Brenam 500

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO BRENAM 500 (BRENUM 500)

Composizione:

principio attivo: meropenem;

1 flaconcino contiene meropenem triidrato, calcolato in meropenem 500 mg;

eccipiente: sodio carbonato.

Forma farmaceutica. Polvere per soluzione per iniezione.

Principali proprietà fisico-chimiche: cristalli o polvere cristallina da incolore a bianca o giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antimicrobici per uso sistemico. Carbapenemi. Codice ATC J01D H02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il meropenem esercita un'azione battericida inibendo la sintesi della parete cellulare dei batteri Gram-positivi e Gram-negativi mediante legame con le proteine leganti la penicillina (PBP).

Come per altri agenti antibatterici β-lattamici, i parametri di tempo durante i quali le concentrazioni di meropenem superano le concentrazioni inibitorie minime (CIM) (T>CIM) indicano un'elevata correlazione con l'efficacia. In modelli preclinici, il meropenem ha dimostrato attività a concentrazioni plasmatiche superiori alla CIM per i microrganismi infettanti per circa il 40% dell'intervallo di somministrazione. Questo valore bersaglio non è stato stabilito clinicamente.

La resistenza batterica al meropenem può svilupparsi a causa di:

• ridotta permeabilità della membrana esterna dei batteri Gram-negativi (in seguito a ridotta produzione di porine);
• ridotta affinità per le PBP bersaglio;
• aumento dell'espressione dei componenti della pompa di efflusso;
• produzione di β-lattamasi in grado di idrolizzare i carbapenemi.

Nell'Unione Europea sono stati segnalati focolai di infezione causati da batteri resistenti ai carbapenemi.

Non esiste resistenza crociata tra meropenem e farmaci appartenenti alle classi delle chinoloni, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline, relativamente ai microrganismi bersaglio. Tuttavia, i batteri possono manifestare resistenza a più di una classe di agenti antibatterici quando il meccanismo coinvolto include l'impermeabilità della membrana cellulare e/o la presenza di pompa(e) di efflusso.

I valori limite di CMI stabiliti durante studi clinici dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST) sono riportati di seguito.

Microorganismo	Sensibile (S), (mg/l)	Resistente (R), (mg/l)
Enterobacteriaceae	≤ 2	> 8
Specie di Pseudomonas	≤ 2	> 8
Specie di Acinetobacter	≤ 2	> 8
Streptococcus, gruppi A, B, C, G	nota 6	nota 6
Streptococcus pneumoniae1	≤ 2	> 2
Altri streptococchi2	≤ 2	> 2
Specie di Enterococcus
Specie di Staphylococcus	nota 3	nota 3
Haemophilus influenzae1,2 e Moraxella catarrhalis2	≤ 2	> 2
Neisseria meningitidis2,4	≤ 0,25	> 0,25
Anaerobi Gram-positivi, eccetto Clostridium difficile	≤ 2	> 8
Anaerobi Gram-negativi	≤ 2	> 8
Listeria monocytogenes	≤ 0,25	> 0,25
Valori limite non specifici per specie microbiche5	≤ 2	> 8

1I valori limite di meropenem per Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzae in caso di meningite sono 0,25 mg/l (sensibili) e 1 mg/l (resistenti).

2I ceppi microbici con valori di MIC superiori ai limiti S/R sono molto rari o non sono stati ancora segnalati. Devono essere ripetuti test di identificazione e di sensibilità antimicrobica per qualsiasi isolato di questo tipo e, se il risultato viene confermato, l'isolato deve essere inviato a un laboratorio specializzato. Fino a quando non saranno disponibili dati sulla risposta clinica per gli isolati verificati con MIC superiori agli attuali limiti di resistenza (indicati in corsivo), gli isolati devono essere registrati come resistenti.

3La sensibilità degli stafilococchi ai carbapenemi è predetta in base ai dati di sensibilità alla cefoxitina.

4I valori limite si riferiscono esclusivamente alla meningite.

5I valori limite non specifici per specie sono stati stabiliti principalmente in base ai dati PK/PD e non dipendono dalla distribuzione della MIC delle singole specie. Sono destinati all'uso con specie non elencate nella tabella e nelle note. I valori limite non specifici per specie si basano sui seguenti dosaggi: i valori limite EUCAST si applicano al meropenem somministrato per via endovenosa a 1000 mg per 3 volte al giorno per 30 minuti come dose più bassa. Sono state considerate dosi di 2 g per 3 volte al giorno in caso di infezioni gravi e per valori limite intermedi/resistenti.

6La sensibilità dei gruppi streptococcici A, B, C e G ai β-lattamici è predetta in base alla sensibilità alla penicillina.

«–» L'analisi per la determinazione della sensibilità non è raccomandata poiché il microrganismo non rappresenta un buon bersaglio per l'uso del farmaco. Gli isolati possono essere considerati resistenti senza test preliminare.

La prevalenza della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è consigliabile tenere in considerazione informazioni locali sulla resistenza microbica, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, quando il livello locale di resistenza microbica è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcune infezioni, si raccomanda di consultare un esperto.

Di seguito sono riportati i microrganismi patogeni in base all'esperienza clinica e ai protocolli terapeutici per il trattamento delle malattie.

Specie generalmente sensibili

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecalis⁷

Staphylococcus aureus (meticillino-sensibile)⁸

Specie di Staphylococcus (meticillino-sensibili), inclusi Staphylococcus epidermidis

Streptococcus agalactiae (gruppo B)

Gruppo Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus e S. intermedius)

Streptococcus pneumoniae

Streptococcus pyogenes (gruppo A)

Aerobi Gram-negativi

Citrobacter freundii

Citrobacter koseri

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli

Haemophilus influenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae

Morganella morganii

Neisseria meningitidis

Proteus mirabilis

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaerobi Gram-positivi

Clostridium perfringens

Peptoniphilus asaccharolyticus

Specie di Peptostreptococcus (inclusi P. micros, P. anaerobius, P. magnus)

Anaerobi Gram-negativi

Bacteroides caccae

Gruppo Bacteroides fragilis

Prevotella bivia

Prevotella disiens

Specie per cui la resistenza acquisita può rappresentare un problema

Aerobi Gram-positivi

Enterococcus faecium^7,9

Aerobi Gram-negativi

Specie di Acinetobacter

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Microrganismi naturalmente resistenti

Aerobi Gram-negativi

Stenotrophomonas maltophilia

Specie di Legionella

Altri microrganismi

Chlamydophila pneumoniae

Chlamydophila psittaci

Coxiella burnetii

Mycoplasma pneumoniae

⁷Specie con sensibilità intermedia intrinseca.

⁸Tutti gli stafilococchi resistenti alla meticillina sono resistenti al meropenem.

⁹Tasso di resistenza > 50 % in uno o più paesi dell'Unione Europea.

Melioidosi e mormo: l'uso del meropenem nell'uomo si basa sui dati di sensibilità in vitro di B. mallei e B. pseudomallei e su dati limitati nell'uomo. I medici devono fare riferimento a documenti nazionali e/o internazionali di consenso riguardanti il trattamento della melioidosi e del mormo.

Farmacocinetica.

In soggetti sani, la semivita media plasmatica è di circa 1 ora; il volume di distribuzione medio è di circa 0,25 l/kg (11-27 l); la clearance media è di 287 ml/min con una dose di 250 mg, con riduzione della clearance a 205 ml/min con una dose di 2 g. Dopo somministrazione di dosi di 500 mg, 1000 mg e 2000 mg come infusione per 30 minuti, i valori medi della concentrazione massima (C_max) sono rispettivamente di circa 23, 49 e 115 µg/ml; i corrispondenti valori dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) sono 39,3, 62,3 e 153 µg×h/ml. Dopo infusione per 5 minuti, la C_max è di 52 e 112 µg/ml con dosi di 500 e 1000 mg rispettivamente. Con somministrazione di dosi multiple ogni 8 ore a pazienti con funzione renale normale, non si osserva accumulo di meropenem.

In uno studio condotto su 12 pazienti ai quali è stato somministrato meropenem a 1000 mg ogni 8 ore dopo intervento chirurgico per infezioni intra-addominali, sono stati osservati valori di C_max e semivita (t_1/2) simili a quelli di soggetti sani, ma con un volume di distribuzione maggiore (27 l).

Distribuzione

Il legame medio di meropenem alle proteine plasmatiche è di circa il 2 % e non dipende dalla concentrazione del farmaco. Dopo somministrazione rapida (5 minuti o meno), la farmacocinetica è biesponenziale, ma questo fenomeno è molto meno evidente dopo un'infusione di 30 minuti. È stato dimostrato che il meropenem penetra bene in alcuni liquidi e tessuti corporei, inclusi polmoni, secrezioni bronchiali, bile, liquido cerebrospinale, tessuti genitali femminili, cute, fascia, muscoli ed essudati peritoneali.

Metabolismo

Il meropenem viene metabolizzato per idrolisi dell'anello β-lattamico, formando un metabolita microbiologicamente inattivo. In vitro, il meropenem mostra una minore suscettibilità all'idrolisi da parte della deidropeptidasi-I (DHP-I) umana rispetto all'imipenem e non richiede l'associazione contemporanea di un inibitore della DHP-I.

Eliminazione

Il meropenem viene eliminato principalmente in forma invariata dai reni. Circa il 70 % (50-75 %) della dose viene escreta in forma invariata entro 12 ore, un ulteriore 28 % viene eliminato come metabolita microbiologicamente inattivo, mentre solo circa il 2 % della dose viene eliminato con le feci. La clearance renale misurata e l'effetto del probenecid indicano che il meropenem subisce sia filtrazione che secrezione tubulare.

Insufficienza renale

L'alterazione della funzione renale determina valori più elevati di AUC nel plasma e una semivita più lunga per il meropenem. È stato osservato un aumento dell'AUC di 2,4 volte in pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina (CrCl) 33-74 ml/min), di 5 volte in pazienti con compromissione renale grave (CrCl 4-23 ml/min) e di 10 volte in pazienti sottoposti a emodialisi (CrCl <2 ml/min), rispetto a volontari sani (CrCl >80 ml/min). I valori di AUC del metabolita microbiologicamente inattivo con anello aperto sono aumentati significativamente anche nei pazienti con compromissione renale. È raccomandata una correzione della dose nei pazienti con compromissione renale moderata o grave (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi con una clearance durante l'emodialisi circa 4 volte superiore rispetto a quella osservata in pazienti con anuria.

Insufficienza epatica

Uno studio condotto su pazienti con cirrosi epatica alcolica non ha evidenziato alcun effetto della malattia epatica sulla farmacocinetica del meropenem dopo somministrazione di dosi ripetute.

Pazienti adulti

Studi di farmacocinetica condotti su pazienti non hanno evidenziato differenze farmacocinetiche significative rispetto a volontari sani con funzione renale simile. Un modello popolazionale basato sui dati di 79 pazienti con infezione intra-addominale o polmonite ha mostrato una dipendenza del volume principale dal peso corporeo, dalla clearance della creatinina e dall'età.

Bambini

Studi di farmacocinetica in neonati e bambini con infezione, con dosi di 10, 20 e 40 mg/kg, hanno dimostrato valori di C_max simili a quelli osservati negli adulti dopo dosi di 500, 1000 e 2000 mg rispettivamente. Il confronto ha evidenziato caratteristiche farmacocinetiche tra dosi e semivita simili a quelle osservate negli adulti, in tutti i gruppi tranne nei pazienti più giovani (< 6 mesi, t_1/2 1,6 ore). I valori medi di clearance del meropenem sono stati di 5,8 ml/min/kg (6-12 anni), 6,2 ml/min/kg (2-5 anni), 5,3 ml/min/kg (6-23 mesi) e 4,3 ml/min/kg (2-5 mesi). Circa il 60 % della dose viene eliminato nelle urine entro 12 ore come meropenem e un ulteriore 12 % come metabolita. La concentrazione di meropenem nel liquido cerebrospinale nei bambini con meningite è circa il 20 % del livello contemporaneamente rilevato nel plasma, anche se vi è una notevole variabilità interindividuale.

La farmacocinetica del meropenem in neonati sottoposti a terapia antibiotica ha mostrato una clearance più elevata nei neonati con età cronologica o gestazionale maggiore, con una t_1/2 media complessiva di 2,9 ore. La simulazione Monte Carlo basata sul modello farmacocinetico popolazionale ha mostrato che con uno schema posologico di 20 mg/kg ogni 8 ore, è stato raggiunto un T>MIC del 60 % rispetto a P. aeruginosa nel 95 % dei neonati prematuri e nel 91 % dei neonati a termine.

Pazienti anziani

Studi di farmacocinetica in soggetti sani anziani (65-80 anni) hanno mostrato una riduzione della clearance plasmatica correlata alla riduzione della clearance della creatinina legata all'età, nonché una lieve riduzione della clearance non renale. Non è necessaria una correzione della dose nei pazienti anziani, salvo nei casi di compromissione renale moderata o grave.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni negli adulti e nei bambini a partire da 3 mesi di età:

• polmonite, inclusa la polmonite non ospedaliera e quella ospedaliera;
• infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica;
• infezioni complicate delle vie urinarie;
• infezioni intra-addominali complicate;
• infezioni durante il parto e infezioni post-parto;
• infezioni complicate della cute e dei tessuti molli;
• meningite batterica acuta.

Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento di pazienti con neutropenia e febbre sospetta di origine batterica.

Trattamento di pazienti con batteriemia associata o potenzialmente associata a una delle infezioni sopra elencate.

È necessario tenere in considerazione le raccomandazioni ufficiali riguardo all’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Ipersensibilità a qualsiasi altro agente antibatterico appartenente al gruppo dei carbapenemi.

Grave ipersensibilità (ad esempio reazioni anafilattiche, gravi reazioni cutanee) a qualsiasi altro tipo di agente antibatterico β-lattamico (ad esempio penicilline o cefalosporine).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi sull’interazione del medicinale con altri farmaci, ad eccezione del probenecid.

Il probenecid compete con il meropenem per l’escrezione tubulare attiva, inibendo così l’escrezione renale del meropenem, con conseguente aumento della sua emivita e della concentrazione plasmatica. È necessario prestare cautela in caso di somministrazione concomitante di probenecid e meropenem.

Non è stato studiato l’eventuale effetto del meropenem sul legame proteico o sul metabolismo di altri farmaci. Tuttavia, poiché il legame alle proteine plasmatiche è estremamente ridotto, è improbabile che si verifichino interazioni con altre sostanze attraverso questo meccanismo.

È stato riportato un abbassamento dei livelli ematici dell’acido valproico quando somministrato in concomitanza con i carbapenemi, con una riduzione pari al 60-100% entro 2 giorni. A causa dell’insorgenza rapida e dell’entità della riduzione, l’associazione di acido valproico/valproato di sodio/valpromide con i carbapenemi è considerata non correggibile; pertanto tale interazione deve essere evitata (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Anticoagulanti orali

La somministrazione concomitante di antibiotici e warfarin può potenziare l’effetto anticoagulante. Sono stati riportati numerosi casi di aumento dell’effetto anticoagulante di farmaci anticoagulanti orali, inclusa la warfarin, in pazienti che ricevevano contemporaneamente agenti antibatterici. Il rischio può variare in base al tipo di infezione di base, all’età e alle condizioni generali del paziente, rendendo difficile valutare il contributo specifico degli agenti antibatterici all’aumento del rapporto internazionale normalizzato (RIN). Si raccomanda pertanto un monitoraggio frequente del RIN durante e subito dopo la somministrazione concomitante di antibiotici e anticoagulanti orali.

Bambini

Tutti gli studi sulle interazioni farmacologiche sono stati condotti esclusivamente negli adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Nella scelta del meropenem come agente terapeutico, si deve considerare l'opportunità di utilizzare un antibiotico della classe dei carbapenemi, tenendo conto di fattori quali la gravità dell'infezione, la diffusione della resistenza ad altri antibiotici appropriati e il rischio di selezione di batteri resistenti ai carbapenemi.

Resistenza di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter

Nell'Unione Europea, la resistenza ai penemi di Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa e Acinetobacter è variabile. Si raccomanda di considerare la resistenza locale di questi batteri ai penemi nella prescrizione del medicinale.

Reazioni di ipersensibilità

Come per altri antibiotici β-lattamici, sono stati segnalati casi di reazioni di ipersensibilità gravi, talvolta con esito fatale (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

I pazienti con anamnesi di ipersensibilità ai carbapenemi, penicilline o ad altri antibiotici β-lattamici possono presentare anche ipersensibilità al meropenem. Prima di iniziare la terapia con meropenem, si raccomanda un'accurata anamnesi riguardo a precedenti reazioni di ipersensibilità agli antibiotici β-lattamici.

In caso di reazione allergica grave, il trattamento deve essere interrotto e si devono adottare le misure appropriate.

Sono state segnalate gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica, la reazione allergica da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), l'eritema multiforme e la pustolosi esantematica acuta generalizzata in pazienti trattati con meropenem (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di queste reazioni, il meropenem deve essere immediatamente sospeso e si deve considerare un trattamento alternativo.

Colite associata ad antibiotici

Con l'uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusi il meropenem, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici e di colite pseudomembranosa, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale. È quindi importante considerare questa diagnosi in pazienti che sviluppano diarrea durante o dopo il trattamento con meropenem (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Si deve considerare la sospensione del trattamento con meropenem e l'inizio di una terapia specifica contro Clostridium difficile. Non devono essere utilizzati farmaci che inibiscono la peristalsi intestinale.

Convulsioni

Durante il trattamento con carbapenemi, incluso il meropenem, sono state segnalate raramente convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Monitoraggio della funzione epatica

A causa del rischio di tossicità epatica (alterazione della funzione epatica con colestasi e citolisi) durante il trattamento con meropenem, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione epatica (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Uso nei pazienti con malattie epatiche: durante il trattamento con meropenem in pazienti con preesistenti malattie epatiche, si raccomanda un attento monitoraggio della funzione epatica. Non è necessario alcun aggiustamento posologico (vedere la sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Sieroconversione del test diretto dell'antiglobulina (test di Coombs)

Il trattamento con meropenem può causare una reazione positiva diretta/indiretta del test di Coombs.

L'associazione di meropenem con acido valproico/valproato di sodio/valpromide non è raccomandata (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale contiene circa 4,0 mEq di sodio per 1 g di dose, informazione da considerare nella prescrizione a pazienti sottoposti a dieta controllata in sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso del meropenem in donne in gravidanza sono assenti o limitati.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti diretti o indiretti di tossicità riproduttiva. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l'uso del meropenem durante la gravidanza.

Allattamento

Una piccola quantità di meropenem passa nel latte materno umano. Il meropenem può essere utilizzato durante l'allattamento solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il neonato.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'effetto del medicinale sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Nella guida di automezzi o nell'uso di macchinari, si raccomanda di prestare particolare cautela, considerando la possibilità di sviluppare cefalea, parestesie o convulsioni, che sono state segnalate con l'uso del meropenem.

Modalità e dosaggio.

Dosaggio

Le tabelle seguenti riportano raccomandazioni generali sul dosaggio del medicinale.

La dose di meropenem e la durata del trattamento dipendono dal tipo di agente patogeno, dalla gravità della malattia e dalla risposta al trattamento.

Il farmaco, quando utilizzato alla dose massima di 2 g 3 volte al giorno negli adulti e nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg e alla dose massima di 40 mg/kg 3 volte al giorno nei bambini, può essere particolarmente indicato nel trattamento di alcune infezioni causate da batteri meno sensibili (ad esempio Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter) o in caso di infezioni molto gravi.

È necessario seguire raccomandazioni aggiuntive per il dosaggio nel trattamento di pazienti con insufficienza renale (vedere più avanti).

Tabella 1. Dosi raccomandate per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, compresa quella non ospedaliera e nosocomiale	500 mg o 1 g
Infezioni broncopolmonari nella fibrosi cistica	2 g
Infezioni complicate delle vie urinarie	500 mg o 1 g
Infezioni intra-addominali complicate	500 mg o 1 g
Infezioni ostetriche e post-partum	500 mg o 1 g
Infezioni complicate della cute e dei tessuti molli	500 mg o 1 g
Meningite batterica acuta	2 g
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	1 g

Il farmaco viene solitamente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti.

Inoltre, dosi del farmaco fino a 1 g possono essere somministrate come iniezione endovenosa bolus nell'arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione ai adulti di una dose di 2 g come iniezione endovenosa bolus sono limitati.

Compromissione della funzione renale

Tabella 2. Dosi raccomandate del farmaco per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 50 kg quando la clearance della creatinina nei pazienti è inferiore a 51 ml/min

Clearance della creatinina (ml/min)	Dose singola (vedi Tabella 1)	Frequenza
26-50	dose singola completa	ogni 12 ore
10-25	metà della dose singola	ogni 12 ore
<10	metà della dose singola	ogni 24 ore

I dati che supportano l'uso delle dosi del medicinale indicate nella Tabella 2, aggiustate per una dose unitaria di 2 g, sono limitati.

Il meropenem viene eliminato mediante emodialisi ed emofiltrazione; pertanto la dose necessaria del medicinale deve essere somministrata dopo il completamento della procedura di emodialisi.

Non vi sono raccomandazioni relative alla dose stabilita del medicinale per i pazienti sottoposti a dialisi peritoneale.

Disfunzione epatica

Nei pazienti con compromissione della funzione epatica non è necessario un aggiustamento della dose del medicinale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacocinetiche»).

Dose nei pazienti anziani

Nei pazienti anziani con normale funzione renale o con valori di clearance della creatinina superiori a 50 ml/min non è necessario un aggiustamento della dose.

Bambini di età inferiore a 3 mesi

Non vi sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del meropenem nei bambini di età inferiore a 3 mesi e il regime posologico ottimale non è stato stabilito. Esistono dati farmacocinetici limitati che giustificano l'uso di una dose di meropenem di 20 mg/kg ogni 8 ore (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

Tabella 3. Dosi raccomandate del medicinale per bambini di età compresa tra 3 mesi e 11 anni e con peso corporeo inferiore a 50 kg

Infezione	Dose singola da somministrare ogni 8 ore
Pneumonia, comprese quelle non ospedaliere e ospedaliere	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni broncopolmonari nel fibrosi cistica	40 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate delle vie urinarie	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni intra-addominali complicate	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Infezioni complicate della pelle e dei tessuti molli	10 o 20 mg/kg di peso corporeo
Meningite batterica acuta	40 mg/kg di peso corporeo
Trattamento di pazienti con neutropenia febbrile	20 mg/kg di peso corporeo

Nei bambini con peso corporeo superiore a 50 kg

Deve essere utilizzata la dose prevista per i pazienti adulti.

Non vi è esperienza sull’uso del medicinale nei bambini con compromissione della funzionalità renale.

Modalità di somministrazione

Il medicinale è generalmente somministrato come infusione endovenosa della durata da 15 a 30 minuti. Inoltre, dosi di meropenem fino a 20 mg/kg possono essere somministrate come iniezione endovenosa in bolo nell’arco di circa 5 minuti. I dati sulla sicurezza relativi alla somministrazione in bolo endovenoso di meropenem ai bambini alla dose di 40 mg/kg sono limitati.

Somministrazione per iniezione endovenosa in bolo

La soluzione per iniezione in bolo deve essere preparata sciogliendo il medicinale in acqua per preparazioni iniettabili, ottenendo una concentrazione di 50 mg/ml.

Somministrazione per infusione endovenosa

La soluzione per infusione deve essere preparata sciogliendo il medicinale in soluzione fisiologica allo 0,9% di cloruro di sodio per infusione oppure in soluzione glucosata (destrosio) al 5% per infusione, ottenendo una concentrazione di 1-20 mg/ml.

Le soluzioni preparate devono essere utilizzate immediatamente.

Bambini.

Il medicinale può essere somministrato ai bambini a partire dai 3 mesi di età.

Sovradosaggio.

Un relativo sovradosaggio è possibile nei pazienti con compromissione della funzionalità renale qualora la dose del medicinale non venga adeguatamente aggiustata, come descritto nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia». L’esperienza limitata con il medicinale in fase post-marketing indica che, qualora si verifichino reazioni avverse in seguito a sovradosaggio, queste sono coerenti con il profilo delle reazioni avverse indicate nella sezione «Effetti indesiderati», generalmente di lieve entità e che regrediscono dopo l’interruzione del trattamento o la riduzione della dose. Si deve prendere in considerazione la necessità di un trattamento sintomatico.

Nei soggetti con normale funzionalità renale, il medicinale viene rapidamente eliminato attraverso i reni.

L’emodialisi rimuove il meropenem e i suoi metaboliti dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Nell'analisi dei dati di 4872 su 5026 pazienti riguardo all'impatto del trattamento con meropenem, le reazioni avverse più comuni associate all'uso di meropenem sono state diarrea (2,3%), eruzioni cutanee (1,4%), nausea/vomito (1,4%) e infiammazione nel sito di iniezione (1,1%). Le alterazioni di laboratorio più comuni segnalate come effetti indesiderati associati all'uso di meropenem sono state trombocitosi (1,6%) e aumento dei livelli degli enzimi epatici (1,5-4,3%).

Nella tabella seguente, tutte le reazioni avverse sono elencate per sistema/organo interessato e frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni: non comune – candidosi orale e vaginale.

Patologie del sistema emolinfopoietico: comune – trombocitemia; non comune – eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia, agranulocitosi, anemia emolitica.

Reazioni del sistema immunitario: non comune – angioedema, reazione anafilattica (vedere sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Disturbi psichiatrici: raro – delirio.

Patologie del sistema nervoso: comune – cefalea; non comune – parestesia; raro – convulsioni (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie gastrointestinali: comune – diarrea, vomito, nausea, dolore addominale; non comune – colite associata all'uso di antibiotici (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie epatiche e della colecisti: comune – aumento dei livelli di transaminasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi nel sangue; non comune – aumento dei livelli di bilirubina nel sangue.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: comune – eruzione cutanea, prurito; non comune – orticaria, necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (vedere sezione «Avvertenze speciali»); frequenza non nota – reazione allergica da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) (vedere sezione «Avvertenze speciali»).

Patologie renali e urinarie: non comune – aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue.

Patologie generali e condizioni relative al sito di somministrazione: comune – infiammazione, dolore; non comune – tromboflebite, dolore nel sito di iniezione.

Non vi sono dati che indichino un aumento del rischio di effetti indesiderati nei bambini sulla base del numero limitato di dati disponibili. Tutte le segnalazioni ricevute corrispondono a reazioni avverse osservate in pazienti adulti.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di sospette reazioni avverse dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Gli operatori sanitari devono segnalare qualsiasi sospetta reazione avversa in conformità con la normativa vigente.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Non congelare la soluzione ricostituita. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Ogni flaconcino è destinato all'uso monouso.

Durante la preparazione della soluzione e durante il suo utilizzo, devono essere seguite le normali procedure asettiche.

Agitare la soluzione prima dell'uso.

Qualsiasi prodotto non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Incompatibilità.

Il medicinale non deve essere mescolato né aggiunto ad altri medicinali.

Il medicinale destinato a iniezioni endovenose in bolo deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili.

Il meropenem in flaconcini per infusione endovenosa può essere ricostituito direttamente con soluzione fisiologica 0,9% di cloruro di sodio o soluzione al 5% di glucosio per infusione.

Confezione. 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Brook Laboratories Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-II, Village Mangled, Naraswar Road, Off NH-8, Taluka-Karjan, Vadodara, Gujarat, 391210, India.