en combinación con inhibidores de la MAO.

Hasta la fecha no se ha detectado una interacción significativa entre el buprenorfino y la cocaína.

El buprenorfino se metaboliza mediante CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4

Los estudios de interacción entre buprenorfino y ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) mostraron un aumento de los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva «concentración-tiempo») del buprenorfino (aproximadamente un 70 % y un 50 %, respectivamente) y, en menor grado, del norbuprenorfino. En caso de administración concomitante de buprenorfino y ketoconazol, debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente y, al iniciar el tratamiento con ketoconazol, debe reducirse a la mitad la dosis de buprenorfino. La titulación posterior de la dosis de buprenorfino debe realizarse según indicaciones clínicas. Por lo tanto, la administración de buprenorfino en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 [como gestodeno, troleandomicina, antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir, saquinavir)] puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de buprenorfino y norbuprenorfino. Por ello, al iniciar el tratamiento con inhibidores de CYP3A4, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de buprenorfino.

Inductores de CYP3A4

No se han estudiado interacciones entre el buprenorfino y los inductores de CYP3A4; por lo tanto, se recomienda un seguimiento cuidadoso de los pacientes que toman concomitantemente inductores de CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rifampicina) junto con buprenorfino. La administración de estos medicamentos puede aumentar el metabolismo del buprenorfino, por lo que en pacientes que refieran disminución de la eficacia del buprenorfino, debe considerarse el aumento de su dosis.

Características de uso.

El médico que prescribe el tratamiento debe informar a los pacientes sobre el uso adecuado del medicamento.

Fugas

Por "fuga" se entiende el acceso ilegal al mercado del buprenorfino, tanto por parte de pacientes como por personas que obtienen este medicamento mediante robo al paciente o en la farmacia. La fuga puede provocar la aparición de nuevos individuos dependientes que consumen buprenorfino como medicamento principal, lo que conlleva riesgo de adicción, sobredosis, propagación de infecciones virales transmitidas por la sangre, depresión respiratoria y daño hepático.

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos fatales debidos a depresión respiratoria provocada por el uso inadecuado del buprenorfino o por su uso combinado con depresores del SNC (otros opioides, benzodiazepinas, etanol).

Alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño

Los opioides pueden provocar alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño, incluyendo apnea central del sueño e hipoxemia durante el sueño. El riesgo de apnea central del sueño es dependiente de la dosis. Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis total de opioides en pacientes con forma central de apnea del sueño.

Hepatitis, reacciones hepáticas

Tanto durante estudios clínicos como en el período poscomercialización, se han notificado casos de lesión hepática aguda. Se han observado diversas alteraciones, desde un aumento transitorio y asintomático de los niveles de transaminasas hepáticas hasta insuficiencia hepática. En muchos casos, la causa o un factor adicional podría haber sido la presencia de alteraciones enzimáticas hepáticas, infección por virus de la hepatitis B o C, o el uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Estos factores fundamentales deben tenerse en cuenta antes de prescribir buprenorfino y durante el tratamiento. Ante sospecha de reacción hepática de causa desconocida, se debe evaluar si el buprenorfino es la causa de necrosis hepática o ictericia, y suspender el tratamiento si el estado clínico del paciente lo permite. En todos los pacientes debe realizarse un control periódico de la función hepática.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de buprenorfino y otros agentes serotoninérgicos, tales como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, puede provocar el síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el tratamiento concomitante con otros agentes serotoninérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Ante sospecha de síndrome serotoninérgico, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o interrumpir el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

El buprenorfino puede provocar somnolencia, que se intensifica con otros fármacos de acción central, como el alcohol, tranquilizantes, sedantes y medicamentos hipnóticos.

El buprenorfino puede provocar hipotensión ortostática.

Estudios en animales, así como la experiencia clínica, han demostrado que el uso continuado de buprenorfino puede provocar dependencia de opioides, aunque en menor grado que la morfina. La suspensión del medicamento puede provocar síndrome de abstinencia, a veces con retraso en el tiempo. Por tanto, durante el tratamiento es muy importante tener en cuenta todas las circunstancias ambientales, mantener un control adecuado y seguir las dosis prescritas.

Se debe advertir a los deportistas que el uso de buprenorfino da como resultado una reacción positiva en las pruebas antidopaje.

Medidas de seguridad en el uso

El uso de buprenorfino requiere especial precaución en caso de depresión del SNC, así como en pacientes con enfermedades concomitantes tales como:

• asma bronquial (se han notificado casos de depresión respiratoria provocada por buprenorfino);
• presión intracraneal elevada;
• hipotensión arterial;
• hiperplasia prostática;
• estenosis/estrictura de la uretra;
• hipotiroidismo, mixedema;
• insuficiencia cortical suprarrenal;
• psicosis tóxica;
• alcoholismo.

En pacientes de edad avanzada, así como en pacientes con alteración de la función hepática o renal, en los que la eliminación del buprenorfino puede estar retrasada, lo que puede provocar su acumulación y un efecto sedante potenciado, debe administrarse el medicamento en dosis más bajas.

Debe administrarse con especial precaución en pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa y otros medicamentos que deprimen el SNC, en pacientes ancianos y debilitados, así como en aquellos que reciben concomitantemente medicamentos que deprimen la respiración. Es necesario ajustar cuidadosamente el régimen posológico del buprenorfino en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4. Dado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de buprenorfino, puede ser necesario reducir la dosis de buprenorfino.

Problemas odontológicos

Se han recibido informes sobre la aparición de problemas odontológicos, incluyendo casos graves, en pacientes que utilizan formas farmacéuticas transmucosales de buprenorfino. En particular, se han notificado casos de caries (incluyendo caries severa), destrucción dental, abscesos dentales/infecciones, erosión dental, pérdida de obturaciones dentales, fracturas dentales y pérdida de dientes (ver sección «Reacciones adversas»). Muchos de estos casos se han registrado en pacientes sin antecedentes de problemas odontológicos. Para tratar los daños dentales ocurridos, con frecuencia se ha recurrido a la extracción de dientes. Debe informarse a los pacientes que utilizan buprenorfino en forma de comprimidos sublinguales que, para reducir el riesgo de daño dental, tras la completa disolución del comprimido en la cavidad oral deben realizar una gran deglución de agua, enjuagar cuidadosamente los dientes y encías y tragar el agua; no deben cepillarse los dientes durante al menos 1 hora para evitar lesiones mecánicas que podrían producirse por el cepillado. Asimismo, debe informarse a los pacientes sobre la necesidad de realizarse exámenes odontológicos periódicos durante todo el período de tratamiento con buprenorfino, incluyendo la fase inicial del tratamiento. En caso de presentarse cualquier problema odontológico durante la administración sublingual de buprenorfino, debe acudirse lo antes posible al dentista.

Alargamiento del intervalo QTc

Estudios detallados sobre el efecto del buprenorfino en la función cardíaca han demostrado un alargamiento del intervalo QT de hasta ≤ 15 ms en el electrocardiograma (ECG). Es poco probable que este efecto esté mediado por canales hERG. Según los datos disponibles, es poco probable que el buprenorfino tenga un efecto proarritmogénico cuando se administra como monoterapia a pacientes sin factores de riesgo. El riesgo asociado con la administración concomitante de buprenorfino y otros medicamentos que alargan el intervalo QT es desconocido. Esta información debe tenerse en cuenta al evaluar la relación beneficio/riesgo del uso de buprenorfino antes de su prescripción en pacientes con factores de riesgo como hipokalemia, hipomagnesemia grave, bradicardia, reciente fibrilación auricular, tratamiento con digitálicos, alargamiento del intervalo QT detectado, o síndrome de QT largo asintomático.

Debido al contenido de lactosa, el medicamento no debe administrarse a pacientes con intolerancia hereditaria rara a la galactosa, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

El medicamento con dosificación de 0,2 mg contiene un colorante que puede provocar reacciones alérgicas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Actualmente no existen datos clínicos suficientes para evaluar la seguridad del uso de buprenorfino durante el embarazo, por lo que su uso en este período no se recomienda.

El buprenorfino atraviesa la leche materna y, en dosis altas, suprime la lactancia. No se recomienda la lactancia a mujeres que toman buprenorfino.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar mecanismos.

Debe advertirse especialmente a los conductores de vehículos de motor y operadores de maquinaria sobre el riesgo de somnolencia asociado con la toma de este medicamento. Este riesgo aumenta si el medicamento se toma simultáneamente con alcohol u otros fármacos que deprimen el SNC.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse a adultos y niños a partir de 16 años de edad.

Se administra por vía sublingual. La tableta no debe tragarse ni masticarse. La tableta debe mantenerse bajo la lengua hasta su disolución completa.

Para el tratamiento del síndrome de dolor, el medicamento se debe utilizar en una dosis de 0,2–0,4 mg cada 6–8 horas. Las dosis de buprenorfina deben ajustarse individualmente según la intensidad del dolor y la sensibilidad individual del paciente. Si es necesario, la dosis puede aumentarse. La dosis diaria máxima es de 1,6 mg. La duración del tratamiento depende del estado del paciente, así como de la naturaleza y duración del síndrome de dolor.

Niños.

Debido a la limitada disponibilidad de datos sobre el uso de buprenorfina en niños menores de 16 años, no se recomienda el uso de este medicamento en esta población de pacientes.

Sobredosis.

En caso de administración sublingual, la sobredosis es poco probable. En caso de sobredosis, pueden presentarse náuseas, vómitos, somnolencia, mareo, alucinaciones, depresión respiratoria (posible solo con un exceso significativo de las dosis terapéuticas) y urticaria.

Tratamiento. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas de soporte generales, incluyendo una monitorización cuidadosa de la función respiratoria y cardiovascular del paciente. El síntoma principal que requiere terapia intensiva es la depresión respiratoria, que puede conducir a la parada respiratoria y consecuencias fatales. Es necesario asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias y proporcionar ventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a una unidad de reanimación. Se recomienda el uso de un antagonista de opioides (por ejemplo, naloxona), aunque su eficacia para revertir la depresión respiratoria inducida por buprenorfina puede ser limitada en comparación con su efecto sobre los agonistas completos. Al determinar la duración del tratamiento de la sobredosis, debe tenerse en cuenta que la buprenorfina tiene un efecto prolongado.

Reacciones adversas.

La aparición de reacciones adversas depende del nivel de umbral de tolerancia del paciente, que es más alto en pacientes con dependencia de sustancias psicotrópicas que en aquellos sin dependencia.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y de las membranas mucosas, urticaria, picazón, shock anafiláctico, edema angioneurótico (edema de Quincke), dificultad respiratoria, disnea, broncoespasmo.

Alteraciones psiquiátricas: sensación de ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso: insomnio, somnolencia, cefalea, mareo, pérdida de conciencia.

Del órgano de la visión: lagrimeo.

Del sistema cardiovascular: alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT), síncope, hipotensión arterial (incluida hipotensión ortostática), bradicardia, taquicardia.

Del sistema respiratorio: rinorrea, depresión respiratoria.

Del tracto gastrointestinal: sequedad de boca, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar: en condiciones adecuadas de uso, en casos aislados – aumento de los niveles de transaminasas hepáticas y ictericia, generalmente con evolución clínica benigna, necrosis hepática, hepatitis.

Del sistema urinario: retención urinaria, alteración de la función renal.

De la piel y tejido subcutáneo: sudoración excesiva.

Reacciones locales: destrucción dental (incluyendo caries, fracturas dentales, pérdida de dientes).

Alteraciones generales: palidez de la piel, astenia, síndrome de abstinencia, dolor de espalda, hipersensibilidad al frío, escalofríos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Se solicita a los profesionales médicos y farmacéuticos, así como a los pacientes o sus representantes legales, que notifiquen todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace https://aisf.dec.gov.ua, con el fin de controlar la relación beneficio/riesgo en el uso de este medicamento.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERHIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokíevska, 40-A.

INSTRUCCIÓN

para uso médico del medicamento

BUPREN® IS

(BUPREN IS)

Composición:

Principio activo: buprenorfina;

1 tableta contiene buprenorfina clorhidrato (en cuanto a buprenorfina) 0,4 mg (0,0004 g), 2 mg (0,002 g) o 8 mg (0,008 g);

Sustancias auxiliares: lactosa monohidrato, manitol (E 421), almidón de patata, ácido cítrico monohidrato, citrato de sodio, povidona, almidón glicolato sódico (tipo A), polietilenglicol (macrogol), talco, estearato de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas sublinguales.

Características fisicoquímicas principales: tabletas de color blanco, forma cilíndrica plana, con ranura; en una de las caras de la tableta figura la marca comercial de la empresa, en la otra cara de la tableta hay una línea.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos utilizados en trastornos adictivos. Medicamentos utilizados en la dependencia de opioides. Buprenorfina.

Código ATC N07B C01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La buprenorfina es un analgésico opioide de acción central. Según su mecanismo de acción, pertenece al grupo de agonistas/antagonistas parciales de los receptores opioides (receptores μ y κ). La unión a los receptores μ es tan fuerte que la buprenorfina inhibe la acción de otros agonistas. Al mismo tiempo, su propia actividad sobre los receptores μ es muy baja, y no se observa actividad sobre los receptores κ. La propiedad de la buprenorfina como sustituto de opioides se debe a su unión reversible lenta a los receptores μ, lo que permite minimizar durante un largo período la necesidad de drogas en pacientes dependientes. Activa el sistema antinociceptivo y, de esta manera, interfiere con la transmisión neuronal de los impulsos dolorosos a distintos niveles del sistema nervioso central (SNC), modificando la percepción emocional del dolor. La duración del efecto analgésico es mayor que la de la morfina. La buprenorfina suprime en menor grado que la morfina el centro respiratorio. Con el uso prolongado de buprenorfina, el riesgo de desarrollar dependencia medicamentosa es significativamente menor que con el uso de morfina. La acción agonista parcial de la buprenorfina reduce su efecto depresor sobre la actividad cardíaca y respiratoria, lo que aumenta la seguridad de su uso.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la buprenorfina sufre un metabolismo presistémico en el intestino delgado y en el hígado mediante N-dealquilación y glucuronidación. Por ello, la administración oral del medicamento no es adecuada. Tras la administración sublingual, la absorción es muy lenta y la biodisponibilidad oscila entre el 35 % y el 55 %. La buprenorfina se distribuye uniformemente en los tejidos del organismo y atraviesa la barrera hematoencefálica. El inicio de acción tras la administración sublingual se observa a los 30 minutos, y la concentración máxima en plasma se alcanza a los 90 minutos. La unión a las proteínas plasmáticas alcanza el 96 %. La relación «dosis máxima – concentración» permanece lineal en el intervalo de dosis de 2 mg a 16 mg. Tras la absorción, se produce una fase rápida de distribución, con un periodo de semidesintegración de entre 2 y 5 horas.

La buprenorfina se metaboliza principalmente en el hígado mediante N-dealquilación en posición 14 hasta formar la 14-N-desalilbuprenorfina (norbuprenorfina), mediante la enzima CYP3A4, así como por glucuronidación de la molécula original y del metabolito dealquilado. La norbuprenorfina es un agonista μ con baja actividad intrínseca.

La eliminación de la buprenorfina presenta un patrón bi- o triexponencial; la duración de la fase de eliminación, de entre 20 y 25 horas, se debe a la reabsorción intestinal de la buprenorfina tras la hidrólisis de los metabolitos conjugados, así como al alto grado de lipofilia de la molécula de buprenorfina. La eliminación de la buprenorfina (aproximadamente el 80 %) se produce principalmente por heces, como resultado de la excreción biliar de los metabolitos glucuronoconjugados; el resto del fármaco se elimina por orina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento sustitutivo de la dependencia a opioides, en el marco de una ayuda médica, social y psicológica.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al buprenorfino o a cualquiera de los excipientes del medicamento, insuficiencia respiratoria grave, insuficiencia hepática grave, intoxicación alcohólica aguda, delirio.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Alcohol

El etanol potencia el efecto sedante del buprenorfino. No se debe tomar buprenorfino junto con bebidas alcohólicas ni con medicamentos que contengan etanol.

Uso concomitante de medicamentos que debe tenerse en cuenta

Ansiolíticos benzodiazepínicos

La administración simultánea de buprenorfino con benzodiazepinas se asocia con riesgo de consecuencias fatales por insuficiencia respiratoria relacionada con depresión del SNC. Es necesario individualizar la titulación de la dosis y controlar cuidadosamente al paciente. Debe considerarse el riesgo de abuso del medicamento.

Otros depresores del SNC

Otros derivados opioides (analgésicos, antitusígenos), ciertos antidepresivos, antihistamínicos (bloqueantes de los receptores H1), barbitúricos, ansiolíticos no benzodiazepínicos, neurolépticos, clonidina y otros medicamentos similares, cuando se administran conjuntamente con buprenorfino, pueden provocar una mayor depresión del SNC.

Medicamentos serotoninérgicos

El buprenorfino debe usarse con precaución en combinación con medicamentos serotoninérgicos, tales como inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, antidepresivos tricíclicos, ya que aumenta el riesgo de desarrollar síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

A partir de la experiencia con morfina, se sabe que puede producirse un aumento del efecto de los opioides cuando se combinan con inhibidores de la MAO.

Hasta la fecha, no se ha detectado una interacción significativa entre el buprenorfino y la cocaína.

El buprenorfino es metabolizado por CYP3A4.

Inhibidores de CYP3A4

Los estudios de interacción entre buprenorfino y ketoconazol (potente inhibidor de CYP3A4) mostraron un aumento de los parámetros Cmax y AUC (área bajo la curva de concentración-tiempo) del buprenorfino (aproximadamente un 70 % y un 50 %, respectivamente) y en menor grado del norbuprenorfino. Cuando se administren conjuntamente buprenorfino y ketoconazol, debe controlarse cuidadosamente al paciente y, al iniciar el tratamiento con ketoconazol, debe reducirse a la mitad la dosis de buprenorfino. El posterior ajuste de la dosis de buprenorfino debe realizarse según indicaciones clínicas. Por tanto, el uso de buprenorfino en combinación con inhibidores potentes de CYP3A4 [como gestodeno, troleandomicina, antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), inhibidores de la proteasa del VIH (ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir)] puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de buprenorfino y norbuprenorfino. Debe establecerse un control constante en los pacientes que toman estas combinaciones. Por ello, al iniciar el tratamiento con inhibidores de CYP3A4, debe considerarse la necesidad de reducir la dosis de buprenorfino.

Inductores de CYP3A4

La interacción entre el buprenorfino y los inductores de CYP3A4 no ha sido estudiada, por lo que se recomienda una vigilancia estrecha en pacientes que toman inductores de CYP3A4 (fenobarbital, carbamazepina, fenitoína o rifampicina) junto con buprenorfino. La administración de estos medicamentos puede aumentar el metabolismo del buprenorfino, por lo que en pacientes que refieran una disminución de la eficacia del buprenorfino o un aumento del deseo de consumir drogas, debe considerarse el aumento de la dosis de buprenorfino.

Características de uso.

Este medicamento está indicado para el tratamiento de la dependencia de opioides. El tratamiento debe ser prescrito por un médico que garantice el uso adecuado del medicamento en pacientes con dependencia. El médico que prescriba el tratamiento debe informar a los pacientes sobre la forma correcta de usar el medicamento. El médico debe considerar el riesgo de uso inadecuado del medicamento (incluida la administración intravenosa), especialmente al inicio del tratamiento. Debido al riesgo de uso incorrecto y para facilitar el ajuste de la dosis, durante las fases iniciales del tratamiento se recomienda prescribir el medicamento por períodos cortos y, siempre que sea posible, supervisar su consumo, lo cual también favorece el cumplimiento terapéutico.

Fugas

Por "fugas" se entiende la entrada de buprenorfina en el mercado ilegal, tanto por parte de pacientes como por terceros que obtienen el medicamento mediante robo al paciente o en la farmacia. Las fugas pueden dar lugar a nuevos casos de dependencia, cuando la buprenorfina se utiliza como medicamento de inicio, lo que conlleva riesgo de adicción, sobredosis, transmisión de infecciones virales transmitidas por sangre, depresión respiratoria y daño hepático.

Aceleración de la abstinencia

Al inicio del tratamiento con buprenorfina, el médico debe tener en cuenta el perfil agonista parcial de la buprenorfina, que puede provocar un síndrome de abstinencia acelerado en pacientes dependientes de opioides, especialmente si se administra buprenorfina menos de 6 horas después de la última dosis de heroína u otros opioides de acción corta, o menos de 24 horas después de la última dosis de metadona. Los síntomas de abstinencia pueden estar relacionados con el uso de dosis subóptimas.

El riesgo de sobredosis o recaída es mayor en pacientes que, durante el tratamiento con buprenorfina, continúan automedicándose con opioides, alcohol u otros medicamentos sedantes o hipnóticos, especialmente benzodiazepinas.

Dependencia

La buprenorfina es un agonista parcial de los receptores opioides; su uso continuo produce dependencia de tipo opioide. La interrupción del tratamiento puede provocar síndrome de abstinencia, a veces tardío.

Depresión respiratoria

Se han notificado varios casos fatales debidos a depresión respiratoria provocada por un uso inadecuado de buprenorfina o por su uso combinado con depresores del SNC (otros opioides, benzodiazepinas, etanol).

Alteraciones respiratorias relacionadas con el sueño

Los opioides pueden provocar alteraciones respiratorias durante el sueño, incluyendo apnea central del sueño e hipoxemia nocturna. El riesgo de apnea central del sueño es dependiente de la dosis. Debe considerarse la necesidad de reducir la dosis total de opioides en pacientes con apnea central del sueño.

Hepatitis y reacciones hepáticas

Tanto durante estudios clínicos como en el período poscomercialización se han notificado casos de daño hepático agudo. Se han descrito desde aumentos transitorios asintomáticos de las transaminasas hepáticas hasta insuficiencia hepática. En muchos casos, factores como alteraciones enzimáticas hepáticas preexistentes, infección por virus de la hepatitis B o C, uso concomitante de otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos y consumo intravenoso crónico de drogas pudieron ser causas o factores contribuyentes. Estos factores deben tenerse en cuenta antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina y durante el mismo. En caso de sospecha de reacción hepática de causa desconocida, debe evaluarse si la buprenorfina es la causa de necrosis hepática o ictericia, y debe suspenderse el tratamiento tan pronto como lo permita la condición clínica del paciente. En todos los pacientes debe realizarse un control periódico de la función hepática.

Síndrome serotoninérgico

La administración concomitante de buprenorfina y otros agentes serotoninérgicos, tales como inhibidores de la MAO, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina, y antidepresivos tricíclicos, puede provocar el síndrome serotoninérgico, un estado potencialmente mortal (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Si el tratamiento concomitante con otros agentes serotoninérgicos es clínicamente justificado, se recomienda una observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir alteraciones del estado mental, inestabilidad autonómica, trastornos neuromusculares y/o síntomas gastrointestinales.

Ante la sospecha de síndrome serotoninérgico, debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis o suspender el tratamiento, dependiendo de la gravedad de los síntomas.

La buprenorfina puede provocar somnolencia, que se intensifica con otros agentes del SNC como el alcohol, tranquilizantes, sedantes e hipnóticos.

La buprenorfina puede enmascarar el dolor, que es un síntoma de enfermedad.

La buprenorfina puede provocar hipotensión ortostática.

Estudios en animales y la experiencia clínica han demostrado que el uso continuo de buprenorfina puede provocar dependencia de tipo opioide, aunque en menor grado que la morfina. Por tanto, durante el tratamiento es muy importante considerar todas las condiciones concomitantes, realizar un control adecuado y cumplir estrictamente con las dosis prescritas.

Se debe advertir a los deportistas de que el uso de buprenorfina puede dar positivo en los controles antidopaje.

Medidas de seguridad en el uso

El uso de buprenorfina requiere especial precaución en caso de depresión del SNC, así como en pacientes con enfermedades concomitantes tales como:

• asma bronquial o insuficiencia respiratoria (se han notificado casos de depresión respiratoria provocada por buprenorfina) (ver sección «Contraindicaciones»);
• insuficiencia renal (el 20 % de la dosis administrada se excreta por vía renal, por lo que en caso de insuficiencia renal la eliminación renal de buprenorfina puede ralentizarse);
• insuficiencia hepática (en este caso el metabolismo hepático de la buprenorfina puede alterarse) (ver sección «Contraindicaciones»);
• traumatismo craneoencefálico;
• presión intracraneal elevada;
• hipotensión arterial;
• hiperplasia prostática;
• estenosis/estrictura de la uretra;
• hipotiroidismo, mixedema;
• insuficiencia de la corteza suprarrenal;
• psicosis tóxica;
• alcoholismo.

Debe administrarse buprenorfina con especial precaución en pacientes que reciben inhibidores de la monoaminooxidasa y otros medicamentos depresores del SNC, en pacientes de edad avanzada y en pacientes debilitados, especialmente cuando se administra junto con agentes que deprimen la respiración. Debe tenerse especial cuidado al seleccionar el régimen de dosificación en pacientes que toman inhibidores del CYP3A4. Dado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan la concentración plasmática de buprenorfina, puede ser necesario reducir la dosis de buprenorfina.

Problemas dentales

Se han notificado casos de problemas dentales, incluso graves, en pacientes que usan formas farmacéuticas transmucosas de buprenorfina. En particular, se han notificado casos de caries (incluso severa), destrucción dental, abscesos dentales/infección, erosión dental, pérdida de empastes, fracturas dentales y pérdida de dientes (ver sección «Reacciones adversas»). Muchos de estos casos se han registrado en pacientes sin antecedentes de problemas dentales. Para tratar los daños dentales, en la mayoría de los casos se ha recurrido a la extracción de dientes. Se debe informar a los pacientes que usan buprenorfina en forma de tabletas sublinguales que, para reducir el riesgo de daño dental, tras la disolución completa de la tableta en la cavidad oral, deben tomar un gran sorbo de agua, enjuagarse cuidadosamente los dientes y encías y tragar el agua; no deben cepillarse los dientes durante al menos 1 hora para evitar lesiones mecánicas que puedan producirse por el cepillado. También se debe informar a los pacientes sobre la necesidad de realizar exámenes dentales periódicos durante todo el período de tratamiento con buprenorfina, incluyendo las fases iniciales. En caso de presentarse cualquier problema dental durante la administración sublingual de buprenorfina, se debe consultar inmediatamente a un dentista.

Prolongación del intervalo QTc

Estudios detallados sobre el efecto de la buprenorfina en la función cardíaca han demostrado una prolongación del intervalo QT de hasta ≤ 15 ms en el electrocardiograma (ECG). Es poco probable que este efecto esté mediado por canales hERG. Según los datos disponibles, es poco probable que la buprenorfina tenga un efecto proarrítmico cuando se usa como monoterapia en pacientes sin factores de riesgo. El riesgo asociado con el uso concomitante de buprenorfina y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT es desconocido. Esta información debe tenerse en cuenta al evaluar la relación beneficio/riesgo antes de prescribir buprenorfina a pacientes con factores de riesgo como hipokalemia, hipomagnesemia grave, bradicardia, fibrilación auricular reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, uso de digitálicos, prolongación del intervalo QT previamente detectada o síndrome de QT prolongado asintomático.

Debido al contenido de lactosa, este medicamento no debe administrarse a pacientes con galactosemia hereditaria rara, deficiencia de lactasa o síndrome de malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dado que no existen datos suficientes sobre el efecto de la buprenorfina en mujeres embarazadas, su uso durante este período no se recomienda. El uso de buprenorfina durante el embarazo solo es posible si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.

La buprenorfina atraviesa la leche en animales. En dosis altas, la buprenorfina reduce la producción de leche. No se recomienda la lactancia a mujeres que toman buprenorfina.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe advertir especialmente a los conductores de vehículos y operadores de maquinaria sobre el riesgo de somnolencia asociado con el uso de este medicamento. Este riesgo aumenta si el medicamento se usa junto con alcohol u otros medicamentos depresores del SNC.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión de un especialista en el tratamiento de la dependencia de opiáceos/toxicomanía. El resultado del tratamiento depende tanto de la terapia farmacológica como de las medidas médico-psicológicas y socioeducativas dirigidas a la adaptación progresiva del paciente. Las tabletas sublinguales de buprenorfina están indicadas para su uso en adultos y niños a partir de los 16 años que hayan dado su consentimiento para el tratamiento de la toxicomanía.

El médico debe indicar en la receta la dosis exacta por toma y el ciclo de tratamiento.

Se administra por vía sublingual. Debe advertirse al paciente de que la administración bajo la lengua es el único método eficaz y seguro de uso del medicamento. La tableta debe mantenerse bajo la lengua hasta su completa disolución. No se debe tragar ni masticar la tableta.

La disponibilidad de tabletas sublinguales con diferentes dosis (0,4 mg, 2 mg y 8 mg) permite realizar la titulación de la dosis necesaria.

Al iniciar el tratamiento con buprenorfina, el médico debe tener en cuenta la posibilidad de un inicio acelerado del síndrome de abstinencia en pacientes con dependencia a opiáceos, debido al efecto agonista parcial de la buprenorfina sobre los receptores opiáceos μ.

Inicio del tratamiento

La dosis inicial recomendada de buprenorfina es de 0,8 mg a 4 mg, administrada como dosis única diaria. Una dosis adicional de buprenorfina de 2 mg a 4 mg puede administrarse una vez al día según las necesidades específicas del paciente.

Pacientes dependientes de opiáceos que no presentan síntomas de abstinencia

Al comienzo del tratamiento, la primera dosis de buprenorfina debe administrarse cuando aparezcan síntomas de abstinencia, pero no antes de 6 horas tras la última ingestión de opiáceos (por ejemplo, heroína, opiáceos de acción corta).

Pacientes que reciben metadona

Antes de iniciar el tratamiento con buprenorfina, la dosis de metadona debe reducirse (la dosis máxima permitida es de 30 mg al día). A pesar de ello, la buprenorfina puede provocar el síndrome de abstinencia en pacientes dependientes de metadona. En estos pacientes, la primera dosis de buprenorfina debe administrarse cuando aparezcan síntomas de abstinencia, pero no antes de 24 horas tras la última ingestión de metadona.

Titulación de la dosis hasta alcanzar la dosis de mantenimiento

Se recomienda un curso de tratamiento con buprenorfina de dos semanas, especialmente al comienzo del tratamiento.

La dosis de buprenorfina debe aumentarse progresivamente, según la respuesta terapéutica del medicamento sobre el estado del paciente. La dosis media de mantenimiento de buprenorfina es de 8 mg al día. La mayoría de los pacientes no requieren una dosis superior a 16 mg al día, aunque estudios clínicos han demostrado la eficacia y seguridad del uso sublingual de buprenorfina en dosis de hasta 24 mg al día.

El ajuste de la dosis debe realizarse de acuerdo con los resultados de la evaluación clínica repetida y la eficacia alcanzada con el tratamiento integral del paciente. La falta de estabilización adecuada del paciente con una dosis de buprenorfina de 16 mg al día puede estar relacionada con posibles trastornos psiquiátricos asociados o con un uso incorrecto del medicamento. Esto debe tenerse en cuenta al determinar el conjunto posterior de medidas terapéuticas.

Reducción de la dosis y suspensión del tratamiento

Tras alcanzar una estabilización satisfactoria del estado del paciente y con su consentimiento, la dosis diaria de mantenimiento de buprenorfina puede reducirse. La titulación de la dosis debe realizarse de forma gradual, y en casos favorables particulares, hasta la suspensión completa de la terapia sustitutiva de mantenimiento. Al interrumpir el tratamiento, debe prestarse especial atención a la posibilidad de aparición de síntomas de abstinencia o recaídas.

Niños

La seguridad y eficacia del uso de buprenorfina en pacientes menores de 16 años no han sido establecidas.

Sobredosis

En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas generales de soporte, incluyendo una monitorización cuidadosa de la función respiratoria y cardiovascular del paciente. El síntoma principal que requiere tratamiento intensivo es la depresión respiratoria, que puede conducir a la parada respiratoria y consecuencias fatales. En caso de vómitos, deben tomarse medidas para prevenir la aspiración del contenido vomitado.

Tratamiento

Tras realizar las medidas estándar de tratamiento de urgencia, deben aplicarse medidas sintomáticas para tratar la depresión respiratoria. Es necesario asegurar la permeabilidad de las vías respiratorias y proporcionar ventilación asistida o controlada. El paciente debe trasladarse a una unidad de reanimación. Se recomienda el uso de un antagonista opiáceo (especialmente naloxona), aunque su eficacia para revertir la depresión respiratoria provocada por buprenorfina puede ser limitada en comparación con su efecto sobre los agonistas completos. Al determinar la duración del tratamiento por sobredosis, debe tenerse en cuenta que la buprenorfina tiene un efecto prolongado.

Reacciones adversas.

La aparición de reacciones adversas depende de la magnitud del umbral de tolerancia del paciente, cuyo nivel es más alto en pacientes con dependencia de sustancias psicoactivas que en aquellos que no la tienen.

Del sistema inmunitario: reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas y de las membranas mucosas, urticaria, picor, shock anafiláctico, angioedema (edema de Quincke), dificultad respiratoria, disnea, broncoespasmo.

Trastornos psíquicos: sensación de ansiedad, nerviosismo, alucinaciones, confusión mental.

Del sistema nervioso: insomnio, somnolencia, cefalea, mareo, pérdida de conciencia.

Del órgano de la visión: lagrimeo.

Del sistema cardiovascular: alteraciones en el ECG (prolongación del intervalo QT), síncope, hipotensión arterial (incluida hipotensión ortostática), bradicardia, taquicardia.

Del sistema respiratorio: rinorrea, depresión respiratoria.

Del tracto gastrointestinal: sequedad de boca, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Del sistema hepatobiliar: en condiciones adecuadas de uso, en casos aislados – elevación de los niveles de transaminasas hepáticas y ictericia, generalmente con evolución clínica benigna, necrosis hepática, hepatitis.

Del sistema urinario: retención urinaria, alteración de la función renal.

De la piel y del tejido celular subcutáneo: sudoración excesiva.

Reacciones locales: destrucción dental (incluyendo caries, fracturas dentales, pérdida de dientes).

Alteraciones generales: palidez cutánea, astenia, síndrome de abstinencia, dolor de espalda, hipersensibilidad al frío, escalofríos.

En casos de administración intravenosa inadecuada, se han notificado reacciones locales, a veces sépticas, y hepatitis aguda potencialmente grave.

En pacientes con dependencia física (somática) marcada, las primeras administraciones sublinguales de buprenorfina pueden provocar una reacción paradójica con el desarrollo de un síndrome de abstinencia similar al provocado por la naloxona.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Se solicita a los profesionales médicos y farmacéuticos, así como a los pacientes o sus representantes legales, que notifiquen todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace https://aisf.dec.gov.ua, con el fin de controlar la relación beneficio/riesgo en la utilización de este medicamento.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster; 1 blíster por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

Sociedad con responsabilidad adicional «INTERHIM».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 65025, ciudad de Odesa, km 21 de la carretera Starokyivska, 40-A.