Augmentin ES

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AUGMENTIN ES (AUGMENTINES)

Composizione:

Principi attivi: amoxicillina, acido clavulanico;

1 flacone contiene polvere per la preparazione di 100 ml di sospensione con la seguente composizione:

5 ml di sospensione contengono amoxicillina (come amoxicillina triidrato) 600 mg e acido clavulanico (come acido clavulanico potassico) 42,9 mg;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, sodio carbossimetilcellulosa 12, aspartame (E 951), gomma xantana, biossido di silicio, aromatizzante artificiale di fragola.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere libera, quasi bianca, con odore caratteristico di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici. Penicilline. Combinazioni di penicilline con inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC J01CR02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'amoxicillina è una penicillina semisintetica (un antibiotico beta-lattamico) che inibisce uno o più enzimi (spesso denominati proteine leganti la penicillina, PLP) coinvolti nel metabolismo biosintetico del peptidoglicano batterico, componente strutturale essenziale della parete cellulare batterica. L'inibizione della sintesi del peptidoglicano porta all'indebolimento della parete cellulare, con conseguente lisi e morte cellulare.

L'amoxicillina è sensibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti; pertanto, lo spettro di attività dell'amoxicillina come monoterapia non comprende i microrganismi che producono tali enzimi.

L'acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline. Esso inattiva alcune beta-lattamasi, prevenendo così l'inattivazione dell'amoxicillina. L'acido clavulanico, somministrato come monoterapia, non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.

Rapporto PK/PD

Il tempo durante il quale la concentrazione del farmaco rimane superiore alla concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il fattore principale che determina l'efficacia dell'amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

Esistono due principali meccanismi di resistenza all'amoxicillina/acido clavulanico:

• inattivazione da parte delle beta-lattamasi batteriche che non sono in sé inibite dall'acido clavulanico, inclusi i gruppi B, C e D;
• modificazione delle PLP, che riduce l'affinità del farmaco antibatterico per il suo bersaglio.

L'impermeabilità batterica o i meccanismi di pompa ad efflusso possono causare o favorire la resistenza batterica, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Punti di interruzione

I punti di interruzione MIC per amoxicillina/acido clavulanico stabiliti dal Comitato Europeo per la Valutazione della Suscettibilità Antimicrobica (EUCAST)

1 Per la sensibilità, la concentrazione di acido clavulanico è stabilita a 2 mg/l.

2 La maggior parte degli S. aureus produce penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti alla benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli isolati sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere considerati sensibili a tutte le penicilline. Gli isolati resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle associazioni di inibitori delle beta-lattamasi, alle penicilline isossazoliliche (ossacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafoxacillina. Nel caso di somministrazione orale dei farmaci, si deve prestare attenzione affinché si raggiunga un'adeguata concentrazione nel sito dell'infezione. Gli isolati resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline.

3 La maggior parte degli stafilococchi produce penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti alla benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Nessuno dei metodi attualmente disponibili può rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi in tutti i tipi di stafilococchi, ma la resistenza alla meticillina può essere rilevata mediante la cefoxitina, come descritto.

4 Gli S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza inibitore delle beta-lattamasi).

5 I punti di interruzione dell'aminopenicillina per gli enterococchi sono definiti per somministrazione endovenosa. L'assunzione orale è pertinente solo per le infezioni del tratto urinario.

6 La sensibilità all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere determinata tramite l'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (da confermare tramite MIC), ma frequente in E. faecium.

7 L'aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non offre benefici clinici.

8 La sensibilità dei gruppi di streptococchi A, B, C e G alle penicilline è determinata sulla base della sensibilità alla benzilpenicillina (altre indicazioni, eccetto meningite), ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle penicilline isossazoliliche per gli streptococchi di gruppo B.

9 La benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco) può essere utilizzata per lo screening della resistenza ai beta-lattamici negli streptococchi del gruppo Viridans. Gli isolati classificati come negativi nello screening possono essere considerati sensibili ai farmaci beta-lattamici per i quali sono riportati punti di interruzione clinici (inclusi quelli con una "Nota"). Gli isolati classificati come positivi nello screening devono essere testati per la sensibilità ai singoli agenti o considerati resistenti.

10 Per gli isolati con risultato negativo allo screening alla benzilpenicillina (zona di inibizione ≥ 18 mm o MIC ≤ 0,25 mg/l), la sensibilità può essere indicata sulla base della benzilpenicillina o dell'ampicillina. Per gli isolati positivi alla benzilpenicillina (zona di inibizione < 18 mm o MIC > 0,25 mg/l), la sensibilità è determinata sulla base dell'ampicillina.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie, pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla sensibilità, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, è richiesta una valutazione esperta qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Amoxicillina e acido clavulanico sono completamente dissociati in soluzione acquosa a pH fisiologico. Entrambi i componenti vengono rapidamente e bene assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità di amoxicillina e acido clavulanico è di circa il 70% dopo somministrazione orale. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono identici e il tempo per raggiungere la concentrazione massima in plasma (Tmax) per ciascun componente è di circa un'ora.

I parametri farmacocinetici medi di Augmentin ES dopo somministrazione in bambini alla dose di 45 mg/3,2 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore sono riportati nella tabella:

*Media (intervallo)

Le concentrazioni di amoxicillina e acido clavulanico nel siero raggiunte dopo l’assunzione di amoxicillina/acido clavulanico sono identiche a quelle raggiunte dopo l’assunzione orale di dosi equivalenti di amoxicillina o acido clavulanico somministrati separatamente.

Distribuzione. Circa il 25 % dell’acido clavulanico totale nel plasma e l’18 % dell’amoxicillina totale nel plasma si legano alle proteine. Il volume di distribuzione apparente è di circa 0,3–0,4 l/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l’acido clavulanico.

Dopo somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono stati ritrovati nella colecisti, nel peritoneo, nella cute, nel tessuto adiposo, nel tessuto muscolare, nel liquido sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. L’amoxicillina non si distribuisce in misura sufficiente nel liquido cerebrospinale.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna prova di accumulo significativo di sostanze derivate da uno qualsiasi dei componenti del medicinale nei tessuti dell’organismo. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Piccole quantità di acido clavulanico possono essere anch’esse rilevate nel latte materno (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

È stato dimostrato che sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico attraversano la barriera placentare (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

Bi trasformazione. L’amoxicillina viene parzialmente escreta nelle urine come acido penicilloico inattivo, in quantità pari al 10–25 % della dose iniziale. L’acido clavulanico è ampiamente metabolizzato nell’organismo umano ed escreto nelle urine e nelle feci, nonché come anidride carbonica nell’aria espirata.

Eliminazione. La principale via di eliminazione dell’amoxicillina è renale, mentre l’acido clavulanico viene eliminato sia attraverso i reni che tramite meccanismi extrarenali.

In volontari sani, il tempo medio di emieliminazione dell’amoxicillina/acido clavulanico è di circa un’ora e la clearance totale media è di circa 25 l/ora. Diversi studi hanno mostrato che l’escrezione urinaria è del 50–85 % per l’amoxicillina e del 27–60 % per l’acido clavulanico entro un periodo di 24 ore. La maggior parte dell’acido clavulanico viene escreta nelle prime 2 ore dopo l’assunzione.

La somministrazione concomitante di probenecid rallenta l’eliminazione dell’amoxicillina, ma non influenza l’escrezione renale dell’acido clavulanico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale. La clearance sierica totale dell’amoxicillina/acido clavulanico diminuisce proporzionalmente al ridursi della funzionalità renale. La riduzione della clearance del medicinale è più marcata per l’amoxicillina che per l’acido clavulanico, poiché una frazione maggiore di amoxicillina viene eliminata dai reni. In caso di insufficienza renale, il dosaggio deve prevenire un’eccessiva cumulazione di amoxicillina, mantenendo al contempo livelli adeguati di acido clavulanico (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda cautela e un regolare monitoraggio della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni nei bambini di età superiore ai 3 mesi il cui peso corporeo non supera i 40 kg, causate o presumibilmente causate da ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina, come:

• otite media acuta;
• polmonite acquisita in ambito comunitario.

Nella prescrizione di agenti antibatterici si deve seguire le raccomandazioni per un uso appropriato.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri agenti antibatterici della classe delle penicilline.

Anamnesi di reazioni gravi di ipersensibilità (inclusa anafilassi) associate all’uso di altri agenti beta-lattamici (inclusi cefalosporine, carbapenemi o monobactami).

Anamnesi di ittero o disfunzione epatica associati all’uso di amoxicillina/acido clavulanico.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali e gli antibiotici della serie delle penicilline vengono comunemente utilizzati in pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, sono stati riportati casi di aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR) in pazienti trattati con acenocumarolo o warfarin ai quali era stato prescritto un ciclo di terapia con amoxicillina. Se necessario l’uso concomitante di questi farmaci, si raccomanda un accurato monitoraggio del tempo di protrombina o del rapporto normalizzato internazionale (INR) durante l’avvio o l’interruzione del trattamento con amoxicillina. Potrebbe inoltre rendersi necessaria una correzione della dose degli anticoagulanti orali (vedi sezioni «Precauzioni per l’uso» e «Effetti indesiderati»).

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l’eliminazione del metotrexato, determinando un potenziale aumento della tossicità.

Probenecid

L’uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale dell’amoxicillina. L’associazione concomitante di probenecid può portare ad un aumento della concentrazione e della durata plasmatica dell’amoxicillina (ma non dell’acido clavulanico).

Micofenolato mofetile

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, l’introduzione di amoxicillina/acido clavulanico per via orale può determinare una riduzione di circa il 50% della concentrazione predosica del metabolita attivo – l’acido micofenolico. Questa variazione del livello predosico potrebbe non corrispondere pienamente a un cambiamento dell’esposizione totale all’acido micofenolico. Pertanto, in genere non è necessario modificare la dose di micofenolato mofetile, a meno che non vi siano segni clinici di disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio durante e per un certo periodo dopo la terapia antibiotica.

Caratteristiche nell'uso.

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, è necessario raccogliere attentamente informazioni riguardo eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine o altri farmaci beta-lattamici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati casi di reazioni di ipersensibilità gravi e, in singoli casi, anche letali (compresi reazioni anafilattoidi e gravi reazioni cutanee) in pazienti trattati con penicilline. Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire fino al sindrome di Kounis – una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono più probabili in pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina o in pazienti con malattie atopiche. Sono stati riportati casi di insorgenza del sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome (DIES)), soprattutto in bambini trattati con amoxicillina/acido clavulanico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il sindrome da enterocolite indotta da farmaci è una reazione allergica il cui sintomo principale è vomito persistente (1–4 ore dopo l’assunzione del farmaco), in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Altri sintomi possono includere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Sono stati riportati casi gravi, inclusa la progressione fino allo shock. In caso di comparsa di una reazione allergica, si deve interrompere l’uso di amoxicillina/acido clavulanico e iniziare un’appropriata terapia alternativa.

Se si è dimostrato che l’infezione è causata da microrganismi sensibili all’amoxicillina, si dovrà considerare la transizione da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina, in conformità con le linee guida comunemente accettate.

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli che assumono alte dosi del farmaco, è possibile l’insorgenza di convulsioni (vedi «Effetti indesiderati»).

Si deve evitare l’uso di amoxicillina/acido clavulanico in caso di sospetta mononucleosi infettiva, poiché con l’uso di amoxicillina è stata associata la comparsa di eruzioni cutanee simili al morbillo.

L’assunzione contemporanea di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina aumenta la probabilità di reazioni allergiche cutanee.

Un uso prolungato può occasionalmente portare alla proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.

L’insorgenza, all’inizio del trattamento, di eritema generalizzato febbrile associato alla formazione di pustole può essere sintomo di eruzione pustolosa esantematica acuta generalizzata (EPAG) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale reazione richiede l’interruzione del trattamento con Augmentin e rappresenta una controindicazione all’ulteriore uso di amoxicillina.

L’amoxicillina/acido clavulanico deve essere usata con cautela in pazienti con segni di compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Sono stati riportati complicanze epatiche soprattutto in uomini e pazienti anziani, in seguito a trattamenti prolungati. In bambini tali complicanze sono state riportate molto raramente. In tutti i gruppi di pazienti, i sintomi si manifestano generalmente durante o subito dopo il trattamento, ma in singoli casi possono manifestarsi solo alcune settimane dopo la fine della terapia. Tali effetti sono generalmente reversibili. Le complicanze epatiche possono essere gravi e, in casi eccezionali, letali. Tali eventi si sono sempre verificati in pazienti con malattie di base gravi o in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci noti per causare complicanze epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’amoxicillina, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare tale diagnosi in pazienti con diarrea durante o dopo l’assunzione di antibiotici. In caso di comparsa di colite associata ad antibiotici, si deve interrompere immediatamente l’uso di Augmentin, ricorrere a cure mediche e iniziare un’appropriata terapia. L’uso di farmaci antiperistaltici in tale situazione è controindicato.

Nel caso di terapie prolungate, si raccomanda una periodica valutazione della funzionalità degli organi, inclusa quella renale, epatica e ematopoietica.

In pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico, sono stati occasionalmente riportati allungamenti dell’indice di protrombina. In caso di co-somministrazione con anticoagulanti, si deve effettuare un appropriato monitoraggio. Per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione, può essere necessaria una regolazione della dose degli anticoagulanti orali (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

In pazienti con ridotta diuresi, molto raramente si è osservata cristalluria (incluso danno renale acuto), soprattutto durante terapia parenterale. Durante l’assunzione di alte dosi di amoxicillina, si raccomanda di mantenere un adeguato apporto idrico e una buona diuresi per ridurre la probabilità di cristalluria associata all’amoxicillina. Nei pazienti con cateterizzazione vescicale, si deve verificare regolarmente la pervietà del catetere (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare metodi enzimatici per la determinazione della glucosio-ossidasi nei test di ricerca di glucosio nelle urine, poiché con metodi non enzimatici vi è il rischio di ottenere risultati falsamente positivi.

La presenza di acido clavulanico nel farmaco Augmentin può causare un legame aspecifico di IgG e albumina sulle membrane degli eritrociti, portando a risultati falsamente positivi nel test di Coombs.

Sono stati riportati risultati positivi nel test immunoenzimatico con Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico, nei quali successivamente è stata esclusa un’infezione da Aspergillus. Sono state riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi di non-Aspergillus durante l’esecuzione del test immunoenzimatico con Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi nei pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati con altri metodi diagnostici.

La sospensione Augmentin ES contiene aspartame (E 951) 2,72 mg/ml, fonte di fenilalanina; pertanto il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fenilchetonuria.

Il medicinale contiene maltodestrina (glucosio). Non utilizzare il farmaco in pazienti con il raro sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. I dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza nell’uomo non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. In un singolo studio su donne con rottura prematura delle membrane, è stato riportato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato a un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nel neonato. Si deve evitare l’uso del farmaco durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il medico lo ritenga necessario.

Allattamento. Entrambi i componenti attivi del farmaco sono escreti nel latte materno (non vi sono informazioni sull’effetto dell’acido clavulanico sul neonato allattato al seno). Di conseguenza, nel neonato allattato al seno è possibile l’insorgenza di diarrea e infezioni fungine delle mucose; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto. Si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche. L’amoxicillina/acido clavulanico può essere usata durante l’allattamento solo se, a giudizio del medico, il beneficio supera il rischio.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sulla capacità del farmaco di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con macchinari. Tuttavia, è possibile l’insorgenza di effetti indesiderati (come reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono influire sulla capacità di guidare o lavorare con macchinari.

Modalità di somministrazione e posologia

La posologia è espressa in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico, salvo quando diversamente indicato in riferimento a un singolo componente.

Nella scelta della posologia di Augmentin per il trattamento di una specifica infezione, si devono prendere in considerazione:

• i patogeni presumibili e la loro probabile sensibilità agli agenti antibatterici (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali d’impiego»);
• la gravità e la localizzazione dell’infezione;
• l’età, il peso corporeo e la funzionalità renale del paziente, come indicato di seguito.

La durata del trattamento non deve superare i 14 giorni senza una rivalutazione (vedere la sezione «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali d’impiego» riguardo alla terapia prolungata).

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Non vi è esperienza nell’uso di Augmentin sospensione orale negli adulti e nei bambini con peso corporeo ≥ 40 kg; pertanto, non sono disponibili raccomandazioni posologiche per questi gruppi di pazienti.

Bambini da 3 mesi di età con peso corporeo < 40 kg

La dose raccomandata di Augmentin sospensione è di 90/6,4 mg/kg di peso corporeo/giorno, suddivisa in due somministrazioni giornaliere.

Augmentin ES contiene una quantità diversa di acido clavulanico (sotto forma di sale di potassio) rispetto a qualsiasi altra formulazione di sospensione di Augmentin. Augmentin ES contiene 42,9 mg di acido clavulanico per 5 ml di sospensione, mentre la sospensione di Augmentin 200 mg/5 ml contiene 28,5 mg di acido clavulanico per 5 ml e la sospensione 400 mg/5 ml contiene 57 mg di acido clavulanico per 5 ml. Pertanto, Augmentin ES non può essere sostituito da alcun’altra formulazione di sospensione di Augmentin.

Insufficienza renale. Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) superiore a 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione posologica.

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, questa formulazione di Augmentin non è raccomandata poiché non sono disponibili raccomandazioni per l’adeguamento della dose.

Insufficienza epatica. Si raccomanda cautela con controlli regolari della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Particolari avvertenze ed avvertenze speciali d’impiego»).

Modalità di somministrazione

Augmentin ES è destinato alla somministrazione orale.

Il medicinale deve essere assunto durante i pasti per ridurre al minimo l’eventuale irritazione gastrointestinale.

Istruzioni per la preparazione della sospensione.

Prima dell’uso, verificare l’integrità del sigillo sulla chiusura del flacone. Agitare il flacone per ammorbidire la polvere. Aggiungere la quantità d’acqua indicata di seguito, capovolgere e agitare accuratamente. Alternativamente: riempire il flacone con acqua fino appena al di sotto della linea indicata sull’etichetta, capovolgere e agitare accuratamente, quindi aggiungere acqua fino alla linea indicata, capovolgere nuovamente e agitare accuratamente.

Agitare bene il flacone prima di ogni somministrazione.

Popolazione pediatrica

Il medicinale in forma di sospensione è indicato nei bambini a partire dai 3 mesi di età il cui peso corporeo non superi i 40 kg. Nei bambini con peso corporeo superiore ai 40 kg, il medicinale deve essere somministrato in un’altra forma farmaceutica.

Sovradosaggio

Sintomi

Possono manifestarsi sintomi tipici di disturbi gastrointestinali e squilibrio idroelettrolitico. È stata osservata cristalluria associata all’assunzione di amoxicillina, che in alcuni casi ha portato allo sviluppo di insufficienza renale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale e in quelli che assumono dosi elevate del medicinale, può verificarsi convulsioni.

Sono stati riportati casi di precipitazione di amoxicillina nei cateteri vescicali, principalmente dopo somministrazione endovenosa ad alte dosi. Si raccomanda di verificare regolarmente la pervietà dei cateteri (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Trattamento

I disturbi gastrointestinali possono essere trattati in modo sintomatico, prestando attenzione all’equilibrio idroelettrolitico.

Amoxicillina/acido clavulanico possono essere rimossi dal circolo ematico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate con il medicinale sono diarrea, nausea e vomito.

Di seguito è riportato l'elenco delle reazioni avverse note dagli studi clinici di Augmentin e dalla sorveglianza post-commercializzazione, classificate per sistema organo-classe MedDRA.

Viene applicata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati:

molto comune ≥ 1/10;

comune ≥ 1/100 e < 1/10;

non comune ≥ 1/1000 e < 1/100;

raro ≥ 1/10000 e < 1/1000;

molto raro < 1/10000;

non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Comune: candidosi della cute e delle mucose.

Non noto: sovracrescita di microrganismi non sensibili al medicinale.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Raro: leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) e trombocitopenia.

Non noto: agranulocitosi reversibile e anemia emolitica; aumento del tempo di sanguinamento e dell'indice protrombinico¹.

Disturbi del sistema cardiaco.

Non noto: Sindrome di Kounis.

Disturbi del sistema immunitario⁹.

Non noto: angioedema, anafilassi, sindrome simile alla malattia da siero, vasculite allergica.

Disturbi del sistema nervoso.

Non comune: capogiri, cefalea.

Non noto: iperattività reversibile e convulsioni¹.

Non noto: meningite asettica.

Disturbi gastrointestinali.

Comune: diarrea, nausea², vomito.

Non comune: disturbi gastrici.

Non noto: colite associata ad antibiotici³, lingua nera pelosa, cambiamento del colore dello smalto dentale⁴, sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), pancreatite acuta.

Disturbi epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli di AST e/o ALT⁵.

Non noto: epatiti⁶ e ittero colestatico⁶.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo⁷.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria.

Raro: eritema multiforme.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite esfoliativa bollosa, pustolosi esantematica acuta generalizzata¹, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), malattia da IgA lineare.

Disturbi del rene e delle vie urinarie.

Non noto: nefrite interstiziale, cristalluria⁸ (incluso danno renale acuto).

1 Vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

2 La nausea è più spesso associata all’assunzione di dosi orali più elevate del medicinale. In caso di reazioni gastrointestinali, la loro gravità può essere ridotta assumendo Augmentin durante i pasti.

3 Incluso colite pseudomembranosa e colite emorragica (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

4 I cambiamenti del colore dello smalto dentale sono stati riportati molto raramente nei bambini. Un'accurata igiene orale può prevenire tale alterazione, poiché questo fenomeno è reversibile con la pulizia dei denti.

5 Un lieve aumento dei livelli di AST e/o ALT è stato più frequentemente osservato in pazienti trattati con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma il significato clinico di questi risultati è sconosciuto.

6 Questi eventi sono stati osservati con l’uso di altri antibiotici della serie delle penicilline e delle cefalosporine (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

7 In caso di reazioni di ipersensibilità (dermatite), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

8 Vedi sezione «Sovradosaggio».

9 Vedi sezione «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni. Sospensione ricostituita – 10 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La sospensione ricostituita deve essere conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e utilizzata entro 10 giorni. Non congelare.

Confezione.

Flacone di vetro con tappo in alluminio a vite (contenente all’interno un film polimerico (in policloruro di vinile o poliolefina)), con sistema di controllo della prima apertura oppure con tappo in plastica a prova di apertura da parte dei bambini, accompagnato da un misurino in plastica con tacche da 2,5 ml e 5 ml, confezionato in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Produttore. Glaxo Wellcome Production, Francia /
Glaxo Wellcome Production, France.

Indirizzo del produttore e sede operativa.
Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, Francia /
Glaxo Wellcome Production, ZI de la Peyenniere, 53100 Mayenne, France.

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Tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale possono inoltre essere segnalati a S.r.l. «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» al numero telefonico 24 ore su 24 (044) 585-51-85 oppure via email all’indirizzo [email protected].

FOGLIO ILLUSTRATIVO

per l’uso medico del medicinale

AUGMENTIN ES

(AUGMENTINES)

Composizione:

Principi attivi: amoxicillina, acido clavulanico;

1 flacone contiene polvere per la preparazione di 100 ml di sospensione con la seguente composizione:

5 ml di sospensione contengono amoxicillina (in forma di amoxicillina triidrato) 600 mg e acido clavulanico (in forma di clavulanato di potassio) 42,9 mg;

Eccipienti: biossido di silicio colloidale anidro, carbossimetilcellulosa sodica 12, aspartame (E 951), gomma xantana, biossido di silicio, aroma artificiale di fragola.

Forma farmaceutica. Polvere per sospensione orale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere libera, quasi bianca, con caratteristico odore di fragola.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antibatterici per uso sistemico. Antibiotici beta-lattamici. Penicilline. Combinazioni di penicilline con inibitori delle beta-lattamasi. Codice ATC J01CR02.

Proprietà farmacodinamiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

L'amoxicillina è una penicillina semisintetica (un antibiotico beta-lattamico) che inibisce uno o più enzimi (spesso denominati proteine leganti la penicillina, PBP) coinvolti nel metabolismo biosintetico del peptidoglicano batterico, componente strutturale essenziale della parete cellulare batterica. L'inibizione della sintesi del peptidoglicano porta a un indebolimento della parete cellulare, con conseguente lisi e morte cellulare.

L'amoxicillina è sensibile alla degradazione da parte delle beta-lattamasi prodotte dai batteri resistenti; pertanto, lo spettro di attività dell'amoxicillina come monoterapia non comprende i microrganismi che producono tali enzimi.

L'acido clavulanico è un beta-lattamico strutturalmente affine alle penicilline. Esso inattiva alcune beta-lattamasi, prevenendo così l'inattivazione dell'amoxicillina. L'acido clavulanico, quando somministrato come monoterapia, non esercita un effetto antibatterico clinicamente utile.

Rapporto PK/PD

Il tempo durante il quale la concentrazione del farmaco supera la concentrazione inibitoria minima (T > MIC) è considerato il parametro farmacocinetico/farmacodinamico principale che determina l'efficacia dell'amoxicillina.

Meccanismi di resistenza

Esistono due principali meccanismi di resistenza all'amoxicillina/acido clavulanico:

• inattivazione da parte di beta-lattamasi batteriche che non sono in sé inibite dall'acido clavulanico, inclusi i gruppi B, C e D;
• modificazione delle PBP, con ridotta affinità del farmaco antibatterico per il bersaglio.

L'impermeabilità batterica o i meccanismi di pompa di efflusso possono causare o contribuire alla resistenza batterica, in particolare nei batteri Gram-negativi.

Punti di interruzione

I punti di interruzione MIC per amoxicillina/acido clavulanico stabiliti dal Comitato europeo per la valutazione della sensibilità antimicrobica (EUCAST)

1 Per la sensibilità, la concentrazione di acido clavulanico è stabilita a 2 mg/l.

2 La maggior parte degli S. aureus produce penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti alla benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Gli isolati sensibili alla benzilpenicillina e alla cefoxitina possono essere considerati sensibili a tutte le penicilline. Gli isolati resistenti alla benzilpenicillina ma sensibili alla cefoxitina sono sensibili alle associazioni di inibitori delle beta-lattamasi, alle penicilline isossazoliliche (ossacillina, cloxacillina, dicloxacillina e flucloxacillina) e alla nafticillina. Nel caso di somministrazione orale dei farmaci, si deve prestare attenzione affinché si raggiunga un'adeguata concentrazione nel sito dell'infezione. Gli isolati resistenti alla cefoxitina sono resistenti a tutte le penicilline.

3 La maggior parte degli stafilococchi produce penicillinasi e alcuni sono resistenti alla meticillina. Qualsiasi meccanismo li rende resistenti alla benzilpenicillina, fenossimetilpenicillina, ampicillina, amoxicillina, piperacillina e ticarcillina. Nessuno dei metodi attualmente disponibili può rilevare in modo affidabile la produzione di penicillinasi in tutti i tipi di stafilococchi, ma la resistenza alla meticillina può essere rilevata mediante la cefoxitina, come descritto.

4 Gli S. saprophyticus sensibili all'ampicillina sono mecA-negativi e sensibili all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con o senza inibitore delle beta-lattamasi).

5 I punti di controllo dell'aminopenicillina per gli enterococchi sono definiti per somministrazione endovenosa. L'assunzione orale è rilevante solo per le infezioni delle vie urinarie.

6 La sensibilità all'ampicillina, amoxicillina e piperacillina (con e senza inibitore delle beta-lattamasi) può essere determinata tramite l'ampicillina. La resistenza all'ampicillina è rara in E. faecalis (da confermare tramite MIC), ma frequente in E. faecium.

7 L'aggiunta di un inibitore delle beta-lattamasi non offre beneficio clinico.

8 La sensibilità dei Streptococcus dei gruppi A, B, C e G alle penicilline è determinata sulla base della sensibilità alla benzilpenicillina (altri usi, eccetto meningite), ad eccezione della fenossimetilpenicillina e delle penicilline isossazoliliche per i Streptococcus del gruppo B.

9 La benzilpenicillina (MIC o diffusione su disco) può essere utilizzata per lo screening della resistenza ai beta-lattamici nei Streptococcus del gruppo Viridans. Gli isolati classificati come negativi allo screening possono essere considerati sensibili ai farmaci beta-lattamici per i quali sono indicati i punti di controllo clinici (inclusi quelli con una "Nota"). Gli isolati classificati come positivi allo screening devono essere testati per la sensibilità ai singoli agenti o considerati resistenti.

10 Per gli isolati con risultato negativo allo screening alla benzilpenicillina (zona di inibizione ≥ 18 mm o MIC ≤ 0,25 mg/l), la sensibilità può essere indicata sulla base della benzilpenicillina o dell'ampicillina. Per gli isolati positivi alla benzilpenicillina (zona di inibizione < 18 mm o MIC > 0,25 mg/l), la sensibilità è determinata in base all'ampicillina.

La diffusione della resistenza può variare geograficamente e nel tempo per singole specie; pertanto, è auspicabile disporre di informazioni locali sulla sensibilità, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, è richiesta una valutazione esperta quando la diffusione locale della resistenza è tale da mettere in dubbio l'utilità del farmaco, almeno per alcuni tipi di infezioni.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Amoxicillina e acido clavulanico sono completamente dissociati in soluzione acquosa a pH fisiologico. Entrambi i componenti vengono rapidamente e completamente assorbiti dopo somministrazione orale. La biodisponibilità di amoxicillina e acido clavulanico è di circa il 70% dopo somministrazione orale. I profili plasmatici di entrambi i componenti sono identici e il tempo per raggiungere la concentrazione massima in plasma (Tmax) per ciascun componente è di circa un'ora.

I parametri farmacocinetici medi di Augmentin ES dopo somministrazione in bambini alla dose di 45 mg/3,2 mg/kg di peso corporeo ogni 12 ore sono riportati nella tabella:

*Media (intervallo)

Le concentrazioni di amoxicillina e acido clavulanico nel siero ottenute dopo assunzione di amoxicillina/acido clavulanico sono identiche a quelle ottenute dopo somministrazione orale di dosi equivalenti di amoxicillina o acido clavulanico somministrati singolarmente.

Distribuzione. Circa il 25 % del totale dell’acido clavulanico nel plasma e l’18 % del totale dell’amoxicillina nel plasma si legano alle proteine. Il volume di distribuzione apparente è di circa 0,3–0,4 l/kg per l’amoxicillina e di circa 0,2 l/kg per l’acido clavulanico.

Dopo somministrazione endovenosa, amoxicillina e acido clavulanico sono stati ritrovati nella cistifellea, nella cavità peritoneale, nella cute, nel tessuto adiposo, nel tessuto muscolare, nel liquido sinoviale e peritoneale, nella bile e nel pus. L’amoxicillina non si distribuisce in misura sufficiente nel liquido cerebrospinale.

Gli studi sugli animali non hanno evidenziato alcuna prova di significativo accumulo di sostanze derivate da uno qualsiasi dei componenti del medicinale nei tessuti dell’organismo. L’amoxicillina, come la maggior parte delle penicilline, può essere rilevata nel latte materno. Una piccola quantità di acido clavulanico può essere anch’essa rilevata nel latte materno (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

È stato dimostrato che sia l’amoxicillina che l’acido clavulanico attraversano la barriera placentare (vedere il paragrafo «Gravidanza e allattamento»).

Biocinetica. L’amoxicillina viene parzialmente escreta nelle urine sotto forma di acido penicilloico inattivo in quantità pari al 10–25 % della dose iniziale. L’acido clavulanico viene ampiamente metabolizzato nell’organismo umano ed escreto nelle urine e nelle feci e come anidride carbonica nell’aria espirata.

Eliminazione. La principale via di eliminazione dell’amoxicillina è renale, mentre l’acido clavulanico viene eliminato sia attraverso i reni che tramite meccanismi extrarenali.

In volontari sani, la semivita media di eliminazione dell’amoxicillina/acido clavulanico è di circa un’ora e la clearance totale media è di circa 25 l/ora. Diversi studi hanno mostrato che l’escrezione urinaria è compresa tra il 50–85 % per l’amoxicillina e tra il 27–60 % per l’acido clavulanico entro un periodo di 24 ore. La maggior parte dell’acido clavulanico viene escreta entro le prime 2 ore dopo l’assunzione.

La somministrazione concomitante di probenecid rallenta l’eliminazione dell’amoxicillina, ma non influenza l’escrezione renale dell’acido clavulanico (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Insufficienza renale. La clearance sierica totale dell’amoxicillina/acido clavulanico diminuisce proporzionalmente al ridursi della funzionalità renale. La riduzione della clearance del medicinale è più marcata per l’amoxicillina rispetto all’acido clavulanico, poiché una percentuale maggiore di amoxicillina viene eliminata attraverso i reni. Nell’insufficienza renale, il dosaggio deve prevenire un’eccessiva cumulazione di amoxicillina, mantenendo al contempo livelli adeguati di acido clavulanico (vedere il paragrafo «Modalità e posologia»).

Insufficienza epatica. Nei pazienti con insufficienza epatica si raccomanda un uso cauto e un monitoraggio regolare della funzionalità epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Infezioni nei bambini di età superiore a 3 mesi il cui peso corporeo non supera i 40 kg, causate o presumibilmente causate da ceppi di Streptococcus pneumoniae resistenti alla penicillina, come:

• otite media acuta;
• polmonite non ospedaliera.

Nella prescrizione di agenti antibatterici si deve seguire la pratica appropriata del loro utilizzo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità a qualsiasi componente del medicinale o ad altri agenti antibatterici appartenenti al gruppo delle penicilline.

Anamnesi di gravi reazioni di ipersensibilità (inclusa anafilassi) correlate all'uso di altri agenti beta-lattamici (inclusi cefalosporine, carbapenemi o monobactami).

Anamnesi di ittero o disfunzione epatica correlati all'uso di amoxicillina/acido clavulanico.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Anticoagulanti orali

Gli anticoagulanti orali e gli antibiotici della serie delle penicilline vengono comunemente utilizzati in pratica clinica senza segnalazioni di interazioni. Tuttavia, sono stati riportati casi di aumento dell'International Normalized Ratio (INR) in pazienti trattati con acenocumarolo o warfarin ai quali era stato somministrato un ciclo di terapia con amoxicillina. Se necessario un trattamento concomitante con questi medicinali, è necessario monitorare attentamente l'indice di protrombina o l'INR, all'inizio e alla sospensione della terapia con amoxicillina. Inoltre, potrebbe essere necessario aggiustare la dose degli anticoagulanti orali (vedere sezioni «Precauzioni per l'uso» e «Effetti indesiderati»).

Metotrexato

Le penicilline possono ridurre l'eliminazione del metotrexato, determinando un potenziale aumento della tossicità.

Probenecid

L'uso concomitante di probenecid non è raccomandato. Il probenecid riduce la secrezione tubulare renale dell'amoxicillina. L'uso concomitante di probenecid può portare ad un aumento dei livelli e della durata della permanenza in circolo dell'amoxicillina (ma non dell'acido clavulanico).

Micofenolato mofetile

Nei pazienti trattati con micofenolato mofetile, l'inizio della terapia orale con amoxicillina e acido clavulanico può determinare una riduzione del circa 50% della concentrazione predosaggio del metabolita attivo, l'acido micofenolico. Questa variazione del livello predosaggio potrebbe non corrispondere pienamente a una variazione dell'esposizione totale all'acido micofenolico. Pertanto, in genere non è necessario modificare il dosaggio del micofenolato mofetile, a meno che non vi sia una conferma clinica di disfunzione del trapianto. Tuttavia, è necessario un attento monitoraggio durante e per un certo periodo dopo la terapia antibiotica.

Caratteristiche particolari di impiego.

Prima di iniziare la terapia con amoxicillina/acido clavulanico, è necessario raccogliere attentamente informazioni riguardo a eventuali precedenti reazioni di ipersensibilità a penicilline, cefalosporine o altri farmaci beta-lattamici (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Effetti indesiderati»).

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità gravi e, in singoli casi, letali (inclusi reazioni anafilattoidi e gravi reazioni cutanee) in pazienti trattati con penicilline. Le reazioni di ipersensibilità possono inoltre progredire fino al sindrome di Kounis – una grave reazione allergica che può portare a infarto del miocardio (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tali reazioni sono più probabili in pazienti con anamnesi di ipersensibilità alla penicillina o in pazienti con malattie atopiche. Sono stati riportati casi di insorgenza del sindrome da enterocolite indotta da farmaci (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), soprattutto in bambini trattati con amoxicillina/acido clavulanico (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Il sindrome da enterocolite indotta da farmaci è una reazione allergica il cui sintomo principale è vomito prolungato (1–4 ore dopo l’assunzione del farmaco) in assenza di sintomi allergici cutanei o respiratori. Altri sintomi possono includere dolore addominale, diarrea, ipotensione o leucocitosi con neutrofilia. Sono stati riportati casi gravi, inclusa la progressione fino allo shock. In caso di comparsa di una reazione allergica, si deve interrompere immediatamente l’uso di amoxicillina/acido clavulanico e iniziare un’appropriata terapia alternativa.

Se si è dimostrato che l’infezione è causata da microrganismi sensibili all’amoxicillina, si deve considerare la transizione da amoxicillina/acido clavulanico ad amoxicillina, in conformità con le linee guida generalmente accettate.

In pazienti con compromissione della funzionalità renale e in coloro che assumono alte dosi del farmaco, è possibile l’insorgenza di convulsioni (vedi «Effetti indesiderati»).

Si deve evitare l’uso di amoxicillina/acido clavulanico in caso di sospetto di mononucleosi infettiva, poiché con l’uso di amoxicillina è stata associata l’insorgenza di eruzione cutanea simile al morbillo.

L’assunzione contemporanea di allopurinolo durante il trattamento con amoxicillina aumenta la probabilità di sviluppare reazioni allergiche cutanee.

Un uso prolungato può occasionalmente portare alla proliferazione eccessiva di microrganismi non sensibili al farmaco.

L’insorgenza, all’inizio del trattamento, di eritema generalizzato febbrile associato alla formazione di pustole può essere sintomo di eruzione pustolosa esantematica acuta generalizzata (GEPES) (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Tale reazione richiede l’interruzione del trattamento con Augmentin ed è una controindicazione all’ulteriore uso di amoxicillina.

Si deve usare con cautela amoxicillina/acido clavulanico in pazienti con segni di compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni», «Effetti indesiderati»).

Sono state riportate complicanze epatiche soprattutto in uomini e pazienti anziani, in seguito a trattamenti prolungati. Tali complicanze sono state riportate molto raramente nei bambini. In tutti i gruppi di pazienti, i sintomi si manifestano generalmente durante o subito dopo il trattamento, ma in singoli casi possono manifestarsi solo alcune settimane dopo la fine della terapia. Tali eventi sono generalmente reversibili. Le complicanze epatiche possono essere gravi e, in rari casi eccezionali, letali. Tali fenomeni sono sempre stati osservati in pazienti con gravi malattie di base o in pazienti che assumevano contemporaneamente farmaci noti per causare complicanze epatiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Con l’uso di quasi tutti gli agenti antibatterici, inclusa l’amoxicillina, sono stati riportati casi di colite associata ad antibiotici, la cui gravità può variare da lieve a potenzialmente letale (vedi sezione «Effetti indesiderati»). È quindi importante considerare tale diagnosi in pazienti con diarrea durante o dopo l’assunzione di antibiotici. In caso di comparsa di colite associata ad antibiotici, si deve interrompere immediatamente l’uso di Augmentin, cercare assistenza medica e iniziare un trattamento appropriato. L’uso di farmaci antiperistaltici è controindicato in tali casi.

Durante una terapia prolungata, si raccomanda un monitoraggio periodico della funzionalità degli organi, compresi rene, fegato e sistema emopoietico.

In pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico, sono stati raramente riportati allungamenti dell’indice di protrombina. Quando si somministrano contemporaneamente anticoagulanti, è necessario effettuare un controllo adeguato. Potrebbe essere necessaria una regolazione della dose degli anticoagulanti orali per mantenere il livello desiderato di anticoagulazione (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Effetti indesiderati»).

In pazienti con ridotta diuresi, molto raramente è stata osservata cristalluria (incluso danno renale acuto), soprattutto durante terapia parenterale. Durante l’assunzione di alte dosi di amoxicillina, si raccomanda di mantenere un adeguato apporto idrico e una buona diuresi per ridurre il rischio di cristalluria associata all’amoxicillina. Nei pazienti con catetere vescicale, si deve controllare regolarmente la pervietà del catetere (vedi sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»).

Durante il trattamento con amoxicillina, si devono utilizzare metodi enzimatici per la determinazione della glucosio-ossidasi nei test per la ricerca di glucosio nelle urine, poiché con metodi non enzimatici si può ottenere un risultato falso positivo.

La presenza di acido clavulanico in Augmentin può causare legame aspecifico di IgG e albumina sulle membrane eritrocitarie, portando a risultati falsi positivi nel test di Coombs.

Sono stati riportati risultati positivi nel test immunoenzimatico Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories in pazienti trattati con amoxicillina/acido clavulanico, nei quali successivamente è stata esclusa un’infezione da Aspergillus. Sono state riportate reazioni crociate con polisaccaridi e polifuranosi di non-Aspergillus durante l’esecuzione del test immunoenzimatico Platelia Aspergillus prodotto da Bio-Rad Laboratories. Pertanto, i risultati positivi nei pazienti in trattamento con amoxicillina/acido clavulanico devono essere interpretati con cautela e confermati con altri metodi diagnostici.

La sospensione Augmentin ES contiene aspartame (E 951) 2,72 mg/ml, fonte di fenilalanina; pertanto il medicinale deve essere somministrato con cautela ai pazienti con fenilchetonuria.

Il medicinale contiene maltodestrina (glucosio). Non utilizzare il medicinale in pazienti con raro sindrome da malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza. Studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embrionale/fetale, il parto o lo sviluppo postnatale. I dati limitati sull’uso di amoxicillina/acido clavulanico durante la gravidanza nell’uomo non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite. In un singolo studio su donne con rottura prematura delle membrane, è stato riportato che il trattamento profilattico con amoxicillina/acido clavulanico può essere associato a un aumento del rischio di enterocolite necrotizzante nel neonato. Si deve evitare l’uso del medicinale durante la gravidanza, salvo nei casi in cui il medico lo ritenga necessario.

Allattamento. Entrambi i componenti attivi del medicinale sono escreti nel latte materno (non vi sono informazioni sull’effetto dell’acido clavulanico su neonati allattati al seno). Di conseguenza, nei neonati allattati al seno è possibile l’insorgenza di diarrea e infezioni fungine delle mucose; pertanto l’allattamento al seno deve essere interrotto. Si deve considerare la possibilità di reazioni allergiche. L’amoxicillina/acido clavulanico può essere utilizzato durante l’allattamento solo se, a giudizio del medico, il beneficio supera il rischio.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sulla capacità del medicinale di influenzare la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Tuttavia, possono verificarsi effetti indesiderati (come reazioni allergiche, capogiri, convulsioni) che possono influenzare tale capacità.

Modalità e dosaggio di somministrazione

Il dosaggio è espresso in termini di contenuto di amoxicillina/acido clavulanico, salvo quando specificato diversamente per singolo componente.

Nella scelta del dosaggio di Augmentin per il trattamento di una specifica infezione, si devono considerare:

• i patogeni probabili e la loro probabile sensibilità agli agenti antibatterici (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego»);
• la gravità e la localizzazione dell'infezione;
• l'età, il peso corporeo e la funzionalità renale del paziente, come indicato di seguito.

La durata del trattamento non deve superare i 14 giorni senza una rivalutazione (vedere la sezione «Proprietà particolari di impiego» riguardo alla terapia prolungata).

Adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg

Non vi è esperienza nell'uso di Augmentin sospensione in adulti e bambini con peso corporeo ≥ 40 kg; pertanto, non sono disponibili raccomandazioni di dosaggio per questi gruppi di pazienti.

Bambini da 3 mesi di età con peso corporeo < 40 kg

La dose raccomandata di Augmentin sospensione è di 90/6,4 mg/kg di peso corporeo/die, suddivisa in due somministrazioni.

Augmentin ES contiene una quantità diversa di acido clavulanico (sotto forma di sale potassico) rispetto a qualsiasi altra forma di sospensione di Augmentin. Augmentin ES contiene 42,9 mg di acido clavulanico per 5 ml di sospensione, mentre la sospensione di Augmentin 200 mg/5 ml contiene 28,5 mg di acido clavulanico per 5 ml e la sospensione 400 mg/5 ml contiene 57 mg di acido clavulanico per 5 ml. Pertanto, Augmentin ES non può essere sostituito da nessun'altra forma di sospensione di Augmentin.

Alterazioni della funzionalità renale. Nei pazienti con clearance della creatinina (CrCl) superiore a 30 ml/min non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Nei pazienti con clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, questa forma di Augmentin non è raccomandata per l'uso, poiché non sono disponibili raccomandazioni per la correzione del dosaggio.

Alterazioni della funzionalità epatica. Si raccomanda cautela con controlli regolari della funzionalità epatica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà particolari di impiego»).

Modalità di somministrazione

Augmentin ES è destinato alla somministrazione orale.

Il medicinale deve essere assunto durante i pasti, al fine di ridurre al minimo l'eventuale intolleranza gastrointestinale.

Istruzioni per la preparazione della sospensione.

Prima dell'uso, verificare l'integrità del sigillo sulla chiusura. Agitare il flacone per ammorbidire la polvere. Aggiungere la quantità d'acqua indicata di seguito, capovolgere e agitare accuratamente. Alternativamente: riempire il flacone con acqua fino appena al di sotto della linea indicata sull'etichetta, capovolgere e agitare accuratamente, quindi riempire il flacone con acqua fino alla linea indicata, capovolgere e agitare nuovamente accuratamente.

Agitare bene il flacone prima di ogni somministrazione.

Pediatria.

Il medicinale sotto forma di sospensione è indicato nei bambini a partire dai 3 mesi di età il cui peso corporeo non superi i 40 kg. Nei bambini con peso corporeo superiore a 40 kg, il medicinale deve essere somministrato in un’altra forma farmaceutica.

Sovradosaggio.

Sintomi

Possono manifestarsi sintomi tipici di disturbi gastrointestinali e di squilibrio idro-elettrolitico. È stata osservata cristalluria associata all’assunzione di amoxicillina, che in alcuni casi ha portato allo sviluppo di insufficienza renale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale e in pazienti che assumono alte dosi del medicinale, è possibile l’insorgenza di convulsioni.

Sono state riportate precipitazioni di amoxicillina nei cateteri vescicali, soprattutto dopo somministrazione endovenosa ad alte dosi. Si raccomanda di verificare regolarmente la pervietà dei cateteri (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Trattamento

I disturbi gastrointestinali possono essere trattati sintomaticamente, prestando attenzione all’equilibrio idro-elettrolitico.

Amoxicillina/acido clavulanico possono essere rimossi dal circolo ematico mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comunemente riportate con il medicinale sono diarrea, nausea e vomito.

L'elenco delle reazioni avverse note dagli studi clinici di Augmentin e dalla sorveglianza post-commercializzazione, classificate secondo le categorie sistemico-organiche MedDRA, è riportato di seguito.

Viene applicata la seguente classificazione della frequenza degli effetti indesiderati:

molto comune ≥ 1/10;

comune ≥ 1/100 e < 1/10;

non comune ≥ 1/1000 e < 1/100;

raro ≥ 1/10000 e < 1/1000;

molto raro < 1/10000;

non noto (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili).

Infezioni e infestazioni.

Comune: candidosi della cute e delle mucose.

Non noto: sovracrescita di microrganismi non sensibili al medicinale.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Raro: leucopenia reversibile (inclusa neutropenia) e trombocitopenia.

Non noto: agranulocitosi reversibile e anemia emolitica; aumento del tempo di sanguinamento e dell'indice di protrombina\textsuperscript{1}.

Disturbi del sistema cardiaco.

Non noto: Sindrome di Quincke.

Disturbi del sistema immunitario\textsuperscript{9}.

Non noto: angioedema, anafilassi, sindrome simile alla malattia da siero, vasculite allergica.

Disturbi del sistema nervoso.

Non comune: capogiri, cefalea.

Non noto: iperattività reversibile e convulsioni\textsuperscript{1}.

Non noto: meningite asettica.

Disturbi gastrointestinali.

Comune: diarrea, nausea\textsuperscript{2}, vomito.

Non comune: disturbi gastrici.

Non noto: colite associata ad antibiotici\textsuperscript{3}, lingua nera pelosa, alterazione del colore dello smalto dentale\textsuperscript{4}, sindrome da enterocolite da farmaco (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES), pancreatite acuta.

Disturbi epatobiliari.

Non comune: aumento dei livelli di AST e/o ALT\textsuperscript{5}.

Non noto: epatiti\textsuperscript{6} e ittero colestatico\textsuperscript{6}.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo\textsuperscript{7}.

Non comune: eruzioni cutanee, prurito, orticaria.

Raro: eritema multiforme.

Non noto: sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, dermatite bollosa esfoliativa, pustolosi esantematica acuta generalizzata\textsuperscript{1}, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), malattia da immunoglobulina A lineare (IgA).

Disturbi renali e delle vie urinarie.

Non noto: nefrite interstiziale, cristalluria\textsuperscript{8} (incluso danno renale acuto).

\textsuperscript{1} Vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

\textsuperscript{2} La nausea è più spesso associata all'assunzione di dosi orali più elevate del medicinale. La gravità delle reazioni gastrointestinali può essere ridotta assumendo Augmentin durante i pasti.

\textsuperscript{3} Inclusa colite pseudomembranosa e colite emorragica (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

\textsuperscript{4} Raramente sono stati riportati cambiamenti del colore dello smalto dentale in bambini. Un'accurata igiene orale può prevenire tale alterazione, poiché questo fenomeno può essere eliminato con la pulizia dei denti.

\textsuperscript{5} Un lieve aumento dei livelli di AST e/o ALT è stato più frequentemente osservato in pazienti in trattamento con antibiotici della classe dei beta-lattamici, ma l'importanza clinica di questi risultati è sconosciuta.

\textsuperscript{6} Questi fenomeni sono stati osservati con l'uso di altri antibiotici della serie delle penicilline e delle cefalosporine (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

\textsuperscript{7} In caso di reazioni di ipersensibilità (dermatite), il trattamento con il medicinale deve essere interrotto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

\textsuperscript{8} Vedere paragrafo «Sovradosaggio».

\textsuperscript{9} Vedere paragrafo «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità.

2 anni. Sospensione ricostituita – 10 giorni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

La sospensione ricostituita deve essere conservata in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C e utilizzata entro 10 giorni. Non congelare.

Confezionamento. Flacone di vetro con tappo in alluminio a vite (contenente all'interno una pellicola polimerica (in cloruro di polivinile o poliolefina)), con controllo di prima apertura oppure con tappo in plastica a prova di apertura da parte dei bambini e cucchiaio dosatore in plastica con segni di misura a 2,5 ml e 5 ml, in confezione di cartone.

Categoria di vendita. Su prescrizione medica.

Produttore. SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Regno Unito.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

SmithKline Beecham Pharmaceuticals, Clarendon Road, Worthing, BN14 8QH, Regno Unito.

Rappresentante del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società a responsabilità limitata «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine».

Indirizzo del rappresentante del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

02152, città di Kiev, viale Pavla Tichyny, 1-V, telefono: (044) 585-51-85, fax: (044) 585-51-92.

Inoltre, tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale possono essere segnalati alla società a responsabilità limitata «GlaxoSmithKline Pharmaceuticals Ukraine» al numero telefonico 24 ore su 24 (044) 585-51-85 oppure all'indirizzo email [email protected].