Arsetam

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO ARSEТАМ

Composizione:

Principio attivo: paracetamolo;

100 ml di soluzione (1 contenitore) contengono 1000 mg di paracetamolo;

Eccipienti: mannitolo (E 421), difosfato di sodio diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido limpido, da incolore a giallo chiaro.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici e antipiretici. Codice ATC N02BE01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il paracetamolo esercita un effetto analgesico e antipiretico. Il meccanismo d'azione consiste nel blocco della cicloossigenasi (COX) I e II solo nel sistema nervoso centrale, influenzando i centri del dolore e della termoregolazione. Nei tessuti attivati, le perossidasi cellulari neutralizzano l'effetto del paracetamolo sulla COX, spiegando l'assenza quasi completa di effetto antiinfiammatorio. L'assenza di effetto sulla sintesi delle prostaglandine nei tessuti periferici determina l'assenza di effetti negativi sul metabolismo idrosalino (ritenzione di sodio e acqua) e sulla mucosa del tratto gastrointestinale.

Il paracetamolo assicura un sollievo dal dolore entro 5-10 minuti dall'amministrazione. Il picco dell'effetto analgesico viene raggiunto entro 1 ora e la durata di questo effetto è generalmente di 4-6 ore.

Il paracetamolo riduce la temperatura corporea entro 30 minuti dall'amministrazione; l'effetto antipiretico dura almeno 6 ore.

Farmacocinetica

Adulti

Assorbimento

Dopo somministrazione singola o ripetuta entro 24 ore di dosi fino a 2 g, la farmacocinetica del paracetamolo è lineare.

La biodisponibilità dopo infusione endovenosa di 500 mg e 1 g di paracetamolo è equivalente a quella ottenuta dopo somministrazione di 1 g e 2 g di propacetamolo (che contiene rispettivamente 500 mg e 1 g di paracetamolo). La concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta al termine di un'infusione della durata di 15 minuti di 500 mg o 1 g di paracetamolo e corrisponde rispettivamente a 15 µg/ml o 30 µg/ml.

Distribuzione

Il volume di distribuzione del paracetamolo è di circa 1 l/kg. Il paracetamolo si lega debolmente alle proteine plasmatiche. Dopo somministrazione di 1 g di paracetamolo, un livello significativo di concentrazione (circa 1,5 µg/ml) è stato rilevato nel liquido cerebrospinale già 20 minuti dopo l'infusione.

Metabolismo

Il paracetamolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato attraverso due vie principali: coniugazione con acido glucuronico e coniugazione con acido solforico. Quest'ultima via si satura rapidamente a dosi superiori a quelle terapeutiche. Una piccola parte (meno del 4%) viene metabolizzata dal citocromo P450 con formazione di un metabolita intermedio (N-acetilbenzoquinonimina), che in condizioni normali viene rapidamente neutralizzato dal glutatione ridotto ed eliminato con le urine dopo legame con cisteina e acido mercapturico. Tuttavia, in caso di intossicazione massiva, la quantità di questo metabolita tossico aumenta.

Eliminazione

I metaboliti del paracetamolo vengono eliminati principalmente attraverso le urine. Entro 24 ore viene escreto il 90% della dose somministrata, prevalentemente come glucuronide (60-80%) e solfato (20-30%). Meno del 5% viene escreto in forma inalterata. Il tempo di dimezzamento è di 2,7 ore, il clearance totale è di 18 l/ora.

Neonati, lattanti e bambini

La farmacocinetica del paracetamolo nei bambini è quasi identica a quella negli adulti, con l'eccezione di un tempo di dimezzamento più breve nel plasma (1,5-2 ore). Nei neonati il tempo di dimezzamento è più lungo rispetto ai lattanti, pari a circa 3,5 ore. Rispetto agli adulti, nei bambini fino ai 10 anni si osserva una ridotta coniugazione con acido glucuronico e un aumento della coniugazione con i solfati.

Tabella 1

Parametri farmacocinetici in base all'età (clearance standardizzato, * CLstd/Forale (l·h-1·70 kg-1))

*CLstd - stima del gruppo di pazienti rispetto al CL (clearance).

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti con insufficienza renale.

Nel caso di insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10−30 ml/min), l'eliminazione del paracetamolo è leggermente rallentata e il tempo di emivita varia da 2 a 5,3 ore. La velocità di eliminazione dei coniugati glucuronidi e solfati nei pazienti con grave insufficienza renale è tre volte più lenta rispetto ai volontari sani. Pertanto, nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), l'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere aumentato a 6 ore.

Pazienti anziani.

La farmacocinetica e il metabolismo del paracetamolo nei pazienti anziani non sono modificati. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento a breve termine del dolore di intensità media, in particolare nel periodo postoperatorio, e trattamento a breve termine delle reazioni ipertermiche, quando l'applicazione endovenosa è clinicamente giustificata o altri metodi di somministrazione non sono accettabili.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al paracetamolo o al propacetamolo cloridrato (un profarmaco del paracetamolo), oppure a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Grave insufficienza epatocellulare.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Il probenecid riduce di due volte il clearance del paracetamolo inibendo la sua coniugazione con acido glucuronico; pertanto, in caso di terapia combinata con probenecid, la dose di paracetamolo deve essere ridotta.

Il salicilamide può aumentare il tempo di dimezzamento del paracetamolo.

Induttori dell'ossidazione microsomale epatica (fenitoina, etanolo, barbiturici, rifampicina, fenilbutazone, antidepressivi triciclici) possono aumentare il rischio di gravi disturbi epatici anche in caso di lieve sovradosaggio (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

L'assunzione contemporanea di paracetamolo (4 g al giorno per almeno 4 giorni) con anticoagulanti orali può provocare lievi variazioni del rapporto normalizzato internazionale (INR). Pertanto, è necessario monitorare l'INR durante il periodo di assunzione contemporanea e per una settimana dopo la fine del trattamento con paracetamolo.

È necessario prestare cautela nell'assunzione contemporanea di paracetamolo e flucloxacillina, poiché l'assunzione concomitante è associata ad acidosi metabolica con elevato gap anionico dovuta ad acidosi da piruglutammico, specialmente nei pazienti appartenenti a gruppi a rischio (vedere la sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di utilizzo.

A causa della possibile confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), esiste il rischio di errori nella somministrazione del dosaggio, che potrebbe portare a un sovradosaggio accidentale e ad esiti letali. Pertanto, il medicinale Arsetam, soluzione per infusione 1000 mg/100 ml, deve essere utilizzato con cautela e, al momento della prescrizione, è necessario indicare chiaramente sia la dose totale in milligrammi (mg) che il volume della dose totale in millilitri (ml).

Il rischio di danni epatici durante il trattamento con paracetamolo aumenta nei pazienti affetti da epatosi alcolica.

L'uso di paracetamolo può influire negativamente sui risultati degli esami di laboratorio per la determinazione quantitativa di glucosio e acido urico nel plasma sanguigno.

Durante un trattamento prolungato è necessario monitorare l’emogramma periferico e lo stato funzionale del fegato.

Non appena possibile, si raccomanda di proseguire il trattamento con forme orali di analgesici.

Al fine di evitare il rischio di sovradosaggio, è necessario accertarsi che altri farmaci prescritti non contengano paracetamolo o propacetamolo.

Il rischio di danno epatico aumenta con l’uso di paracetamolo a dosi superiori a quelle raccomandate. I sintomi clinici di danno epatico (compresa insufficienza epatica, epatite, inclusa la forma fulminante, colestasi, citolisi) si manifestano generalmente a partire dal 2° giorno dopo l’inizio del trattamento e raggiungono il picco tra il 4° e il 6° giorno. In caso di sospetto di danno epatico, è necessario somministrare immediatamente un antidoto (vedere la sezione «Sovradosaggio»).

Arsetam, soluzione per infusione 1000 mg/100 ml, contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio ogni 100 ml di soluzione, ovvero è praticamente privo di sodio.

Sono stati riportati casi di acidosi metabolica con gap anionico elevato (HAGMA) dovuta ad acidosi da pirrolidonecarbossilico in pazienti con gravi patologie, come grave insufficienza renale e sepsi, o in pazienti con alimentazione insufficiente o altre condizioni associate a carenza di glutatione (ad esempio alcolismo cronico), trattati con dosi terapeutiche di paracetamolo per periodi prolungati o con associazione di paracetamolo e flucloxacillina. In caso di sospetto di HAGMA dovuta ad acidosi da pirrolidonecarbossilico, si raccomanda di interrompere immediatamente il paracetamolo e di effettuare un monitoraggio accurato. La misurazione del livello di 5-ossoproline nelle urine può essere utile per identificare l’acidosi da pirrolidonecarbossilico come causa principale di HAGMA in pazienti con multipli fattori di rischio (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il medicinale deve essere usato con cautela nei seguenti casi:

• insufficienza epatocellulare;
• grave insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min);
• alcolismo cronico;
• malnutrizione cronica (riduzione delle riserve di glutatione epatico);
• disidratazione.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Gravidanza.

L’esperienza clinica relativa all’uso endovenoso di paracetamolo è limitata. Tuttavia, i dati epidemiologici sull’uso di dosi terapeutiche di paracetamolo per via orale non indicano effetti negativi sulla gravidanza né sulla salute del feto/neonato.

Dati prospettici sul sovradosaggio durante la gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni fetali.

Non sono stati condotti studi sull’effetto della formulazione endovenosa di paracetamolo sulla funzione riproduttiva negli animali. Studi simili con somministrazione orale non hanno evidenziato effetti fetotossici.

Tuttavia, il paracetamolo durante la gravidanza deve essere utilizzato solo dopo un’attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, alla dose più bassa efficace, per il periodo più breve possibile e con la frequenza minima necessaria.

Allattamento.

Dopo somministrazione orale, il paracetamolo viene escreto nel latte materno in quantità ridotte. Non sono stati osservati effetti collaterali nei neonati durante l’allattamento al seno con uso di paracetamolo. Pertanto, il paracetamolo può essere utilizzato nelle donne che allattano.

Capacità di influire sulla capacità di guidare veicoli o sull’uso di macchinari.

Non ha effetto.

Modalità e posologia.

Arsetam, soluzione per infusione 1000 mg/100 ml, viene somministrato per via endovenosa.

La posologia dipende dal peso corporeo del paziente.

Posologia per adulti, adolescenti e bambini con peso corporeo superiore a 33 kg (vedi tab. 2).

Tabella 2

* I pazienti con un peso corporeo inferiore richiedono volumi più piccoli.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni deve essere di almeno 4 ore. Il trattamento di solito non supera 4 infusioni nell'arco di 24 ore.

L'intervallo minimo tra le somministrazioni nei pazienti con insufficienza renale grave deve essere di almeno 6 ore.

** Dose giornaliera massima: la dose giornaliera massima indicata si riferisce ai pazienti che non assumono altri medicinali contenenti paracetamolo ed andrà adeguatamente corretta nel caso di utilizzo concomitante di tali farmaci.

Pazienti con grave insufficienza renale.

Nei pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina ≤ 30 ml/min), si raccomanda di aumentare l'intervallo minimo tra le somministrazioni fino a 6 ore.

Pazienti cronificamente sottoprodotti (con ridotte riserve epatiche di glutathione), in stato di disidratazione, con insufficienza epatocellulare o con alcolismo cronico.

La dose giornaliera massima non deve superare i 3 g.

ATTENZIONE! Per evitare errori di dosaggio dovuti alla confusione tra milligrammi (mg) e millilitri (ml), è necessario calcolare con attenzione le dosi prescrivendo e somministrando il medicinale Arsetam, soluzione per infusione. Tale confusione può causare un sovradosaggio accidentale e persino esiti letali. Nelle prescrizioni mediche va indicata la dose totale sia in mg che in ml.

La soluzione di paracetamolo deve essere somministrata per infusione endovenosa nell'arco di 15 minuti.

Il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura dell'imballaggio.

Qualsiasi quantità residua di soluzione per infusione non utilizzata deve essere eliminata.

Non utilizzare se l'involucro è danneggiato o se il contenuto del contenitore è opaco.

Nei bambini.

Arsetam, soluzione per infusione, è indicato nei bambini con peso corporeo superiore a 33 kg.

Non utilizzare nei neonati prematuri.

Sovradosaggio.

Il rischio di danno epatico (compresi epatite fulminante, epatite colostatica, epatite citolitica, insufficienza epatica) aumenta negli anziani, nei bambini piccoli, nei pazienti con malattie epatiche, in caso di alcolismo cronico, nei pazienti cronificamente sottoprodotti e in soggetti con ridotta attività enzimatica. In tali casi, il sovradosaggio può essere letale.

I sintomi compaiono generalmente entro le prime 24 ore e includono nausea, vomito, anoressia, pallore, dolore addominale. Il sovradosaggio negli adulti può verificarsi con una dose singola di 7,5 g o superiore, nei bambini con una dose di 140 mg/kg di peso corporeo. In tali casi si sviluppa citolisi epatica, insufficienza epatica, acidosi metabolica, encefalopatia, che possono portare al coma e alla morte del paziente. Entro 12-48 ore aumentano i livelli delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi), della lattato deidrogenasi, della bilirubina e si riduce il livello del protrombina.

I sintomi clinici del danno epatico compaiono dopo circa 48 ore e raggiungono il massimo tra il 4° e il 6° giorno.

Provvedimenti urgenti:

• immediato ricovero ospedaliero;
• determinazione quanto prima, prima dell'inizio del trattamento, della concentrazione plasmatica di paracetamolo dopo il sovradosaggio;
• somministrazione endovenosa o orale dell'antidoto N-acetilcisteina (NAC), preferibilmente entro 10 ore dal sovradosaggio. La NAC può essere somministrata anche oltre le 10 ore dal sovradosaggio, ma in tal caso il trattamento sarà più prolungato;
• terapia sintomatica.
• Prima dell'inizio del trattamento è necessario effettuare esami della funzionalità epatica e ripeterli ogni 24 ore. Nella maggior parte dei casi, i livelli delle transaminasi epatiche tornano alla normalità entro una-due settimane con completo recupero della funzionalità epatica. In singoli casi può rendersi necessaria la trapianto epatico.

Effetti indesiderati.

Come in tutti i prodotti a base di paracetamolo, gli effetti indesiderati del farmaco si verificano raramente

(≥1/10000 a 1/1000) o molto raramente (<1/10000).

1Sono stati segnalati casi molto rari di reazioni di ipersensibilità, che vanno da semplici eruzioni cutanee o orticaria fino allo shock anafilattico, e che richiedono l'interruzione del trattamento.

2Casi isolati.

Sono stati segnalati casi molto rari di gravi reazioni cutanee.

Durante gli studi clinici sono state spesso segnalate reazioni avverse nel sito di iniezione (dolore e sensazione di bruciore).

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Acidosi metabolica con intervallo anionico elevato

Sono stati osservati casi di acidosi metabolica con intervallo anionico elevato, conseguenti all'acidosi da 5-oxoprolina, in pazienti con fattori di rischio che assumevano paracetamolo (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»). L'acidosi da 5-oxoprolina può verificarsi come conseguenza dei bassi livelli di glutatione in questi pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, in quanto permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità.

18 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 ºC, nella confezione originale.

Non refrigerare. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

100 ml in un contenitore di polipropilene; 1 contenitore in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Impresa affiliata «Farmatreyd».

Indirizzo della sede e del luogo di attività del produttore.

Ucraina, 82111, regione di Leopoli, città di Drohobych, via Sambirska, 85.

Titolarità dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Società a responsabilità limitata «VORWARTS PHARMA».

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio.

Ucraina, 03142, città di Kiev, via Omelyana Prytsaka, 4.