Beriate®
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APPROVATO
Ordinanza del Ministero della Salute dell'Ucraina _______ № ____
Certificato di registrazione № UA/17404/01/01
№ UA/17404/01/02
№ UA/17404/01/03
ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE
Beriate®
Beriate®
Composizione:
Principio attivo: fattore della coagulazione del sangue umano VIII;
1 flaconcino con polvere contiene:
Principio attivo: fattore della coagulazione del sangue umano VIII – 250 UI, 500 UI oppure 1000 UI;
Eccipienti: glicina, cloruro di calcio, saccarosio D(+), cloruro di sodio.
Solvente (acqua per preparazioni iniettabili) – 2,5 ml, 5 ml oppure 10 ml.
Il medicinale ricostituito aggiungendo rispettivamente 2,5 ml, 5 ml oppure 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili contiene 100 UI/ml di fattore della coagulazione del sangue umano VIII.
L'attività (UI) è determinata mediante saggio cromogeno secondo la Farmacopea Europea. L'attività specifica media di Beriate® è di circa 400 UI/mg di proteine.
Il medicinale è prodotto a partire dal plasma umano proveniente da donatori.
Forma farmaceutica. Polvere e solvente per soluzione per iniezione o infusione.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere bianca o quasi bianca;
Soluzione ricostituita: liquido incolore, trasparente o leggermente opalescente.
Dopo la ricostituzione secondo le istruzioni, nella soluzione possono essere osservate alcune piccole particelle lamellari caratteristiche. Dopo filtrazione mediante il dispositivo per l'aggiunta del solvente provvisto di filtro integrato incluso nel kit, queste particelle vengono rimosse e la soluzione ottenuta deve essere da trasparente a leggermente opalescente.
Gruppo farmacoterapeutico. Agenti emostatici. Fattori della coagulazione del sangue. Fattore della coagulazione del sangue VIII.
Codice ATC B02B D02.
Proprietà farmacologiche
Farmacodinamica
Il complesso fattore della coagulazione del sangue VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole con diverse funzioni fisiologiche.
Quando viene somministrato per infusione a un paziente affetto da emofilia, il fattore della coagulazione del sangue VIII si lega al fattore di von Willebrand nel circolo ematico del paziente.
Il fattore della coagulazione del sangue VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato, accelerando la conversione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato trasforma la protrombina in trombina. La trombina a sua volta trasforma il fibrinogeno in fibrina, permettendo così la formazione di un coagulo ematico.
L’emofilia A è una patologia ereditaria legata al sesso, caratterizzata da un difetto del sistema di coagulazione dovuto alla riduzione dei livelli di fattore VIII:C, che provoca emorragie abbondanti a livello articolare, muscolare o negli organi interni, spontanee o conseguenti a traumi accidentali o chirurgici. La terapia sostitutiva aumenta i livelli plasmatici del fattore della coagulazione del sangue VIII, consentendo così una correzione temporanea della carenza e riducendo la tendenza alle emorragie.
Oltre alla sua funzione di proteina protettiva del fattore VIII, il fattore di von Willebrand media l’adesione delle piastrine alle sedi di danno vascolare e svolge un ruolo nell’aggregazione piastrinica.
I risultati di efficacia clinica e sicurezza ottenuti dai dati disponibili sul trattamento di 16 bambini di età inferiore ai 6 anni sono coerenti con l’esperienza di utilizzo del medicinale nei pazienti adulti.
Va precisato che la frequenza annua di emorragie (ABR) non è comparabile tra diversi concentrati di fattori né tra diversi studi clinici.
Farmacocinetica
Dopo somministrazione endovenosa, l’attività del fattore VIII si riduce in modo monofasico o bifasico. Il tempo di emivita terminale varia tra 5 e 22 ore, mediamente circa 12 ore. L’aumento dell’attività del fattore VIII dopo somministrazione di fattore VIII alla dose di 1 UI/kg di peso corporeo (recupero incrementale) è stato di circa il 2%, con variabilità tra i singoli pazienti (da 1,5 a 3%). Il tempo medio di permanenza (MRT) è di 17 ore (deviazione standard: 5,5 ore); l’area sotto la curva concentrazione-tempo stimata per estrapolazione (AUC) è risultata pari a 0,4 ore × kg/ml (deviazione standard: 0,2); la clearance media è di 3 ml/ora/kg (deviazione standard: 1,5 ml/ora/kg).
Bambini
I dati farmacocinetici nei bambini sono limitati.
Dati preclinici sulla sicurezza del medicinale
Tossicità generale
Non sono stati condotti studi tossicologici con somministrazione ripetuta a causa della possibile formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII.
Anche dosi molteplici volte superiori alla dose raccomandata nell’uomo per chilogrammo di peso corporeo non hanno evidenziato alcun effetto tossico nei modelli animali.
I test effettuati sul fattore VIII trattato termicamente con anticorpi precipitanti policlonali nei conigli secondo il metodo di Oudin e nell’analisi di anafilassi cutanea passiva nei criceti non hanno mostrato alterazioni nelle risposte immunologiche rispetto alla proteina non trattata.
Mutagenicità
Poiché nell’esperienza clinica non sono disponibili dati su possibili effetti tumorigeni o mutageni del fattore della coagulazione del sangue umano VIII, non si ritiene opportuno effettuare studi sperimentali, in particolare su specie eterologhe.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Trattamento e profilassi delle emorragie nei pazienti affetti da emofilia A (carente ereditaria del fattore della coagulazione del sangue VIII). Il medicinale può essere utilizzato per il trattamento della carenza acquisita del fattore VIII.
Controindicazioni.
Ipersensibilità alla sostanza attiva o ad uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Non sono stati riportati casi di interazioni tra fattori della coagulazione del sangue umano VIII e altri medicinali.
Caratteristiche nell'uso.
Tracciabilità. Al fine di migliorare il tracciamento dei medicinali biologici, il nome e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere registrati chiaramente.
Ipersensibilità. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. In caso di comparsa di tali reazioni, si raccomanda ai pazienti di rivolgersi immediatamente al medico e di interrompere l'uso del medicinale. I pazienti devono essere informati sui sintomi iniziali di reazioni di ipersensibilità, come eruzioni cutanee, orticaria generalizzata, senso di costrizione toracica, difficoltà respiratorie, ipotensione e anafilassi. In caso di sviluppo di shock, devono essere utilizzate le normali procedure terapeutiche per lo shock.
Inibitori. La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei pazienti con emofilia A. Tali inibitori sono solitamente immunoglobuline di classe IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII, la cui concentrazione viene determinata in unità Bethesda (BU) per 1 ml di plasma mediante analisi modificato. Il rischio di formazione di inibitori è correlato al grado di esposizione al fattore VIII; tale rischio è più elevato nei primi 50 giorni di esposizione, ma persiste per tutta la vita, sebbene sia raro.
La rilevanza clinica dello sviluppo di un inibitore dipenderà dal suo titolo: un titolo basso comporta un rischio inferiore di risposta clinica inadeguata rispetto a un titolo elevato.
In generale, tutti i pazienti che ricevono medicinali contenenti fattore della coagulazione VIII devono essere attentamente monitorati per la comparsa di inibitori, mediante osservazioni cliniche adeguate e test di laboratorio. Se non si raggiunge il livello atteso di attività del fattore VIII nel plasma o se il sanguinamento non è controllato con la dose appropriata, si deve determinare la presenza di inibitori del fattore VIII. Il trattamento con Beriate® può risultare inefficace nei pazienti con livelli elevati di inibitori del fattore VIII; in tal caso, si devono considerare altre opzioni terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere effettuato da un medico esperto nella gestione dei pazienti con emofilia A e con inibitori del fattore VIII (vedere anche la sezione «Effetti indesiderati»).
Malattie cardiovascolari. Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolare preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.
Complicanze legate all'uso di catetere.
Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (DAVC), si devono considerare i rischi di complicanze associate al DAVC, inclusi infezioni locali, batteriemia e trombosi a livello del catetere.
Sicurezza virale. Le misure standard per prevenire la trasmissione di infezioni derivanti dall'uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano comprendono la selezione dei donatori, lo screening del materiale donato e dei pool di plasma per la presenza di marcatori specifici di infezioni, nonché procedure di inattivazione/rimozione virale incorporate nei processi produttivi. Tuttavia, nonostante tali misure, non può essere esclusa completamente la possibilità di trasmissione di agenti infettivi con l'uso di medicinali ottenuti da sangue o plasma umano. Ciò vale anche per virus sconosciuti o nuovi e altri agenti patogeni.
Tali misure sono considerate efficaci nei confronti di virus dotati di capsula, come HIV, virus dell'epatite B e C, nonché nei confronti di virus privi di capsula, come il virus dell'epatite A e il parvovirus B19.
Come misura preventiva generale per i pazienti che utilizzano ripetutamente o regolarmente fattori VIII ottenuti da plasma umano, si dovrebbe prendere in considerazione la vaccinazione appropriata (contro l'epatite A e l'epatite B).
Bambini. Le caratteristiche sopra indicate nell'uso si applicano anche ai bambini.
Contenuto di sodio
Beriate® 250 UI e 500 UI contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino; pertanto, il medicinale può considerarsi praticamente privo di sodio.
Beriate® 1000 UI contiene 27,55 mg di sodio per flaconcino, pari all'1,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall'OMS per l'assunzione di sodio – 2 g per l'adulto.
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Non sono stati condotti studi sulla funzione riproduttiva negli animali con il fattore VIII.
Gravidanza o allattamento.
A causa della scarsa incidenza di emofilia A nelle donne, non esistono dati sull'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il medicinale può essere prescritto solo in presenza di indicazioni inequivocabili e se il beneficio supera il rischio.
<Fertilità.
Non esistono dati sull'effetto sulle capacità riproduttive.
Capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Il medicinale non altera la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.
Modalità e dosi di somministrazione
Il medicinale viene somministrato per via endovenosa.
Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere più avanti.
Il trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico esperto nella gestione dei pazienti affetti da emofilia.
Monitoraggio del trattamento:
Durante il trattamento, il calcolo della dose e della frequenza delle infusioni ripetute deve essere basato su un'adeguata determinazione dei livelli del fattore VIII. Nei casi di interventi chirurgici maggiori, è obbligatorio un rigoroso controllo della terapia sostitutiva mediante analisi della coagulazione (attività del fattore VIII). Nei pazienti può manifestarsi una risposta individuale al trattamento con fattore VIII, con diversi valori in vivo di recupero e di emivita.
È necessario effettuare un monitoraggio della formazione di inibitori del fattore VIII nei pazienti (vedere anche la sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).
Dosi: La determinazione della dose e della durata della terapia sostitutiva dipende dal grado di carenza del fattore della coagulazione VIII, dalla localizzazione e dall'intensità dell'emorragia, nonché dallo stato clinico del paziente.
La quantità di unità del fattore VIII è espressa in unità internazionali (UI) in conformità con lo standard attuale dell'Organizzazione Mondiale della Sanità per i preparati contenenti fattore della coagulazione VIII concentrato. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (rispetto al plasma normale) oppure in unità internazionali (rispetto allo standard internazionale per il contenuto di fattore VIII nel plasma).
1 UI di attività del fattore VIII corrisponde alla quantità di fattore VIII presente in 1 ml di plasma umano normale.
Trattamento su richiesta: La dose necessaria di fattore VIII viene calcolata in base all'esperienza empirica secondo la quale 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma di circa il 2% (2 UI/dl) rispetto all'attività normale. La dose richiesta può essere calcolata con la seguente formula:
Quantità necessaria di unità = peso corporeo (kg) × aumento desiderato del fattore VIII (% o UI/dl) × 0,5.
La dose e la frequenza di somministrazione devono sempre essere calcolate tenendo conto dell'efficacia clinica in ogni singolo caso.
In caso di manifestazioni emorragiche elencate di seguito, l'attività del fattore VIII durante il periodo appropriato non deve scendere al di sotto del livello di attività nel plasma (in % rispetto al livello normale o in UI/dl).
Per il calcolo della dose del medicinale in caso di emorragia e nell'ambito chirurgico può essere utilizzata la Tabella 1.
Tabella 1
| Grado di emorragia / tipo di intervento chirurgico |
Livello richiesto del fattore VIII (% o UI/dl) |
Frequenza delle somministrazioni (ore) / durata della terapia (giorni) |
| Emorragia |
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| Emartro iniziale, emorragia muscolare o emorragia orale |
20-40 |
Infusione ripetuta ogni 12-24 ore. Almeno 1 giorno, fino a quando l’emorragia non si arresta (in base al dolore) o fino alla guarigione |
| Emartro più esteso, emorragia muscolare o ematoma |
30-60 |
Infusione ripetuta ogni 12-24 ore per 3-4 giorni o più, finché non scompaiono il dolore e l’incapacità grave |
| Emorragie che mettono in pericolo la vita |
60-100 |
Infusione ripetuta ogni 8-24 ore, finché il pericolo per la vita non scompare |
| Interventi chirurgici |
||
| Di lieve entità, inclusa l’estrazione dentale |
30-60 |
Ogni 24 ore almeno per 1 giorno, fino al completamento della guarigione |
| Di grande entità |
80-100 (prima e dopo l’intervento) |
Infusione ripetuta ogni 8-24 ore fino a una adeguata guarigione della ferita, seguita da terapia per almeno 7 giorni per mantenere l’attività del fattore VIII al livello del 30-60% (UI/dl) |
Prevenzione. Per la profilassi a lungo termine delle emorragie in pazienti con emofilia A grave, le dosi abituali sono di 20-40 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo, con un intervallo di somministrazione di 2-3 giorni. In alcuni casi, specialmente nel trattamento di pazienti giovani, potrebbe essere necessario ridurre gli intervalli o aumentare il dosaggio.
Pazienti pediatrici. Le dosi del medicinale nei bambini sono calcolate in base al peso corporeo e pertanto seguono gli stessi principi applicati agli adulti. La frequenza di somministrazione deve essere determinata in base all'efficacia clinica nel singolo caso. Esiste una certa esperienza nel trattamento di bambini di età inferiore ai 6 anni (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche»).
Ricostituire il medicinale secondo le istruzioni riportate nella sezione «Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima dell'uso», riportata di seguito.
Prima dell'uso, riscaldare il medicinale a temperatura ambiente o a temperatura corporea. Somministrare il medicinale per via endovenosa mediante iniezione o infusione lenta, con una velocità tollerata dal paziente. La velocità di iniezione o infusione non deve superare i 2 ml al minuto.
È necessario monitorare il paziente per rilevare eventuali reazioni allergiche di tipo immediato. In caso di comparsa di qualsiasi reazione che possa essere correlata all'uso di Beriate®, ridurre la velocità di infusione o interrompere completamente l'infusione, a seconda delle condizioni cliniche del paziente (vedere anche la sezione «Precauzioni per l'uso»).
Istruzioni per la ricostituzione del medicinale prima dell'uso
Istruzioni generali:
La soluzione ricostituita deve essere limpida o leggermente opalescente. Dopo la ricostituzione, nella soluzione potrebbero essere visibili alcune piccole particelle lamellari caratteristiche. Tali particelle vengono rimosse filtrando la soluzione attraverso il dispositivo per l'aggiunta del solvente con filtro incorporato (Mix2Vial) fornito nel kit. La filtrazione non influenza il calcolo della dose. Dopo la filtrazione e prima della somministrazione, si raccomanda di ispezionare visivamente il medicinale ricostituito per verificare la presenza di particelle o cambiamenti di colore. Non utilizzare soluzioni torbide o contenenti sedimenti (particelle fini).
Una volta trasferito il prodotto nella siringa, deve essere utilizzato immediatamente. Non conservare il prodotto nella siringa.
La ricostituzione e il prelievo della soluzione devono essere effettuati in condizioni asettiche.
Ricostituzione della soluzione
Portare il solvente a temperatura ambiente. Rimuovere i tappi dai flaconcini contenenti il medicinale e il solvente. Disinfettare i tappi con una soluzione antisettica e lasciarli asciugare prima di aprire il dispositivo per l'aggiunta del solvente con filtro incorporato (Mix2Vial).
| 1 |
NON rimuovere il Mix2Vial dalla confezione blister! |
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Il solvente verrà automaticamente trasferito nel flaconcino con la polvere. |
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Prélievement et élimination du médicament
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Per le iniezioni si raccomanda di utilizzare siringhe di plastica monouso, poiché la soluzione del medicinale potrebbe aderire alle pareti delle siringhe in vetro.
Iniettare lentamente la soluzione per via endovenosa (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»), facendo attenzione che il sangue non entri nella siringa contenente il medicinale. Utilizzando l'ago per fleboclisi fornito insieme al prodotto, inserire l'ago in una vena. Lasciare che il sangue risalga fino all'estremità del tubo. Collegare quindi la siringa all'estremità filettata dell'ago per fleboclisi.
Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivanti dal suo utilizzo devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Bambini.
Il medicinale può essere somministrato ai bambini secondo le istruzioni riportate nella sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio».
Sovradosaggio.
Ad oggi non sono stati riportati casi di sovradosaggio con il fattore della coagulazione del sangue umano VIII.
Effetti indesiderati.
Conclusioni sul profilo di sicurezza
Reazioni allergiche o di ipersensibilità (che possono includere angioedema, sensazione di formicolio e bruciore nel sito di infusione, brividi, vampate di calore, orticaria generalizzata, cefalea, eruzione cutanea, ipotensione, sonnolenza, nausea, agitazione, tachicardia, difficoltà respiratorie, formicolio, vomito e respiro sibilante) sono state osservate molto raramente; in alcuni casi possono evolvere in una grave anafilassi (incluso shock).
Nei pazienti con emofilia A possono svilupparsi molto raramente anticorpi neutralizzanti (inibitori) contro il fattore VIII, incluso nei confronti del medicinale Beriate®. Nel caso in cui si sviluppino tali inibitori, la condizione può manifestarsi con una risposta clinica inadeguata. In tali casi si raccomanda di consultare un centro specializzato nel trattamento dell'emofilia.
Gli effetti indesiderati sono riportati nella tabella 2.
Le informazioni sugli effetti indesiderati riportati di seguito si basano su dati di sorveglianza post-marketing e pubblicazioni scientifiche.
Vengono utilizzate le seguenti categorie standard di frequenza, secondo la classificazione MedDRA per sistemi e organi:
Molto comune ≥ 1/10
Comune ≥ 1/100 – < 1/10
Non comune ≥ 1/1000 – < 1/100
Raro ≥ 1/10000 – < 1/1000
Molto raro < 1/10000
Non noto – non può essere stimato sulla base dei dati disponibili
| Sistema degli organi |
Reazione avversa |
Frequenza |
| Disturbi del sangue e del sistema linfatico |
Inibizione del fattore VIII |
Non comune (pazienti precedentemente trattati)* |
| Disturbi generali e condizioni in relazione al sito di somministrazione |
Febbre |
Molto raro |
| Disturbi del sistema immunitario |
Ipersensibilità (reazioni allergiche) |
Molto raro |
* La frequenza si basa su studi con tutti i farmaci del fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave.
Le informazioni sulla sicurezza virale sono riportate nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego».
Bambini
La frequenza, il tipo e la gravità delle reazioni avverse nei bambini sono attese essere le stesse di quelle negli adulti.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo di validità. 3 anni.
È stata dimostrata stabilità chimica e fisica del medicinale ricostituito per 8 ore a una temperatura di 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il tempo di conservazione non deve superare le 8 ore a temperatura ambiente.
Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.
Condizioni di conservazione.
Conservare in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare. Conservare il flaconcino nella confezione esterna di cartone per proteggerlo dalla luce.
Durante il periodo di validità, Beriate® può essere conservato a una temperatura fino a 25 °C, ma il tempo totale di conservazione a tale temperatura non deve superare 1 mese. Ogni periodo di conservazione di Beriate® a temperatura ambiente deve essere documentato al fine di non superare il periodo cumulativo di 1 mese.
Non esporre i flaconcini a riscaldamento diretto. I flaconcini non devono riscaldarsi oltre la temperatura corporea (37 °C). Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Incompatibilità
Non mescolare Beriate® con altri medicinali, sostanze per diluizione o solventi, eccetto l’acqua per preparazioni iniettabili fornita nel kit.
Confezione.
1 flaconcino con polvere in associazione con 1 flaconcino con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2,5 ml (per 250 UI), 5 ml (per 500 UI) e 10 ml (per 1000 UI) e 1 dispositivo per l’aggiunta del solvente con filtro integrato da 15 µm («Mix-2Vial™ 20/20»), confezionato in una scatola di cartone.
Oppure
1 flaconcino con polvere in associazione con 1 flaconcino con solvente (acqua per preparazioni iniettabili) da 2,5 ml (per 250 UI), 5 ml (per 500 UI) e 10 ml (per 1000 UI), 1 dispositivo per l’aggiunta del solvente con filtro integrato da 15 µm («Mix-2Vial™ 20/20») e 1 scatola di cartone con un kit per somministrazione endovenosa del medicinale (1 siringa monouso, 1 ago a farfalla, 2 salviette disinfettanti in confezioni sigillate singole e 1 cerotto non sterile), con sistema di controllo dell’apertura primaria, il tutto confezionato in una scatola di cartone con sistema di controllo dell’apertura primaria.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
CSL Behring GmbH.
Indirizzo del produttore e sede operativa.
Emil-von-Behring-Strasse 76, 35041 Marburg, Germania.
Emil-von-Behring-Strasse 76, Marburg, 35041, Germany.
Data dell’ultima revisione.