Bupivacaina-Zn

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE BUPIVACAINA-ZN (BUPIVACAINE-ZN)

Composizione:

Principio attivo: bupivacaina;

1 ml di soluzione contiene 5 mg di cloridrato di bupivacaina, calcolato sulla sostanza al 00 %;

Eccipienti: sodio cloruro, acido cloridrico diluito o sodio idrossido, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti anestetici locali. Ammidi.

Codice ATC N01B B01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica. Bupivacaina-Zn contiene bupivacaina, un anestetico locale di tipo amidico ad azione prolungata. La bupivacaina blocca reversibilmente la conduzione degli impulsi attraverso le fibre nervose, inibendo il trasporto degli ioni sodio attraverso le membrane nervose. Effetti simili possono verificarsi anche sulle membrane eccitabili del cervello e del miocardio.

La caratteristica più rilevante della bupivacaina è la lunga durata del suo effetto. La differenza nella durata dell'effetto della bupivacaina in combinazione con adrenalina rispetto all'uso senza adrenalina è relativamente piccola. La bupivacaina è particolarmente adatta per l'anestesia epidurale prolungata. Concentrazioni più basse influenzano meno le fibre nervose motorie e hanno una durata d'azione più breve, risultando pertanto utili per un analgesia prolungata, ad esempio durante il parto o nel periodo postoperatorio.

Farmacocinetica. La velocità di assorbimento dipende dalla dose, dalla via di somministrazione e dalla perfusione del sito di iniezione. I blocchi intercostali determinano le concentrazioni plasmatiche più elevate (4 mg/l dopo una dose di 400 mg) grazie a un rapido assorbimento, mentre le iniezioni sottocutanee nell'area addominale determinano le concentrazioni plasmatiche più basse. Nei bambini, un rapido assorbimento e alte concentrazioni plasmatiche si osservano con il blocco caudale (circa 1,0 – 1,5 mg/l dopo una dose di 3 mg/kg).

La bupivacaina mostra un'assorbimento completo e bifasico dallo spazio epidurale, con emivite di circa 7 minuti e una successiva emivite di 6 ore. L'assorbimento lento rappresenta un fattore limitante per la velocità di eliminazione della bupivacaina e spiega perché l'emivita risulti maggiore dopo somministrazione epidurale rispetto a quella endovenosa.

Il volume di distribuzione della bupivacaina allo stato stazionario è di circa 73 l, il coefficiente di estrazione epatica è di circa 0,40, la clearance plasmatica totale è di 0,58 l/min e l'emivita è di 2,7 ore.

L'emivita nei neonati è più lunga rispetto agli adulti, fino a 8 ore. Nei bambini di età superiore ai 3 mesi, l'emivita è simile a quella degli adulti.

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 96%, principalmente con l'α₁-glicoproteina acida. Dopo un intervento chirurgico importante, il livello di questa proteina può aumentare, determinando una maggiore concentrazione plasmatica totale di bupivacaina. Tuttavia, la concentrazione di bupivacaina libera rimane invariata. Questo spiega perché concentrazioni plasmatiche superiori ai livelli tossici possono essere ben tollerate.

La bupivacaina è quasi completamente metabolizzata nel fegato, principalmente attraverso idrossilazione aromatica a 4-idrossibupivacaina e N-dealchilazione a PPX, entrambi i processi mediati dal citocromo P450 3A4. Pertanto, la clearance dipende dalla perfusione epatica e dall'attività dell'enzima metabolizzante.

La bupivacaina attraversa la barriera placentare. La concentrazione di bupivacaina libera è uguale in madre e feto. Tuttavia, la concentrazione plasmatica totale è inferiore nel feto, che presenta un grado minore di legame alle proteine plasmatiche.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Anestesia infiltrativa nei casi in cui è necessario ottenere una durata d'azione prolungata, ad esempio per il controllo del dolore postoperatorio.

Anestesia periferica o anestesia epidurale prolungata nei casi in cui è controindicata l'aggiunta di adrenalina e l'uso di miorilassanti potenti. Anestesia in ostetricia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità agli anestetici locali di tipo amidico o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

La bupivacaina non deve essere utilizzata per l'anestesia regionale endovenosa (blocco di Bier).

La bupivacaina non deve essere utilizzata per l'anestesia epidurale in pazienti con marcata ipotensione arteriosa, ad esempio in caso di shock cardiogeno o ipovolemico.

L'anestesia epidurale, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato, presenta specifiche controindicazioni, tra cui: malattie del sistema nervoso in fase attiva, come meningite, poliomielite, emorragia intracranica, degenerazione midollare subacuta da anemia perniciosa e tumori del cervello e del midollo spinale; tubercolosi della colonna vertebrale; infezione cutanea purulenta nel sito o vicino all'area di esecuzione della puntura lombare; alterazioni della coagulazione o terapia in corso con anticoagulanti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante di bupivacaina con farmaci strutturalmente simili agli anestetici locali, come gli antiaritmici di classe IB, poiché i loro effetti tossici sono additivi.

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra anestetici locali e antiaritmici di classe III (ad esempio, amiodarone), tuttavia in tali casi si raccomanda di agire con cautela.

Caratteristiche di impiego.

Prima dell'inizio del trattamento deve essere effettuata una prova di sensibilità individuale.

Le procedure che prevedono l'uso di anestetici locali o regionali, ad eccezione delle più semplici, devono sempre essere eseguite in presenza di attrezzature necessarie per le manovre di rianimazione. Prima dell'applicazione dell'anestetico locale devono essere inseriti cateteri endovenosi, qualora si debbano effettuare blocchi di grandi dimensioni.

Sono stati riportati casi di arresto cardiaco e decesso in seguito all'uso di bupivacaina per anestesia epidurale o blocco dei nervi periferici. A volte la rianimazione si è rivelata difficoltosa o impossibile, nonostante un trattamento adeguato.

I pazienti che assumono farmaci antiaritmici di classe III (ad esempio amiodarone) devono essere attentamente monitorati dal personale sanitario; è necessario effettuare un controllo cardiaco mediante ECG a causa della possibile insorgenza di complicanze cardiache.

I blocchi periferici di grandi dimensioni possono richiedere l'uso di elevate quantità di anestetico locale in aree fortemente vascolarizzate, spesso in prossimità di grossi vasi sanguigni. In questi casi, il rischio di iniezione intravascolare accidentale e/o di assorbimento sistemico è aumentato, il che può portare a concentrazioni elevate nel plasma.

Come tutti gli anestetici locali, la bupivacaina in dosi elevate può causare effetti tossici acuti sul sistema nervoso centrale e sul sistema cardiovascolare. Ciò è particolarmente vero in caso di somministrazione intravascolare accidentale o di iniezioni in aree fortemente vascolarizzate.

Alcune tecniche di anestesia regionale possono essere associate a gravi reazioni avverse:

• l'anestesia epidurale può causare depressione della funzione cardiovascolare, specialmente in caso di ipovolemia concomitante. Si raccomanda cautela nell'uso del farmaco nei pazienti con alterazioni della funzione cardiovascolare;
• in singoli casi, le iniezioni retrobulbari possono raggiungere lo spazio subaracnoideo cranico e causare, ad esempio, cecità temporanea, insufficienza cardiovascolare, apnea e convulsioni. Tali sintomi devono essere trattati immediatamente;
• le iniezioni retrobulbari e peribulbari di anestetici locali comportano un certo rischio di sviluppare una disfunzione persistente dei muscoli oculari;
• nel periodo postoperatorio sono stati riportati casi di condrolisi in pazienti sottoposti a infusioni intra-articolari prolungate di anestetici locali dopo interventi chirurgici. La condrolisi ha colpito prevalentemente l'articolazione della spalla. Considerando i numerosi fattori eziologici e le informazioni contrastanti presenti nella letteratura scientifica riguardo al meccanismo d'azione, non è stato stabilito un rapporto causale. Le infusioni intra-articolari prolungate non rappresentano un'indicazione approvata per l'uso del farmaco.

Le principali cause sono il danno traumatico ai nervi e/o gli effetti tossici locali sui muscoli e sui nervi conseguenti all'iniezione dell'anestetico locale. L'entità di tali complicanze dipende dal grado di trauma, dalla concentrazione dell'anestetico locale e dal tempo di esposizione. Per questo motivo, si deve scegliere la dose efficace più bassa possibile.

Un'iniezione intravascolare accidentale nell'area del collo e della testa può causare sintomi cerebrali anche con dosi basse.

Si raccomanda cautela nei pazienti con blocco AV di secondo e terzo grado, poiché gli anestetici locali possono ridurre la conduzione miocardica. Richiedono particolare attenzione anche i pazienti anziani, quelli con gravi malattie epatiche, con grave compromissione della funzione renale e quelli in cattive condizioni generali.

L'anestesia epidurale può causare ipotensione e bradicardia. Tale rischio può essere ridotto mediante somministrazione endovenosa di soluzioni cristallodidi o colloidali. L'ipotensione deve essere corretta immediatamente, ad esempio con l'iniezione endovenosa di efedrina 5-10 mg, da ripetere se necessario. Nei bambini, l'efedrina deve essere somministrata in dosi proporzionate all'età e al peso corporeo.

L'anestesia epidurale può causare paralisi dei muscoli intercostali e peggioramento della funzione respiratoria nei pazienti con versamento pleurico. Nei pazienti con sepsi aumenta il rischio di sviluppare ascessi intraspinale, specialmente nel periodo postoperatorio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Non esistono evidenze di effetti sfavorevoli sul corso della gravidanza nell'uomo, ma la bupivacaina non deve essere utilizzata nei primi stadi della gravidanza, salvo nei casi in cui si ritenga che il beneficio superi i rischi.

La bupivacaina penetra nel latte materno, ma in quantità così ridotte che il rischio di effetti sul neonato con l'uso del farmaco a dosi terapeutiche è assente.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

A seconda della dose e della modalità di somministrazione, la bupivacaina può esercitare un effetto temporaneo sui movimenti e sulla coordinazione.

Modalità e dosi di somministrazione.

La bupivacaina deve essere somministrata da un medico esperto nell’esecuzione di anestesia regionale oppure sotto la sua supervisione. È necessario utilizzare le dosi più basse possibili che consentano di ottenere un adeguato grado di anestesia.

È fondamentale prestare particolare cautela per prevenire iniezioni intravascolari accidentali. Si raccomanda di effettuare una prova di aspirazione prima e durante la somministrazione della dose totale. Nell’anestesia epidurale con alte dosi, si deve somministrare una dose test di 3–5 ml di bupivacaina con adrenalina, poiché un’iniezione intravascolare accidentale può causare, ad esempio, un aumento transitorio della frequenza cardiaca, mentre un’iniezione intratecale accidentale può provocare un’anestesia spinale. Nei 5 minuti successivi alla somministrazione della dose test, si deve mantenere un contatto verbale con il paziente e controllare periodicamente la frequenza cardiaca. Inoltre, si deve effettuare un’aspirazione prima della somministrazione della dose totale, che deve essere iniettata lentamente, a una velocità di 25–50 mg/min, in modo frazionato, mantenendo un contatto verbale costante con il paziente. In caso di comparsa di sintomi di intossicazione, la somministrazione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Di seguito sono riportate le dosi raccomandate. Il dosaggio deve essere adattato in base al grado di blocco e alle condizioni generali del paziente.

Per l’anestesia infiltrativa, si deve somministrare cloridrato di bupivacaina in dosi da 25–150 mg.

Per la blocco intercostale, si deve somministrare da 10–15 mg per nervo fino a un massimo di 10 nervi.

Per la blocco di nervi maggiori (ad esempio, anestesia epidurale, sacrale o del plesso brachiale), si deve somministrare da 75–150 mg.

Per l’anestesia ostetrica (ad esempio, anestesia epidurale o caudale durante il parto vaginale o estrazione con ventosa) si deve somministrare da 30–50 mg di cloridrato di bupivacaina. Le dosi indicate sono iniziali e possono essere ripetute, se necessario, ogni due-tre ore.

Per la blocco epidurale (in caso di cesareo), si deve somministrare da 75–150 mg di bupivacaina.

Quando si utilizza in combinazione con farmaci oppioidi, la dose di bupivacaina deve essere ridotta.

Durante l’infusione, è necessario monitorare regolarmente la pressione arteriosa, la frequenza cardiaca e lo stato del paziente per rilevare eventuali sintomi di intossicazione. In caso di segni di effetti tossici, l’infusio­ne deve essere immediatamente interrotta.

Dosaggi massimi raccomandati

La dose massima raccomandata per un singolo intervento è di 2 mg/kg di peso corporeo; nei pazienti adulti, la dose massima è di 150 mg entro un periodo di 4 ore.

La dose massima giornaliera raccomandata è di 400 mg. La dose totale deve essere adattata in base all’età del paziente, al peso corporeo e ad altre condizioni rilevanti.

Pediatria.

Non utilizzare nei bambini per le indicazioni specificate.

Sovradosaggio.

Sintomi: le reazioni tossiche sistemiche interessano principalmente il sistema nervoso centrale e il sistema cardiovascolare. Tali reazioni possono essere causate da una concentrazione elevata di anestetico locale nel sangue in seguito a un’iniezione intravascolare accidentale, a un sovradosaggio o a un’assorbimento particolarmente rapido da aree ad alta irrorazione ematica.

I sintomi a carico del SNC sono simili per tutti gli anestetici locali del gruppo amidico, mentre quelli cardiovascolari dipendono maggiormente dalle caratteristiche specifiche del farmaco somministrato.

Le iniezioni intravascolari accidentali di anestetici locali possono causare reazioni tossiche sistemiche immediate (da pochi secondi a pochi minuti). Nel caso di sovradosaggio, la tossicità sistemica si manifesta più tardi (15–60 minuti dopo l’iniezione) a causa di un aumento più lento della concentrazione ematica dell’anestetico locale.

La tossicità a carico del SNC si sviluppa gradualmente con un aumento della gravità dei sintomi e delle reazioni. I primi sintomi sono generalmente lieve capogiro, parestesia periorale, intorpidimento della lingua, iperacusia, acuzie uditiva, ronzio alle orecchie e disturbi della vista. Alterazioni più gravi si manifestano con tremori o movimenti preconvulsivi che precedono le convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con un comportamento nevrotico. Successivamente, possono verificarsi perdita di coscienza e crisi epilettica generalizzata, che possono durare da un minuto a diversi minuti. Dopo le convulsioni, si instaura rapidamente ipossia e ipercapnia a causa dell’aumento del consumo muscolare e di uno scambio gassoso polmonare insufficiente. Nei casi gravi, può verificarsi apnea. L’acidosi amplifica gli effetti tossici degli anestetici locali. La riduzione della tossicità dipende dalla velocità di eliminazione del farmaco dal SNC e dal suo metabolismo. Questo processo avviene rapidamente, salvo nei casi in cui siano state somministrate quantità molto elevate del farmaco.

Gli effetti cardiovascolari sono generalmente più pericolosi. Questi effetti sono di solito preceduti da segni di tossicità a carico del SNC, che tuttavia possono essere mascherati da anestesia generale o sedazione profonda indotta da farmaci come benzodiazepine o barbiturici. A seguito di alte concentrazioni sistemiche di anestetici locali, possono svilupparsi ipotensione, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. La tossicità cardiovascolare è spesso legata all’inibizione del sistema di conduzione cardiaca e del miocardio, con conseguente riduzione della gittata cardiaca, ipotensione, blocco AV, bradicardia e talvolta aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare e arresto cardiaco. A questi eventi spesso precedono segni di grave tossicità del SNC, ad esempio convulsioni, ma in rari casi l’arresto cardiaco si è verificato senza sintomi premonitori del SNC. Dopo un’iniezione endovenosa molto rapida, nei vasi coronarici può raggiungersi una concentrazione ematica di bupivacaina così elevata che l’effetto sul circolo si manifesta autonomamente o addirittura prima degli effetti sul SNC. Data questa modalità d’azione, l’inibizione del miocardio può manifestarsi come primo sintomo di intossicazione.

Trattamento.

In caso di blocco spinale totale, si deve garantire un’adeguata ventilazione polmonare (permeabilità delle vie aeree, ossigenazione, intubazione e ventilazione meccanica se necessario). In caso di ipotensione arteriosa/bradicardia, si deve somministrare un agente vasopressore con effetto inotropo.

In caso di comparsa di segni di tossicità sistemica acuta, la somministrazione di anestetici locali deve essere immediatamente interrotta. Il trattamento deve essere orientato al mantenimento di un’adeguata ventilazione, ossigenazione e circolazione. Se necessario, si deve procedere con ventilazione meccanica. Se le convulsioni non cessano spontaneamente entro 15–20 secondi, si deve somministrare per via endovenosa da 1–3 mg/kg di tiopentale sodico per facilitare la ventilazione, oppure 0,1 mg/kg di diazepam (che agisce più lentamente). Convulsioni prolungate mettono a rischio la respirazione e l’ossigenazione del paziente. L’iniezione di miorilassanti (ad esempio, succinilcolina 1 mg/kg) può facilitare la ventilazione e l’ossigenazione, ma richiede esperienza nell’intubazione tracheale e nella ventilazione meccanica. In caso di bradicardia, si deve somministrare atropina.

In caso di depressione circolatoria, si devono effettuare infusioni endovenose, somministrare dobutamina e, se necessario, noradrenalina (inizialmente 5 mcg/kg/min, aumentabile di 0,05 mg/kg/min ogni 10 minuti se necessario), con monitoraggio emodinamico nei casi più complessi. È possibile anche una somministrazione di prova con efedrina.

In caso di arresto circolatorio, si devono iniziare immediatamente le manovre di rianimazione cardiopolmonare.

È fondamentale mantenere un’adeguata ossigenazione e circolazione, correggendo contemporaneamente l’acidosi.

In caso di arresto cardiaco, potrebbero essere necessarie manovre di rianimazione prolungate.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati causati direttamente dal farmaco possono risultare difficili da distinguere dagli effetti fisiologici del blocco nervoso (ad esempio, riduzione della pressione arteriosa, bradicardia) o dai fenomeni causati direttamente dalla puntura con ago (in particolare, danni ai nervi).

I danni neurologici sono eventi rari ma ben noti conseguenti all'anestesia regionale, specialmente all'anestesia epidurale e spinale.

Termine di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Incompatibilità.

L’alcalinizzazione può causare la formazione di un precipitato, poiché la bupivacaina è poco solubile a pH superiore a 6,5.

Confezione.

5 ml in flacone; 10 flaconi in una confezione di cartone;

5 ml in flacone; 5 flaconi in blister; 2 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Società con responsabilità limitata «Impresa farmaceutica di Kharkiv "Zdorovye naroda"».

Indirizzo.

Ucraina, 61002, Oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Kułykivs’ka 41.