Берият

УТВЕРЖДЕНО Приказом Министерства охраны здоровья Украины _______ № ____ Регистрационное удостоверение № UA/17404/01/01 № UA/17404/01/02 № UA/17404/01/03 ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Бериате® Beriate®

Состав:

действующее вещество: фактор свёртывания крови человека VIII;

1 флакон с порошком содержит:

действующее вещество: фактор свёртывания крови человека VIII – 250 МЕ, 500 МЕ или 1000 МЕ;

вспомогательные вещества: глицин, хлорид кальция, D(+) сахароза, хлорид натрия.

Растворитель (вода для инъекций) – по 2,5 мл, 5 мл или 10 мл.

Препарат, восстановленный добавлением соответственно 2,5 мл, 5 мл или 10 мл воды для инъекций, содержит 100 МЕ/мл фактора свёртывания крови человека VIII.

Активность (МЕ) определяется с помощью хромогенного анализа в соответствии с Европейской фармакопеей. Средняя удельная активность Бериате® составляет приблизительно 400 МЕ/мг белка.

Препарат изготовлен из донорской плазмы человека.

Лекарственная форма. Порошок и растворитель для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый порошок;

восстановленный раствор: бесцветная прозрачная или слабо опалесцирующая жидкость.

После восстановления в соответствии с инструкцией в растворе может наблюдаться несколько небольших характерных хлопьевидных частиц. После фильтрации с помощью устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром, идущего в комплекте, эти частицы удаляются, и полученный раствор должен быть от прозрачного до слабо опалесцирующего.

Фармакотерапевтическая группа. Гемостатические средства. Факторы свёртывания крови. Фактор свёртывания крови VІІІ.

Код АТХ B02B D02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Комплекс фактора свёртывания крови VIII/фактора фон Виллебранда состоит из двух молекул с различными физиологическими функциями.

При инфузии пациенту, страдающему гемофилией, фактор свёртывания крови VIII связывается с фактором фон Виллебранда в кровеносной системе пациента.

Активированный фактор свёртывания крови VIII действует как кофактор для активированного фактора IX, ускоряя превращение фактора X в активированный фактор X. Активированный фактор X превращает протромбин в тромбин. Затем тромбин превращает фибриноген в фибрин, в результате чего может образоваться сгусток крови.

Гемофилия А — это связанное с полом наследственное нарушение системы свёртывания крови, обусловленное снижением уровней фактора VIII:C, которое приводит к обильным кровотечениям в суставы, мышцы или внутренние органы спонтанно или вследствие случайной или хирургической травмы. Благодаря заместительной терапии повышаются уровни фактора свёртывания крови VIII в плазме, обеспечивая тем самым временное устранение дефицита фактора и склонности к кровотечениям.

Помимо своей функции белка, защищающего фактор VIII, фактор фон Виллебранда является медиатором связывания тромбоцитов с участками повреждения сосудов и играет определённую роль в агрегации тромбоцитов.

Результаты клинической эффективности и безопасности, полученные на основании имеющихся данных по лечению 16 детей в возрасте до 6 лет, согласуются с опытом применения препарата у взрослых пациентов.

Следует отметить, что годовая частота кровотечений (ABR) не сопоставима между различными концентратами факторов и между различными клиническими исследованиями.

Фармакокинетика.

После внутривенного введения активность фактора VIII снижается одно- или двухфазно. Конечный период полувыведения варьирует в интервале от 5 до 22 часов, в среднем около 12 часов. Повышение активности фактора VIII после введения фактора VIII в дозе 1 МЕ/кг массы тела (поступательное восстановление) составляло приблизительно 2 % с вариабельностью между отдельными пациентами (от 1,5 до 3 %). Среднее время удерживания (MRT) составляет 17 часов (стандартное отклонение — 5,5 часов), средняя площадь под кривой «концентрация-время», оценённая на основе экстраполяции (AUC), была эквивалентна 0,4 час × кг/мл (стандартное отклонение — 0,2), средний клиренс — 3 мл/час/кг (стандартное отклонение — 1,5 мл/час/кг).

Дети

Фармакокинетические данные у детей ограничены.

Доклинические данные по безопасности препарата

Общая токсичность

Токсикологические исследования с повторным дозированием не проводились из-за возможного образования нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII.

Даже дозы, многократно превышавшие рекомендованную для человека дозу на 1 килограмм массы тела, не выявили никакого токсического влияния на лабораторных животных.

Тесты термообработанного препарата фактора VIII с поликлональными преципитирующими антителами на кроликах в анализе по Аутерлони и в анализе пассивной кожной анафилаксии на морских свинках не показали изменений в иммунологических реакциях по сравнению с необработанным белком.

Мутагенность

Поскольку в клиническом опыте отсутствуют какие-либо данные о возможных опухолеродных и мутагенных эффектах фактора свёртывания крови человека VIII, проведение экспериментальных исследований, особенно на гетерологичных видах, не считается целесообразным.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение и профилактика кровотечений у пациентов, больных гемофилией А (врожденная недостаточность коагуляционного фактора крови VIII). Препарат можно применять для лечения приобретенной недостаточности фактора VIII.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому другому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нет сообщений о взаимодействиях препаратов коагуляционного фактора крови человека VIII с другими лекарственными средствами.

Особенности применения.

Отслеживание. С целью улучшения прослеживаемости биологических лекарственных средств название и серийный номер введенного препарата следует чётко зафиксировать.

Гиперчувствительность. Возможны реакции гиперчувствительности аллергического типа. При возникновении таких реакций пациентам рекомендуется немедленно обратиться к врачу и прекратить применение препарата. Пациентов следует информировать о ранних симптомах реакций гиперчувствительности, таких как сыпь, генерализованная крапивница, сжатие в груди, затруднённое дыхание, гипотензия и анафилаксия. При развитии шока необходимо применять стандартные методы лечения шока.

Ингибиторы. Образование нейтрализующих антител (ингибиторов) к фактору VIII является известным осложнением при лечении пациентов с гемофилией А. Обычно эти ингибиторы представляют собой иммуноглобулины класса IgG, направленные против прокоагулянтной активности фактора VIII, количество которых определяется в единицах Бетесда (BU) на 1 мл плазмы с помощью модифицированного анализа. Риск образования ингибиторов связан со степенью воздействия фактора VIII; этот риск наиболее высок в течение первых 50 дней экспозиции, но сохраняется на протяжении всей жизни, хотя и является редким.

Клиническая значимость развития ингибитора будет зависеть от его титра, причём низкий титр представляет меньший риск недостаточного клинического ответа, чем высокий.

В целом всем пациентам, получающим препараты, содержащие фактор свёртывания крови VIII, следует тщательно контролировать развитие ингибиторов с помощью соответствующих клинических наблюдений и лабораторных тестов. Если не достигается ожидаемый уровень активности фактора VIII в плазме крови или кровотечение не поддаётся контролю соответствующей дозой, необходимо определить наличие ингибитора фактора VIII. У пациентов с высоким уровнем ингибитора фактор VIII может быть неэффективным, поэтому следует рассмотреть другие методы лечения. Лечение таких пациентов должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гемофилией А и пациентов с ингибиторами фактора VIII (см. также раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые заболевания. У пациентов с наличием сердечно-сосудистых факторов риска заместительная терапия FVIII может увеличить сердечно-сосудистый риск.

Осложнения, связанные с применением катетера

Если требуется устройство центрального венозного доступа (УЦВД), следует учитывать риск возникновения осложнений, связанных с УЦВД, включая местные инфекции, бактериемию и тромбоз в области катетера.

Вирусная безопасность. Стандартные меры по предотвращению передачи инфекций при применении лекарственных препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, включают отбор доноров, скрининг донорского материала и плазменных пулов на наличие специфических маркеров инфекций, а также включённые в технологические этапы производства процедуры инактивации/удаления вирусов. Несмотря на это, при применении препаратов, изготовленных из человеческой крови или плазмы, возможность передачи инфекционных агентов полностью исключена быть не может. Это также касается неизвестных или новых вирусов и других патогенных организмов.

Указанные меры считаются эффективными в отношении вирусов с оболочкой, таких как ВИЧ, вирусы гепатита B и C, а также в отношении вирусов без оболочки — вируса гепатита A и парвовируса B19.

Как общая профилактическая мера для пациентов, регулярно/повторно применяющих препараты фактора VIII, полученные из человеческой плазмы, следует рассмотреть вопрос о соответствующей вакцинации (против гепатита А и гепатита B).

Дети. Указанные выше особенности применения относятся также и к детям.

Содержание натрия

Бериате® 250 МЕ и 500 МЕ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одном флаконе, поэтому можно считать, что лекарственное средство не содержит натрия.

Бериате® 1000 МЕ содержит 27,55 мг натрия в одном флаконе, что эквивалентно 1,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия — 2 г для взрослого человека.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Исследования репродуктивной функции у животных при применении фактора VIII не проводились.

Беременность или кормление грудью.

Из-за небольшого количества случаев гемофилии А у женщин отсутствуют данные о применении фактора VIII во время беременности и кормления грудью. Поэтому назначение препарата возможно только при наличии однозначных показаний и при условии, что польза превышает риск.

Фертильность.

Нет данных о влиянии на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат не влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат вводится внутривенно.

Инструкцию по приготовлению лекарственного средства перед введением смотрите ниже.

Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с гемофилией.

Мониторинг терапии:

Во время курса лечения расчет дозы и частоты повторных инфузий рекомендуется проводить на основе надлежащего определения уровней фактора VIII. При обширных хирургических вмешательствах обязательно тщательное наблюдение за заместительной терапией с помощью коагуляционного анализа (активность фактора VIII). У пациентов может наблюдаться индивидуальная реакция на лечение фактором VIII, демонстрирующая in vivo различные показатели восстановления и периода полувыведения.

Необходимо проводить контроль образования ингибиторов фактора VIII у пациентов (см. также раздел «Особенности применения»).

Дозирование. Определение дозы и продолжительности заместительной терапии зависит от степени недостаточности фактора свёртывания крови VIII, локализации и интенсивности кровотечения, а также от клинического состояния пациента.

Количество единиц фактора VIII выражается в международных единицах (МЕ) в соответствии с текущим стандартом Всемирной организации здравоохранения для препаратов, содержащих концентрат фактора свёртывания крови VIII. Активность фактора VIII в плазме определяется в процентах (по отношению к нормальной плазме человека) или в международных единицах (в соответствии с Международным стандартом содержания фактора VIII в плазме).

1 МЕ активности фактора VIII эквивалентна количеству фактора VIII в 1 мл нормальной плазмы человека.

Лечение по требованию. Необходимая доза фактора VIII рассчитывается на основе эмпирического опыта, согласно которому 1 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела повышает активность фактора VIII в плазме примерно на 2 % (2 МЕ/дл) от нормальной активности. Необходимая доза рассчитывается по следующей формуле:

Необходимое количество единиц = масса тела (кг) × желаемое повышение фактора VIII (% или МЕ/дл) × 0,5.

Доза и частота введений должны всегда рассчитываться с учётом клинической эффективности в каждом индивидуальном случае.

В случае возникновения нижеперечисленных геморрагических проявлений активность фактора VIII в соответствующий период не должна быть ниже уровня активности в плазме (в % от нормального уровня или в МЕ/дл).

Для расчёта доз препаратов при кровотечениях и в хирургической практике может использоваться таблица 1.

Таблица 1

Профилактика. При длительной профилактике кровотечений у пациентов с тяжелой гемофилией А обычные дозы составляют 20–40 МЕ фактора VIII на 1 кг массы тела с интервалом введения 2–3 дня. В некоторых случаях, особенно при лечении молодых пациентов, может возникнуть необходимость сократить интервалы или увеличить дозу.

Дети. Дозы препарата для детей рассчитываются с учетом массы тела, следовательно, по тем же принципам, что и для взрослых. При определении частоты введения препарата следует учитывать клиническую эффективность в каждом отдельном случае. Имеется определенный опыт лечения детей в возрасте до 6 лет (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Восстановить препарат в соответствии с «Инструкцией по приготовлению препарата перед применением», приведенной ниже.

Перед применением препарат следует нагреть до комнатной температуры или температуры тела. Вводить препарат путем внутривенной инъекции или медленной инфузии со скоростью, при которой пациент будет чувствовать себя комфортно. Скорость инъекции или инфузии не должна превышать 2 мл в минуту.

Необходимо наблюдать за состоянием пациента с целью выявления возможной немедленной аллергической реакции. В случае возникновения любой реакции, которая может быть связана с применением Бериате®, следует снизить скорость инфузии или прекратить инфузию вообще, в зависимости от клинического состояния пациента (см. также раздел «Особенности применения»).

Инструкция по приготовлению препарата перед применением

Общие инструкции:

Восстановленный раствор должен быть прозрачным или слабо опалесцирующим. После восстановления в растворе может наблюдаться несколько небольших характерных пластинчатых частиц. После фильтрации с помощью устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром Mix2Vial, входящего в комплект, эти частицы удаляются. Фильтрация не влияет на расчет дозировки. После фильтрации и перед введением рекомендуется визуально осмотреть восстановленный препарат на наличие частиц и изменение окраски. Не используйте мутный раствор или раствор, содержащий осадок (мелкие частицы).

После того как препарат перенесен в шприц, его следует использовать немедленно. Не подлежит хранению в шприце.

Восстановление раствора и его набор проводятся в асептических условиях.

Восстановление раствора

Доведите растворитель до комнатной температуры. Снимите колпачки с флаконов с препаратом и растворителем. Обработайте пробки антисептическим раствором и дайте им высохнуть перед открытием устройства для добавления растворителя со встроенным фильтром (Mix2Vial).

Сбор и утилизация препарата

Для инъекций Бериате® рекомендуется использовать одноразовые пластиковые шприцы, поскольку раствор препарата данного типа может прилипать к стенкам целостеклянных шприцев.

Медленно вводите раствор внутривенно (см. раздел «Способ применения и дозы»), обращая внимание на то, чтобы кровь не попала в шприц с препаратом. Используя набор для венепункции, поставляемый вместе с продуктом, введите иглу в вену. Дайте крови подняться до конца трубки. Присоедините шприц к резьбовому концу набора для пункции вены.

Любой неиспользованный препарат или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Препарат применяют детям в соответствии с инструкциями, приведёнными в разделе «Способ применения и дозы».

Передозировка.

На сегодняшний день передозировка фактора свёртывания крови человека VIII не наблюдалась.

Побочные реакции.

Выводы по профилю безопасности

Аллергические реакции или реакции гиперчувствительности (которые могут включать ангионевротический отек, ощущение покалывания и жжения в месте инфузии, озноб, прилив крови к лицу, генерализованную крапивницу, головную боль, сыпь, гипотензию, сонливость, тошноту, возбуждение, тахикардию, затруднённое дыхание, покалывание, рвоту и стридорозное дыхание) наблюдались очень редко; в некоторых случаях они могут прогрессировать до тяжелой анафилаксии (включая шок).

У пациентов с гемофилией А могут очень редко вырабатываться нейтрализующие антитела (ингибиторы) к фактору VIII, включая препарат Бериате®. В случае появления таких ингибиторов это состояние может проявляться как недостаточная клиническая эффективность. В таких случаях рекомендуется проконсультироваться в специализированном центре по лечению гемофилии.

Побочные реакции представлены в таблице 2.

Информация о нижеперечисленных побочных реакциях основана на данных постмаркетингового наблюдения и научных публикациях.

Используются следующие стандартные категории частоты возникновения в соответствии с классификацией MedDRA по системам органов:

Очень часто ≥ 1/10

Часто ≥ 1/100 – < 1/10

Нечасто ≥ 1/1000 – < 1/100

Редко ≥ 1/10000 – < 1/1000

Очень редко < 1/10000

Неизвестно — невозможно оценить по имеющимся данным

* Частота основана на исследованиях со всеми препаратами фактора VIII, включавшими пациентов с тяжелой гемофилией А.

Информация о вирусной безопасности приведена в разделе «Особенности применения».

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Химическая и физическая стабильность восстановленного препарата в процессе использования в течение 8 часов при температуре 25 °C была продемонстрирована. С микробиологической точки зрения препарат следует применять немедленно. Если препарат не был применён сразу, время его хранения не должно превышать 8 часов при комнатной температуре.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать. Хранить флакон во внешней картонной коробке для защиты от света.

В течение срока годности Бериате® можно хранить при температуре до 25 °C, однако общее время хранения при такой температуре не должно превышать 1 месяц. Каждый период хранения Бериате® при комнатной температуре необходимо документировать, чтобы не превысить суммарный период 1 месяц.

Не подвергать флаконы прямому нагреванию. Флаконы не должны нагреваться выше температуры тела (37 °C). Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость

Не смешивать Бериате® с другими лекарственными средствами, разбавителями и растворителями, кроме воды для инъекций, входящей в комплект.

Упаковка.

По 1 флакону с порошком в комплекте с 1 флаконом с растворителем (вода для инъекций) объёмом 2,5 мл (для 250 МЕ), 5 мл (для 500 МЕ) и 10 мл (для 1000 МЕ), а также 1 устройством для добавления растворителя со встроенным фильтром 15 мкм («Mix-2Vial™ 20/20») в картонной коробке.

Или

По 1 флакону с порошком в комплекте с 1 флаконом с растворителем (вода для инъекций) объёмом 2,5 мл (для 250 МЕ), 5 мл (для 500 МЕ) и 10 мл (для 1000 МЕ), 1 устройством для добавления растворителя со встроенным фильтром 15 мкм («Mix-2Vial™ 20/20»), а также
1 картонной коробкой с комплектом для внутривенного введения препарата
(1 одноразовый шприц, 1 игла-бабочка, 2 дезинфицирующих салфетки в индивидуальных герметичных упаковках и 1 нестерильный лейкопластырь) с контролем первого вскрытия, в картонной коробке с контролем первого вскрытия.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЦСЛ Беринг ГмбХ.

CSL Behring GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Эмиль-фон-Беринг-Штрассе 76, 35041 Марбург, Германия.

Emil-von-Behring-Strasse 76, Marburg, 35041, Germany.

Дата последнего пересмотра.