I S T R U Z I O N E per l'uso medico del medicinale BIOVEN (BIOVEN)

Composizione:

principio attivo: immunoglobulina umana normale / human normal immunoglobulin;

1 ml di medicinale contiene immunoglobulina umana normale 0,1 g (di cui immunoglobulina G (IgG) non meno del 98%);

eccipienti: glicina; acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido limpido o con leggera opalescenza, incolore o leggermente giallognolo.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunoglobulina umana normale per somministrazione endovenosa.

Codice ATC J06B A02.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il medicinale è una frazione proteica immunologicamente attiva (distribuzione delle sottoclassi di immunoglobulina G nel prodotto: IgG1: 65,6 %, IgG2: 22,1 %, IgG3: 10,8 %, IgG4: 1,5 %); il contenuto massimo di immunoglobulina A nel prodotto è di 50 mcg/ml.

Il componente attivo del medicinale è costituito da anticorpi dotati di attività specifica nei confronti di diversi agenti patogeni – virus e batteri, inclusi quelli dell’epatite A e B, del citomegalovirus, del virus dell’herpes umano di tipo 1, 2 e 6, del virus di Epstein-Barr, della varicella, dell’influenza, del morbillo, della parotite, della poliomielite, della rosolia, della pertosse, dello stafilococco, dell’Escherichia coli, dello pneumococco, della tossina tetanica e di quella difterica. Il prodotto possiede inoltre un’attività non specifica, che si manifesta con l’aumento della resistenza dell’organismo.

Il medicinale presenta una bassa attività anticomplementare spontanea.

Il prodotto è un’immunoglobulina G nativa, che conserva tutte le proprietà biologiche: attivazione del complemento, funzioni effettori e opsono-fagocitarie.

Il medicinale è una frazione proteica immunologicamente attiva, ottenuta dal plasma o dal siero umano, sottoposto a screening per l’assenza di anticorpi contro HIV-1, HIV-2, virus dell’epatite C e antigene di superficie del virus dell’epatite B, purificata e concentrata mediante frazionamento con precipitanti alcol-acquosi, ed è stato sottoposto a inattivazione virale con metodo solvente-detergente e mediante nanofiltrazione.

Studi clinici

In uno studio clinico internazionale, aperto, multicentrico di Fase III, condotto in conformità con la Guideline on the clinical investigation of human normal immunoglobulin for intravenous administration (IVIg) del 28 giugno 2018 EMA/CHMP/BPWP/94033/2007 rev.3 del Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP), sono stati valutati l’efficacia, la sicurezza e alcuni parametri farmacocinetici del medicinale Bioven in pazienti con immunodeficienze primarie (PID). I pazienti hanno ricevuto Bioven per 1 anno, una volta ogni 4 settimane, con una dose media di 0,5 g/kg di peso corporeo. Nei pazienti sono stati valutati i livelli di immunoglobulina, il numero di episodi infettivi, gli esiti degli esami ematochimici e biochimici del sangue. Sono stati inoltre monitorati i parametri vitali principali (cuore, respirazione), la temperatura corporea e tutti i possibili eventi avversi.

Durante l’anno di trattamento è stato registrato 1 caso di infezione grave (2,3%, ovvero 0,023 casi per paziente all’anno). La concentrazione plasmatica minima mediana di immunoglobulina è risultata significativamente superiore al livello obiettivo minimo di 5 g/l: dopo 6 mesi di trattamento era pari a 8,6 g/l e dopo 1 anno a 8,8 g/l.

Nel gruppo di 49 pazienti trattati con Bioven sono stati registrati 20 episodi di reazioni avverse di lieve (2%) e media gravità (0,5%), per un totale complessivo del 2,5% degli episodi di somministrazione. Non sono stati osservati casi di alterazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio correlate all’assunzione del medicinale o che richiedessero l’interruzione del trattamento. A 18 pazienti (adulti e bambini) Bioven è stato somministrato con velocità di infusione crescente. Nella prima fase dello studio la velocità di somministrazione è stata aumentata fino a 5,0 ml/kg/ora (0,08 ml/kg/min); nella seconda fase fino a 7,0 ml/kg/ora (0,11 ml/kg/min). La velocità massima di somministrazione nella terza fase è stata di 8,5 ml/kg/ora (0,14 ml/kg/min). L’incidenza di reazioni avverse è stata bassa (2 casi su 35 somministrazioni singole), di lieve entità e non correlata alla velocità di infusione. Sulla base della frequenza delle reazioni avverse e della valutazione della dinamica dei principali parametri vitali, la tollerabilità del medicinale Bioven alla velocità massima di somministrazione di 8,5 ml/kg/ora (0,14 ml/kg/min) è stata giudicata buona nel 94,0% dei pazienti e soddisfacente nel 6,0%.

L’efficacia clinica dell’uso del medicinale Bioven nel trattamento combinato di pazienti con polmonite grave causata dall’infezione da coronavirus COVID-19/SARS-CoV-2 è garantita dalla sua proprietà di esercitare un’azione immunomodulante. Di conseguenza, si riduce l’intensità della sindrome da distress respiratorio acuto e, di conseguenza, il grado di insufficienza respiratoria.

L’esistenza di un’efficacia clinica è stata confermata nell’ambito dello studio clinico «Studio multicentrico, aperto, randomizzato per valutare l’efficacia del medicinale Bioven, prodotto da LLC “Biofarma Plazma”, nel trattamento combinato di pazienti con polmonite causata dall’infezione da coronavirus COVID-19/SARS-CoV-2» (codice dello studio – 2020-BV-BP).

Lo studio ha coinvolto 76 pazienti con diagnosi confermata secondo tutti i criteri. Di questi, 66 pazienti che hanno superato la selezione e non presentavano criteri di esclusione, sono stati randomizzati in 2 gruppi (gruppo sperimentale – Bioven + terapia di base; gruppo di controllo – sola terapia di base).

Nei pazienti sono stati valutati i parametri funzionali del sistema respiratorio, lo stato generale, la durata del ricorso alla terapia intensiva, la necessità di ventilazione meccanica (VM), la durata complessiva del trattamento. È stata inoltre valutata la sopravvivenza durante il periodo di osservazione di 28 giorni, gli esami ematochimici del sangue (esame emocromocitometrico e biochimica), nonché i livelli di citochine, i fattori infiammatori e altri parametri dello stato del sistema immunitario.

I risultati dello studio hanno dimostrato un’efficacia superiore rispetto alla variabile primaria.

Il miglioramento dello stato clinico si è verificato in modo significativamente più rapido: nel gruppo sperimentale al giorno 5 (intervallo interquartile – 3,50–7,25 giorni), nel gruppo di controllo al giorno 9 (intervallo interquartile – 6,00–14,75 giorni), p = 0,0073. La probabilità di raggiungere la stabilizzazione clinica nei pazienti del gruppo sperimentale è risultata significativamente maggiore, pari a 2,27 volte (intervallo di confidenza al 95% (IC) – 1,26–4,11, p = 0,006) rispetto ai pazienti del gruppo di controllo.

L’efficacia superiore è confermata anche in base alle variabili secondarie. L’uso di Bioven nel regime terapeutico determina una mortalità significativamente inferiore da COVID-19: nel gruppo sperimentale – 6,25% (2 casi su 32 partecipanti), nel gruppo di controllo – 23,63% (8 casi su 34 partecipanti), p=0,039.

Si riduce inoltre in modo significativo la durata della linfopenia. La mediana del raggiungimento del livello di linfociti pari o superiore a 1000 cell/mm³ è stata di 4 giorni nel gruppo sperimentale (intervallo interquartile – 3,00–5,00 giorni) e di 7 giorni nel gruppo di controllo (intervallo interquartile – 3,00–7,50 giorni), p = 0,0097.

Farmacocinetica.

L’elevata efficacia del medicinale è garantita dal rapido e completo assorbimento degli anticorpi nella circolazione sistemica e da un normale emivita di eliminazione.

Dopo somministrazione endovenosa, la biodisponibilità dell’immunoglobulina normale umana nella circolazione del ricevente è immediata e completa. Il farmaco si distribuisce rapidamente tra la frazione plasmatica e il liquido extravascolare, raggiungendo l’equilibrio tra spazio intravascolare ed extravascolare dopo circa 3-5 giorni.

L’immunoglobulina normale umana ha un’emivita di eliminazione di circa 40 giorni. Questo valore può variare da paziente a paziente, in particolare in caso di immunodeficienza primaria. Le IgG e i complessi IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticolo-endoteliale.

Uno studio clinico sui parametri farmacocinetici di Bioven è stato condotto su 22 pazienti. La Cmax è risultata pari a 19,94±4,73 g/l, la Tmax a 0,63 ore, l’AUC (0-t) a 8309,60±2631,49 g/ora/l. Il livello plasmatico di immunoglobulina è rimasto stabilmente superiore al livello obiettivo minimo di 5 g/l per almeno 28 giorni dopo la singola somministrazione di Bioven.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale deve essere utilizzato negli adulti, nei bambini e negli adolescenti per la terapia sostitutiva nell’ambito del trattamento di stati immunodeficienti primari e secondari e delle malattie ad essi correlate:

sindromi da immunodeficienza primaria: agammaglobulinemia o ipogammaglobulinemia congenita, immunodeficienza combinata grave, immunodeficienza variabile non classificata, sindrome di Wiskott-Aldrich;
deficit secondario di anticorpi: citopenie di diversa origine (leucemia acuta e cronica, anemia aplastica, stato post terapia con citostatici), forme gravi di infezioni batterio-tossiche e virali (inclusi complicanze chirurgiche associate a batteriemia e stati settico-piemici, e complicanze nella preparazione preoperatoria di pazienti chirurgici);
malattie autoimmuni: porpora trombocitopenica idiopatica con alto rischio emorragico o prima di interventi chirurgici – per la correzione del numero di piastrine, sindrome di Guillain-Barré, neuropatia infiammatoria cronica (demyelinizzante), miosite infiammatoria, granulomatosi di Wegener, dermatomiosite, malattie sistemiche del tessuto connettivo (artrite reumatoide), sindrome di Kawasaki;
trapianto di midollo osseo.

Terapia sostitutiva negli adulti, bambini e adolescenti (0 – 18 anni) in caso di:

sindromi da immunodeficienza primaria (IDP) con alterazione della produzione di anticorpi;
immunodeficienze secondarie (IDS) in pazienti affetti da infezioni gravi o ricorrenti, inadeguata risposta al trattamento antimicrobico, o quando è dimostrata una carenza specifica di anticorpi (DCAI*) oppure un livello di IgG nel siero <4 g/l.

*DCAI – incapacità di raggiungere un aumento del titolo di IgG almeno doppio nei confronti del polisaccaride pneumococcico e dei vaccini contro antigeni polipeptidici.

Utilizzare come parte della terapia combinata in adulti con polmonite grave causata dall’infezione da coronavirus COVID-19 / SARS-CoV-2.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale. Ipersensibilità a immunoglobuline omologhe, specialmente nei casi molto rari di deficit di IgA, quando il paziente presenta anticorpi contro l’IgA. L’infusione di immunoglobulina è controindicata nei soggetti con anamnesi di gravi reazioni allergiche all’infusione di prodotti proteici derivati dal sangue umano. Ai pazienti affetti da malattie allergiche o con predisposizione a reazioni allergiche, durante l’infusione di immunoglobulina e nei successivi 8 giorni, si raccomandano farmaci antistaminici. Il medicinale deve essere somministrato ai pazienti con malattie sistemiche immunopatologiche (malattie immunologiche del sangue, collaghenosi, nefrite) solo dopo consultazione con lo specialista competente. L’infusione del medicinale durante la fase acuta di un processo allergico deve essere effettuata solo su indicazione medica e dopo valutazione dell’allergologo.

Misure di sicurezza particolari.

Alcune reazioni avverse gravi possono essere correlate alla velocità di somministrazione del medicinale. I pazienti che ricevono immunoglobulina per la prima volta di solito manifestano effetti collaterali più frequentemente rispetto a quelli in terapia regolare con immunoglobulina. È necessario rispettare i parametri indicati di seguito per la velocità di infusione e monitorare attentamente il paziente sia durante l’infusione che per almeno 1 ora dopo il completamento della prima infusione. In caso di comparsa di reazioni avverse, la velocità di infusione deve essere ridotta o l’infusione deve essere interrotta fino alla scomparsa dei sintomi indesiderati. Se i sintomi persistono dopo l’interruzione dell’infusione, è indicata una terapia sintomatica. In caso di shock, devono essere seguite le indicazioni per la terapia antishock. Nei pazienti con diabete mellito e rischio di insufficienza renale, nonché nei pazienti con lupus eritematoso sistemico con interessamento renale, nei 3 giorni successivi all’infusione del medicinale deve essere misurato il livello di creatinina. Durante le successive infusioni, il paziente deve essere attentamente monitorato per almeno 20 minuti dopo il termine dell’infusione.

Il medicinale Bioven deve essere utilizzato esclusivamente in ambiente ospedaliero e nel rispetto delle norme di asepsi.

Per la somministrazione del medicinale deve essere utilizzato un sistema di infusione separato.

Prima dell’uso, Bioven deve essere lasciato a temperatura di (20±2) °C per almeno 2 ore.

La soluzione deve essere trasparente o leggermente opalescente, incolore o leggermente giallastra. Non devono essere utilizzate soluzioni torbide, contenenti inclusioni o sedimenti.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione. Il trattamento con questo medicinale può essere associato all’uso di qualsiasi altro farmaco.

Vaccini virali vivi attenuati

L’infusione di immunoglobuline può ridurre, per un periodo compreso tra 6 settimane e 3 mesi, l’efficacia dei vaccini virali vivi attenuati contro morbillo, rosolia, parotite epidemica e varicella. Dopo l’infusione di questo medicinale, devono trascorrere almeno 3 mesi prima della vaccinazione con vaccini virali vivi attenuati. Nel caso del vaccino contro il morbillo, questa riduzione di efficacia può persistere fino a 1 anno. Pertanto, nei pazienti ai quali viene somministrato il vaccino contro il morbillo, è necessario verificare lo stato degli anticorpi.

Dopo la vaccinazione contro queste infezioni, il medicinale non deve essere somministrato prima di 2 settimane; se l’uso di Bioven è necessario prima di tale termine, la vaccinazione contro il morbillo o la parotite epidemica deve essere ripetuta. Le vaccinazioni contro altre infezioni possono essere effettuate in qualsiasi momento prima o dopo l’infusione del medicinale.

Effetto sui risultati dei test sierologici

Dopo l’iniezione di immunoglobulina, un temporaneo aumento nel sangue dei livelli di diversi anticorpi trasmessi passivamente può causare risultati falsamente positivi nei test sierologici.

La trasmissione passiva di anticorpi contro antigeni eritrocitari, ad esempio A, B o D, può influenzare alcuni test sierologici per la determinazione di aloanticorpi contro gli eritrociti (ad esempio il test di Coombs), il conteggio dei reticolociti e il livello di aptoglobina.

Caratteristiche particolari di impiego.

Avvertenze relative alla somministrazione del medicinale

Alcune reazioni avverse gravi possono essere correlate alla velocità di infusione. È necessario seguire rigorosamente la velocità di infusione raccomandata. Il paziente deve essere attentamente monitorato e osservato con attenzione per qualsiasi sintomo durante l’intero periodo di infusione.

Alcune reazioni avverse possono verificarsi più frequentemente:

in caso di elevata velocità di infusione;
nei pazienti che ricevono per la prima volta immunoglobulina umana normale e raramente quando si passa a un’altra immunoglobulina umana normale o quando è trascorso un lungo periodo dall’ultima infusione.

È possibile prevenire complicanze potenziali assicurandosi che:

i pazienti non presentino sensibilità all’immunoglobulina umana normale durante la prima somministrazione lenta del medicinale per infusione;
i pazienti siano attentamente monitorati per la comparsa di qualsiasi sintomo durante l’intero periodo di infusione. In particolare, per rilevare segni di potenziali effetti indesiderati, è necessario monitorare lo stato dei pazienti durante la prima infusione e per la prima ora successiva alla prima infusione, nei pazienti che non hanno precedentemente ricevuto immunoglobuline, in quelli che hanno ricevuto un trattamento con un medicinale alternativo e in quelli che hanno avuto un lungo intervallo dall’ultima somministrazione di immunoglobulina. Tali pazienti devono essere monitorati per l’intera durata della prima infusione e per 1 ora dopo il completamento della somministrazione. Tutti gli altri pazienti devono essere sottoposti a supervisione medica per i primi 20 minuti dopo l’inizio dell’infusione.

In caso di comparsa di una reazione avversa, è necessario ridurre la velocità di somministrazione o interrompere l’infusione. La terapia necessaria dipende dalla natura e dalla gravità della reazione avversa. In caso di sviluppo di shock, devono essere intraprese misure terapeutiche conformi alle raccomandazioni approvate per il trattamento dello shock.

Per tutti i pazienti durante la somministrazione di IgG è necessario:

assicurare un’adeguata idratazione prima dell’inizio dell’infusione di IgG;
monitorare la diuresi;
monitorare i livelli di creatinina nel siero;
evitare l’uso concomitante di diuretici dell’ansa.

Ipersensibilità

Possono verificarsi gravi reazioni allergiche. Per questo motivo, le persone che hanno ricevuto il medicinale devono rimanere sotto supervisione medica per 30 minuti. In caso di comparsa di tali reazioni, la somministrazione per infusione del medicinale Bioven deve essere immediatamente interrotta e deve essere istituito un trattamento appropriato. Nei pazienti con deficit di immunoglobulina A e con anticorpi anti-immunoglobulina A esiste un rischio significativo di sviluppare gravi reazioni allergiche e anafilattoidi, che possono verificarsi in seguito alla somministrazione del medicinale Bioven.

In rari casi, l’immunoglobulina umana normale può causare una riduzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto trattamento con immunoglobulina umana normale.

Insufficienza renale

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta nei pazienti sottoposti a terapia con IgG, inclusi insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati fattori di rischio come insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, obesità, farmaci nefrotossici concomitanti, età del paziente superiore a 65 anni, sepsi o paraproteinemia.

Sono stati segnalati casi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta associati all’uso di numerosi medicinali IgG autorizzati contenenti diversi eccipienti, come saccarosio, glucosio e maltosio. Una percentuale particolarmente elevata riguarda i medicinali contenenti saccarosio come stabilizzante. Per i pazienti a rischio aumentato, si può prendere in considerazione l’uso di medicinali IgG privi degli eccipienti sopra menzionati.

Prima di iniziare la somministrazione per infusione del medicinale Bioven, è necessario assicurarsi che il paziente non presenti segni di disidratazione.

Nei pazienti con rischio potenziale di sviluppare insufficienza renale acuta, deve essere effettuato un monitoraggio periodico della funzionalità renale e della diuresi. I parametri della funzionalità renale, compresi i livelli di azoto ureico nel sangue (AUS)/creatinina nel siero, devono essere valutati prima della prima somministrazione del medicinale Bioven e successivamente a intervalli regolari. In caso di peggioramento della funzionalità renale, la somministrazione del medicinale deve essere interrotta.

Nei pazienti con rischio potenziale di sviluppare alterazioni della funzionalità renale e/o complicanze trombotiche, la quantità di medicinale Bioven somministrata per unità di tempo deve essere ridotta con cautela.

Iperproteinemia

Iperproteinemia, aumento della viscosità del siero e iponatriemia possono verificarsi nei pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobulina. L’iponatriemia può manifestarsi come iponatriemia pseudofisiologica, caratterizzata da una ridotta osmolarità plasmatica calcolata o da un aumento dell’intervallo osmolare. È clinicamente importante distinguere l’iponatriemia vera dall’iponatriemia pseudofisiologica, poiché la terapia mirata nei pazienti con iponatriemia pseudofisiologica, che riduce l’acqua libera nel siero, può portare a disidratazione, aumentando così la viscosità del siero e potenzialmente causando complicanze tromboemboliche.

Complicanze tromboemboliche

La terapia con medicinali a base di immunoglobulina può causare trombosi. I fattori di rischio includono: obesità, aterosclerosi anamnestica, alterazione della gittata cardiaca, ipertensione arteriosa, diabete mellito con anamnesi di malattia vascolare ed episodi di trombosi, trombofilia acquisita o ereditaria, grave ipovolemia, malattie che aumentano la viscosità del sangue, età avanzata, immobilizzazione prolungata, stati di ipercoagulabilità, trombosi venosa o arteriosa anamnestica, uso di estrogeni, uso di cateteri centrali permanenti nei vasi, aumento della viscosità del sangue e rischio di malattie cardiovascolari. La trombosi può verificarsi anche in assenza di fattori di rischio noti.

È necessario effettuare una valutazione generale della viscosità del sangue nei pazienti a rischio di aumento della viscosità, inclusi crioglobulinemia, chilomicronemia da digiuno/alti livelli marcati di trigliceridi (trigliceridi) o gammapatia monoclonale. Nei pazienti a rischio di trombosi, si pratica la somministrazione di immunoglobuline alle dosi minime e alla velocità di infusione più bassa possibile. Prima della somministrazione del medicinale, si deve verificare un adeguato livello di idratazione del paziente. Nei pazienti a rischio di aumento della viscosità, si deve monitorare la comparsa di sintomi trombotici e valutare la viscosità del sangue.

Sindrome da meningite asettica

È stato riportato che la sindrome da meningite asettica (SMA) può raramente verificarsi in relazione al trattamento con medicinali a base di immunoglobulina. L’interruzione del trattamento con tali medicinali favorisce la remissione della SMA senza complicanze entro pochi giorni. Questa sindrome si manifesta generalmente entro alcune ore fino a due giorni dopo il trattamento con immunoglobuline e la loro rapida somministrazione. È caratterizzata da sintomi che includono forte cefalea, rigidità nucale, sonnolenza, febbre, fotofobia, dolore durante il movimento oculare, nausea e vomito. Gli esami del liquido cerebrospinale (LCS) spesso mostrano pleiocitosi con migliaia di cellule per 1 mm³, prevalentemente granulociti, e aumento dei livelli proteici fino a diverse centinaia di mg/dl. I pazienti con tali sintomi devono sottoporsi a un esame neurologico, compreso l’esame del LCS, per escludere altre cause di meningite. I pazienti con anamnesi di emicrania sono più predisposti. La sindrome da meningite setticemica può verificarsi più frequentemente con il trattamento ad alte dosi di IgG.

Emolisi

I medicinali a base di immunoglobulina possono contenere anticorpi dei gruppi sanguigni che possono agire come emolisine e favorire in vivo il rivestimento degli eritrociti con immunoglobulina, causando una reazione diretta positiva all’immunoglobulina e raramente emolisi. L’anemia emolitica può verificarsi in seguito al trattamento con immunoglobuline, a causa dell’aumento della sequestrazione degli eritrociti. I pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline devono essere monitorati per la presenza di sintomi clinici di emolisi. Alla comparsa di tali sintomi dopo l’infusione di immunoglobulina, devono essere effettuati esami di laboratorio per confermare l’emolisi.

Sindrome da lesione polmonare acuta post-trasfusionale

È stato riportato edema polmonare non cardiogeno (sindrome da lesione polmonare acuta post-trasfusionale (SLAPT)) in pazienti ai quali era stata somministrata immunoglobulina. La SLAPT si caratterizza per grave difficoltà respiratoria, edema polmonare, ipossiemia, funzione ventricolare sinistra normale e febbre, che si manifesta generalmente entro 1–6 ore dopo la trasfusione. Ai pazienti con SLAPT può essere somministrata ossigenoterapia con ventilazione polmonare supplementare adeguata.

I pazienti che ricevono immunoglobulina devono essere monitorati per reazioni avverse a carico dell’apparato respiratorio. Se si sospetta SLAPT, devono essere effettuati esami appropriati per la ricerca di anticorpi anti-neutrofili sia nel medicinale che nel siero del paziente.

Esami di laboratorio

In caso di comparsa di sintomi di emolisi dopo l’infusione di immunoglobulina, devono essere effettuati esami di laboratorio appropriati per confermarli.

Se si sospetta SLAPT, devono essere effettuati esami appropriati per la ricerca di anticorpi anti-neutrofili sia nel medicinale che nel siero del paziente.

A causa del potenziale aumento del rischio di trombosi, deve essere valutata la viscosità del sangue nei pazienti a rischio di aumento della viscosità, inclusi crioglobuline, chilomicronemia da digiuno/alti livelli marcati di trigliceridi (trigliceridi) o gammapatia monoclonale.

Informazioni generali

Il medicinale è prodotto a partire dal plasma umano. Tra le misure standard per prevenire l’infezione derivante dall’uso di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano vi sono la selezione dei donatori, il controllo dei campioni di sangue dei donatori e dei pool di plasma per la presenza di marcatori specifici di infezione e l’inclusione di fasi di produzione efficaci per l’inattivazione/eliminazione dei virus. Nonostante ciò, non è possibile escludere completamente il rischio di trasmissione di infezioni con la somministrazione di medicinali preparati dal sangue o dal plasma umano. Ciò vale anche per virus e altri patogeni sconosciuti e nuovi.

Le misure adottate sono considerate efficaci nei confronti dei virus a membrana, come HIV, virus dell’epatite B e virus dell’epatite C. Riguardo ai virus senza membrana, come il virus dell’epatite A e il parvovirus B19, queste misure possono avere efficacia limitata. L’esperienza clinica dimostra in modo convincente l’assenza di casi di trasmissione del virus dell’epatite A e del parvovirus B19 con l’uso di medicinali a base di immunoglobulina umana. Inoltre, si ritiene che il contenuto di anticorpi abbia un ruolo importante nell’aumentare la sicurezza virale.

Il medicinale non contiene conservanti né antibiotici.

Pazienti anziani

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, vi è un possibile rischio di sviluppare alcune reazioni avverse, come complicanze tromboemboliche e insufficienza renale acuta.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

La sicurezza dell’uso di questo medicinale nelle donne in gravidanza non è stata stabilita da studi clinici controllati, pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza e alle madri durante l’allattamento. Studi sulla somministrazione di IgG in gravidanza hanno dimostrato che il medicinale attraversa la placenta, specialmente nel III trimestre. L’esperienza clinica con l’uso di immunoglobuline indica che non ci si deve attendere un effetto dannoso sul decorso della gravidanza, sul feto o sul neonato.

Le immunoglobuline passano nel latte materno e possono contribuire al trasferimento di anticorpi protettivi al neonato.

L’esperienza clinica con l’uso di immunoglobuline ha dimostrato che non vi è effetto sulla fertilità.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con altri macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Bioven deve essere somministrato per infusione endovenosa con velocità iniziale di 0,5–1,0 ml/kg di peso corporeo/ora per 30 minuti. In assenza di reazioni avverse, la velocità di somministrazione può essere aumentata gradualmente (incremento raccomandato di 0,5–1,5 ml/kg di peso corporeo/ora ogni 10 minuti). Secondo i dati degli studi clinici, la velocità massima di somministrazione è di 8,5 ml/kg di peso corporeo/ora.

Nell'agammaglobulinemia congenita o nell'ipogammaglobulinemia, nel deficit immunitario combinato grave, nel sindromo di Wiskott-Aldrich e nel deficit immunitario variabile non classificato: 4–5 ml (0,4–0,5 g)/kg (dose minima – 2 ml (0,2 g)/kg, dose massima – 8 ml (0,8 g)/kg) ogni 3–4 settimane; la dose deve essere scelta individualmente in base alla gravità del quadro infettivo (si ritiene ottimale raggiungere un livello sierico di IgG di 5 g/l, ma non inferiore a 3–4 g/l).

Nella terapia sostitutiva del deficit immunitario secondario, di norma: 2–4 ml (0,2–0,4 g)/kg ogni 3–4 settimane.

Nelle citopenie di diversa origine (leucemia acuta e cronica, anemia aplastica, stato post-trattamento con citostatici): 2–4 ml (0,2–0,4 g)/kg/giorno per 4–5 giorni oppure 10 ml (1 g)/kg/giorno per 2 giorni.

Nelle forme gravi di infezioni batterio-tossiche e virali (complicanze chirurgiche associate a batteriemia e stati settico-piemici, nonché nella preparazione preoperatoria di pazienti chirurgici): 4 ml (0,4 g)/kg/giorno per 1–4 giorni.

Nella purpura trombocitopenica idiopatica: 2–4 ml (0,2–0,4 g)/kg/giorno per 2–5 giorni oppure 8–10 ml (0,8–1 g)/kg/giorno nel primo giorno e, se necessario, nel terzo giorno.

Nel sindrome di Guillain-Barré, nella neuropatia infiammatoria cronica (dismielinizzante), nella miopatia infiammatoria, nel granulomatosi di Wegener: 2–4 ml (0,2–0,4 g)/kg/giorno per 3–7 giorni; se necessario, cicli di trattamento di 5 giorni possono essere ripetuti con intervalli di 4 settimane.

Nel dermatomiosite: 10 ml (1 g)/kg/giorno per 3–5 giorni.

Nelle malattie sistemiche del tessuto connettivo (artrite reumatoide e altre): 2–5 ml (0,2–0,5 g)/kg/giorno per 5 giorni.

Nel sindrome di Kawasaki: 10–20 ml (1–2 g)/kg in dosi uguali per 2–5 giorni oppure 20 ml (2 g)/kg in un’unica somministrazione (in aggiunta alla terapia con acido acetilsalicilico).

Nel trapianto di midollo osseo: 5 ml (0,5 g)/kg in un’unica dose 7 giorni prima del trapianto, seguita da somministrazione settimanale per 3 mesi dopo il trapianto.

Per l’uso nel trattamento combinato di pazienti adulti con polmonite grave causata dall’infezione da coronavirus COVID-19 / SARS-CoV-2 (vedi sezione «Indicazioni»), la dose raccomandata è di 0,8–1,0 g/kg di peso corporeo al giorno per 2 giorni (dose totale del ciclo: 1,6–2,0 g/kg di peso corporeo).

La frequenza delle infusioni e la velocità di somministrazione sono stabilite dal medico in base alle condizioni del paziente. La dose giornaliera può essere aggiustata per evitare il superamento del volume massimo consentito per la terapia infusionale giornaliera. È obbligatorio il monitoraggio della funzionalità del sistema di coagulazione e della diuresi, specialmente nei pazienti con sovrappeso.

Pazienti pediatrici. Le dosi per i bambini (di età compresa tra 0 e 18 anni) non differiscono da quelle per gli adulti, poiché la dose per ciascuna indicazione è determinata in base al peso corporeo e aggiustata in base al risultato clinico.

Bambini. Il medicinale può essere utilizzato nella pratica pediatrica (vedi sezione «Indicazioni»).

Sovradosaggio.

Il sovradosaggio può causare ipervolemia e aumento della viscosità del sangue, specialmente nei pazienti a rischio, compresi i pazienti anziani o con alterata funzionalità renale.

Effetti indesiderati.

Dal sistema ematopoietico e linfatico: anemia, linfadenopatia, emolisi, leucopenia, anemia emolitica.

Dal sistema immunitario: ipersensibilità, shock anafilattico, reazione anafilattica, reazione anafilattoide, angioedema, edema facciale.

Dal sistema endocrino: disturbi della funzione tiroidea.

Dal sistema nervoso: cefalea, alterazioni della circolazione cerebrale, meningite asettica, emicrania, vertigini, parestesia, ipoestesia, amnesia, sensazione di bruciore, disartria, disgeusia, alterazione dell'equilibrio, attacco ischemico transitorio, tremore.

Disturbi psichici: eccitazione, ansia, insonnia.

Dal cuore: infarto del miocardio, tachicardia, palpitazioni, cianosi.

Dal sistema vascolare: insufficienza vascolare periferica, ipotensione arteriosa, ipertensione arteriosa, freddolosità periferica, flebite, trombosi venosa profonda.

Dal sistema respiratorio, disturbi toracici e mediastinici: insufficienza respiratoria, embolia polmonare, edema polmonare, broncospasmo, dispnea, tosse, aumento della frequenza respiratoria, rinorrea, asma, congestione nasale, edema orofaringeo, dolore faringo-laringeo.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, diarrea, dolore addominale.

Da cute e tessuto sottocutaneo: eczema, orticaria, eruzione cutanea, eruzione eritematosa, dermatite, prurito, alopecia, sudorazione fredda, reazioni di fotosensibilità, sudorazione notturna.

Dal sistema muscoloscheletrico e tessuto connettivo: dolore alla schiena, dolore agli arti, artralgia, crampi muscolari, scosse muscolari, mialgia.

Da reni e sistema urinario: insufficienza renale acuta, proteinuria.

Da organi della vista: congiuntivite, dolore oculare, gonfiore degli occhi.

Da organi dell'udito: vertigine, liquido nell'orecchio interno.

Disturbi generali e condizioni nel sito di somministrazione: febbre, sintomi simil-influenzali, debolezza, disagio toracico, dolore, sensazione di costrizione toracica, astenia, malessere, edemi periferici, sensazione di calore, facile affaticabilità, brividi, vampate, iperemia, iperidrosi; reazioni nel sito di somministrazione, comprese dolore, ipersensibilità, iperemia, edema, flebite, prurito.

Esami di laboratorio: aumento degli enzimi epatici, livello falso positivo di glucosio nel sangue, aumento della creatinina nel sangue, aumento del colesterolo nel sangue, aumento dell'urea, riduzione dell'ematocrito, riduzione dei globuli rossi, test diretto di Coombs positivo, ridotta saturazione di ossigeno.

Infezioni e infestazioni: bronchite, nasofaringite, sinusite cronica, micosi, infezione, infezione renale, sinusite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, infezione batterica delle vie urinarie.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali generali: contusione, lesione acuta del polmone correlata alla trasfusione.

Nei bambini. Negli studi clinici del medicinale Bioven, la maggior parte degli effetti indesiderati nei bambini è stata valutata come lieve e si è risolta rapidamente spontaneamente o in risposta a semplici misure (riduzione della velocità di somministrazione endovenosa o sua temporanea interruzione).

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'assenza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Periodo di validità se conservato a una temperatura non superiore a 25 °C – 6 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell'imballaggio originale al riparo dalla luce, a una temperatura compresa tra 2 °C e 8 °C. Non congelare. Se conservato a una temperatura non superiore a 25 °C, il periodo di validità è di 6 mesi. Dopo tale periodo il medicinale non deve essere riposto in frigorifero, ma deve essere smaltito.

Qualsiasi prodotto non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con la normativa vigente.

Confezione. 50 ml o 100 ml in flacone. 1 flacone per confezione.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. SRL «BIOFARMA PLASMA», Ucraina.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Indirizzo legale: Ucraina, 09100, Oblast' di Kiev, città di Bila Tserkva, viale Kyivska, 37-V.

Indirizzo del luogo di attività:

Ucraina, 09100, Oblast' di Kiev, città di Bila Tserkva, viale Kyivska, 37-V.