Arip MT

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Arip MT (ARIP MT)

Composizione:

Principio attivo: aripiprazolo;

1 compressa contiene aripiprazolo 10 mg oppure 15 mg;

Sostanze ausiliarie: mannitolo (E 421), silice colloidale anidra, magnesio stearato, crospovidone, idrossipropilcellulosa, cellulosa microcristallina, acido tartarico, vanillina, acetilsulfamato di potassio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

compresse da 10 mg: compresse rotonde, di colore da bianco a quasi bianco, con impresso «10» su un lato e liscio sull'altro lato;

compresse da 15 mg: compresse rotonde, di colore da bianco a quasi bianco, con impresso «15» su un lato e liscio sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antipsicotici (neurolettici).

Codice ATC N05A X12.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Meccanismo d'azione

Si ritiene che l'efficacia dell'aripiprazolo nella schizofrenia e nel disturbo bipolare di tipo I sia mediata dalla combinazione della sua attività di agonista parziale sui recettori dopaminergici D2 e sui recettori serotoninergici 5HT1 e di antagonista sui recettori serotoninergici 5HT2. L'aripiprazolo mostra proprietà di antagonista negli animali con iperattività dopaminergica e proprietà di agonista negli animali con ipoattività dopaminergica. L'aripiprazolo mostra un'elevata affinità di legame in vitro per i recettori dopaminergici D2 e D3, per i recettori serotoninergici 5HT1a e 5HT2 e un'affinità moderata per i recettori dopaminergici D4, i recettori serotoninergici 5HT2c e 5HT7, i recettori α1-adrenergici e i recettori H1 istaminergici. Inoltre, l'aripiprazolo mostra un'affinità moderata per l'inibizione del reuptake della serotonina e non mostra alcuna affinità significativa per i recettori muscarinici. L'interazione con altri recettori, oltre ai sottotipi dopaminergici e serotoninergici, potrebbe spiegare alcuni degli altri effetti clinici dell'aripiprazolo.

L'aripiprazolo, somministrato a soggetti sani in dosi da 0,5 a 30 mg una volta al giorno per 2 settimane, ha ridotto in modo dose-dipendente il legame di 11C-raclopride, un ligando del recettore D2/D3, nel nucleo caudato e nel putamen, misurato mediante tomografia a emissione di positroni.

Efficacia e sicurezza clinica

Schizofrenia

L'aripiprazolo è efficace nel mantenere il miglioramento clinico durante il proseguimento della terapia in pazienti adulti che hanno mostrato una risposta iniziale al trattamento.

Aumento di peso. È stato dimostrato che l'aripiprazolo non provoca un aumento di peso clinicamente significativo.

Parametri lipidici. L'aripiprazolo non induce variazioni clinicamente significative nei livelli totali di colesterolo, trigliceridi, lipoproteine ad alta densità (HDL) e lipoproteine a bassa densità (LDL).

Prolattina. I livelli di prolattina sono stati valutati negli studi su tutte le dosi di aripiprazolo (n = 28242). La frequenza di iperprolattinemia o di aumento dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo (0,3 %) era simile a quella del gruppo placebo (0,2 %). Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza era di 42 giorni e la durata media era di 34 giorni.

La frequenza di ipoprolattinemia o di riduzione dei livelli sierici di prolattina nei pazienti trattati con aripiprazolo era del 0,4 %, rispetto allo 0,02 % nei pazienti trattati con placebo. Nei pazienti trattati con aripiprazolo, il tempo medio all'insorgenza era di 30 giorni e la durata media era di 194 giorni.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I

L'aripiprazolo ha dimostrato un'efficacia superiore al placebo nel ridurre i sintomi maniacali per un periodo superiore alle 3 settimane.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti

Negli adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni affetti da schizofrenia con sintomi positivi o negativi, l'uso di aripiprazolo è stato associato a un miglioramento statisticamente superiore dei sintomi psicotici rispetto al placebo.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare nei bambini e negli adolescenti

Gli effetti collaterali più comuni durante il trattamento nei pazienti che assumevano compresse da 30 mg sono stati: disturbo extrapiramidale (28,3 %), sonnolenza (27,3 %), cefalea (23,2 %) e nausea (14,1 %). L'aumento medio di peso dopo 30 settimane di trattamento è stato di 2,9 kg rispetto a 0,98 kg nei pazienti che assumevano placebo.

Irritabilità associata al disturbo autistico nei pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

Gli studi hanno dimostrato che l'aripiprazolo ha un'efficacia statisticamente superiore rispetto al placebo.

Tic associati al disturbo di Tourette nei pazienti pediatrici (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»)

L'importanza clinica dei risultati sull'efficacia del trattamento con aripiprazolo nei bambini con sindrome di Tourette non è stata stabilita, a causa dell'entità dell'effetto terapeutico in confronto all'effetto placebo significativo e all'incertezza degli effetti sulla funzione psicosociale. Non sono disponibili dati sull'efficacia e sulla sicurezza a lungo termine dell'aripiprazolo in questo disturbo, il cui decorso è variabile.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'aripiprazolo viene ben assorbito e la concentrazione plasmatica massima si raggiunge entro 3-5 ore dall'assunzione della dose. L'aripiprazolo subisce un minimo metabolismo presistemico. La biodisponibilità assoluta della formulazione in compresse è dell'87%. Il cibo ricco di grassi non influenza le proprietà farmacocinetiche dell'aripiprazolo.

Distribuzione

L'aripiprazolo si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei. Il volume di distribuzione è di 4,9 l/kg, indicando una distribuzione extravascolare estesa. A concentrazioni terapeutiche, oltre il 99% dell'aripiprazolo e del deidroaripiprazolo è legato alle proteine plasmatiche, principalmente all'albumina.

Biotrasformazione

L'aripiprazolo è ampiamente metabolizzato dal fegato, principalmente attraverso tre vie di biotrasformazione: deidrogenazione, idrossilazione e N-dealchilazione. Studi in vitro hanno dimostrato che gli enzimi CYP3A4 e CYP2D6 sono responsabili della deidrogenazione e dell'idrossilazione dell'aripiprazolo, mentre la N-dealchilazione è catalizzata dall'enzima CYP3A4. L'aripiprazolo è la sostanza predominante del farmaco nel circolo sistemico. A stato stazionario, il deidroaripiprazolo, un metabolita attivo, rappresenta circa il 40% dell'AUC plasmatica dell'aripiprazolo.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione dell'aripiprazolo è di circa 75 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 normale e di circa 146 ore nei soggetti con metabolismo CYP2D6 ridotto.

Il clearance totale dell'aripiprazolo è di 0,7 ml/min/kg. L'aripiprazolo viene principalmente eliminato attraverso il fegato.

Dopo una singola dose orale di aripiprazolo, circa il 27% viene eliminato con le urine e circa il 60% con le feci. Meno dell'1% di aripiprazolo in forma invariata viene eliminato con le urine, mentre circa il 18% della dose assunta in forma invariata viene eliminato con le feci.

Bambini

Le proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo e idroaripiprazolo nei pazienti di età compresa tra 10 e 17 anni sono state simili a quelle negli adulti, tenendo conto del peso corporeo.

Pazienti anziani

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo tra soggetti sani anziani e bambini, né alcun effetto clinicamente rilevante dell'età sulla farmacocinetica nei pazienti affetti da schizofrenia.

Sesso

Non sono state osservate differenze nelle proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo tra soggetti sani di sesso femminile e maschile, né alcun effetto clinicamente rilevante del sesso sulla farmacocinetica nei pazienti affetti da schizofrenia.

Fumo

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto del fumo sulle proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo.

Razza

L'analisi dei gruppi di pazienti non ha evidenziato alcuna prova di conseguenze clinicamente significative dell'effetto della razza sulle proprietà farmacocinetiche di aripiprazolo.

Insufficienza renale

Le caratteristiche farmacocinetiche di aripiprazolo e idroaripiprazolo si sono rivelate simili nei pazienti con malattia renale cronica rispetto ai giovani soggetti sani.

Insufficienza epatica

Uno studio clinico su pazienti con diversi gradi di cirrosi epatica (classi A, B e C secondo la classificazione di Child-Pugh) non ha evidenziato un effetto significativo dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di aripiprazolo e idroaripiprazolo; tuttavia, nello studio sono stati inclusi solo 3 pazienti con cirrosi epatica di classe C, un numero insufficiente per trarre conclusioni definitive.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti.

Trattamento della schizofrenia.

Trattamento di episodi maniacali moderati e gravi nel disturbo bipolare di tipo I.

Prevenzione di nuovi episodi maniacali in pazienti che hanno già avuto tali episodi e che sono stati trattati con aripiprazolo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità all’aripiprazolo o a qualsiasi altro componente del medicinale.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’aripiprazolo può potenzialmente potenziare l’effetto di alcuni farmaci antipertensivi a causa del blocco dei recettori α1-adrenergici.

Considerando l’effetto principale dell’aripiprazolo sul sistema nervoso centrale, si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di aripiprazolo con alcol e con altri medicinali che agiscono sul sistema nervoso centrale.

Si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di aripiprazolo con medicinali che possono causare allungamento dell’intervallo QT e alterazioni dell’equilibrio elettrolitico.

Potenziale effetto di altri medicinali sull’azione dell’aripiprazolo

Non è stato osservato un effetto significativo dell’H2-bloccante recettoriale istaminergico famotidina, che causa un marcato inibizione della secrezione acida gastrica, sulla farmacocinetica dell’aripiprazolo.

Sono noti diversi percorsi metabolici dell’aripiprazolo, tra cui quelli mediati dagli enzimi CYP2D6 e CYP3A4, ma non dagli enzimi CYP1A. Pertanto, nei fumatori non è necessario modificare la dose.

Chinidina e altri inibitori del CYP2D6

Potenti inibitori del CYP2D6 (chinidina) aumentano l’AUC dell’aripiprazolo del 107%, mentre la concentrazione massima (Cmax) rimane invariata.

L’AUC e la Cmax del diidroaripiprazolo, metabolita attivo, diminuiscono rispettivamente del 32% e del 47%. La dose di aripiprazolo deve essere dimezzata quando somministrata contemporaneamente alla chinidina. Altri inibitori del CYP2D6, come fluoxetina e paroxetina, possono avere un effetto simile e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose del farmaco.

Chetocanazolo e altri inibitori del CYP3A4

Negli studi è stato osservato che potenti inibitori del CYP3A4 (chetocanazolo) aumentano rispettivamente l’AUC e la Cmax dell’aripiprazolo del 63% e del 37%. L’AUC e la Cmax del deidroaripiprazolo aumentano rispettivamente del 77% e del 43%. L’uso contemporaneo di potenti inibitori del CYP3A4 può causare un aumento della concentrazione ematica di aripiprazolo. Nell’uso concomitante di chetocanazolo o di altri potenti inibitori del CYP3A4, si deve valutare il rapporto rischio/beneficio potenziale per il paziente. Nell’uso concomitante di chetocanazolo, la dose raccomandata di aripiprazolo deve essere dimezzata. Effetti simili sono attesi con altri potenti inibitori del CYP3A4, come itraconazolo o inibitori della proteasi dell’HIV, pertanto è necessaria una riduzione della dose. Dopo l’interruzione del trattamento con inibitori del CYP2D6 o del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata al livello iniziale. Nell’uso concomitante di inibitori deboli del CYP3A4 (ad esempio diltiazem) o del CYP2D6 (ad esempio escitalopram) si può prevedere un aumento moderato della concentrazione di aripiprazolo.

Carbamazepina e altri induttori del CYP3A4

L’assunzione di 30 mg di aripiprazolo insieme alla carbamazepina, potente induttore del CYP3A4, ha determinato una riduzione della Cmax e dell’AUC dell’aripiprazolo rispettivamente del 68% e del 73%, e una riduzione della Cmax e dell’AUC del suo metabolita attivo deidroaripiprazolo rispettivamente del 69% e del 71%. La dose di aripiprazolo deve essere raddoppiata quando somministrata contemporaneamente alla carbamazepina. Effetti analoghi possono essere attesi con altri potenti induttori del CYP3A4 (come rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbital, primidone, efavirenz, nevirapina, erba di San Giovanni). Dopo l’interruzione del trattamento con potenti induttori del CYP3A4, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata.

Valproato e litio

Nell’assunzione concomitante di valproato o litio con aripiprazolo non è stato osservato un effetto clinicamente significativo sulla concentrazione di aripiprazolo; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Effetto dell’aripiprazolo su altri medicinali

L’assunzione di aripiprazolo in dosi da 10 a 30 mg/giorno non ha mostrato alcun effetto sul metabolismo dei substrati del CYP2D6 (rapporto destrometorfano/3-metossimorfina), del CYP2C9 (warfarin), del CYP2C19 (omeprazolo) e del CYP3A4 (destrometorfano). Inoltre, aripiprazolo e il suo metabolita principale deidroaripiprazolo non hanno modificato in vitro il metabolismo mediato dall’enzima CYP1A2. È quindi poco probabile un effetto clinicamente significativo dell’aripiprazolo su medicinali metabolizzati da questi enzimi. Pertanto, aripiprazolo non causa interazioni clinicamente significative mediate da questi enzimi. L’uso concomitante di aripiprazolo con valproato, litio o lamotrigina non determina variazioni clinicamente importanti delle concentrazioni di valproato, litio o lamotrigina.

Complicazione da serotonina

In pazienti che assumevano aripiprazolo sono stati osservati casi di sindrome da serotonina, specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci serotoninergici, come inibitori della ricaptazione della serotonina / inibitori della ricaptazione della serotonina e della noradrenalina, o medicinali che aumentano la concentrazione di aripiprazolo (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

Nel trattamento con farmaci antipsicotici, il miglioramento clinico può manifestarsi da alcuni giorni a diverse settimane. Durante questo periodo è necessario un attento monitoraggio del paziente.

Suicidio

In alcuni casi, subito dopo l'inizio o durante il cambiamento di neurolettici, inclusa l'aripipazolo, sono stati osservati comportamenti suicidari, tipici dei disturbi psichici e dei disturbi dell'umore (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con alto rischio di suicidio, l'uso di neurolettici richiede un rigoroso controllo medico.

Disturbi cardiovascolari

L’aripipazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da patologie cardiovascolari (con anamnesi di infarto miocardico, malattia coronarica, insufficienza cardiaca o disturbi della conduzione), patologie cerebrovascolari e condizioni che portano a ipotensione arteriosa (disidratazione, ipovolemia e terapia con farmaci antiipertensivi) o ipertensione arteriosa, inclusa l'ipertensione in fase acuta o maligna. Sono stati riportati casi di tromboembolia venosa durante la terapia con neurolettici. Prima e durante il trattamento con neurolettici, è necessario valutare i possibili fattori di rischio per tromboembolia venosa e adottare misure preventive adeguate.

Disturbi della conduzione

Durante gli studi sull’aripipazolo sono stati osservati casi di prolungamento dell'intervallo QT rispetto al placebo. L’aripipazolo, come altri neurolettici, deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Sindrome da diskinésia tardiva

Il rischio di sviluppare diskinésia tardiva aumenta con la durata del trattamento con neurolettici; pertanto, in caso di comparsa di sintomi di diskinésia tardiva durante la terapia con aripipazolo, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l’interruzione della terapia, tali sintomi possono temporaneamente peggiorare o addirittura manifestarsi successivamente all’interruzione.

Altri sintomi extrapiramidali

Nell’uso di aripipazolo in bambini sono stati osservati casi di acatisia e parkinsonismo. In caso di comparsa di sintomi extrapiramidali, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose e procedere a un rigoroso monitoraggio clinico del paziente.

Sindrome neurolettica maligna (NMS)

Durante il trattamento con neurolettici, inclusa l’aripipazolo, è stata descritta una sindrome potenzialmente letale nota come sindrome neurolettica maligna. Tale sindrome si manifesta con iperpiressia, rigidità muscolare, alterazioni dello stato mentale e instabilità del sistema nervoso autonomo (polso e pressione arteriosa irregolari, tachicardia, sudorazione e aritmie cardiache). Inoltre, si possono verificare occasionalmente aumenti dell’attività della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. In caso di comparsa di sintomi di NMS o di febbre di origine sconosciuta, tutti i neurolettici, inclusa l’aripipazolo, devono essere interrotti.

Convulsioni

Negli studi clinici con aripipazolo sono stati riportati raramente episodi convulsivi. Pertanto, l’aripipazolo deve essere somministrato con cautela ai pazienti con anamnesi di convulsioni o in presenza di condizioni predisponenti alle convulsioni (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti anziani con psicosi legate alla demenza

Aumentato rischio di esito letale

Negli studi clinici con aripipazolo in pazienti anziani con malattia di Alzheimer (età media 82 anni) è stato osservato un aumento del rischio di esito letale rispetto al placebo. Il tasso di mortalità è stato del 3,5% con aripipazolo rispetto all’1,7% con placebo. Le cause di morte sono state diverse, inclusi disturbi cardiovascolari (ad esempio insufficienza cardiaca, morte improvvisa) e infezioni (ad esempio polmonite) (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Reazioni avverse cerebrovascolari

Sono state riportate reazioni avverse cerebrovascolari (ad esempio ictus, attacchi ischemici transitori), inclusi casi letali (età media 84 anni, intervallo da 78 a 88 anni). Nel complesso, il 1,3% dei pazienti trattati con aripipazolo ha sviluppato reazioni avverse cerebrovascolari rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. Tale differenza non è statisticamente significativa. Inoltre, negli studi con dosaggio fisso è stato osservato un legame tra l’assunzione di aripipazolo e l’insorgenza di reazioni avverse cerebrovascolari (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

L’aripipazolo non è indicato per il trattamento delle psicosi legate alla demenza.

Iperglicemia e diabete mellito

Iperglicemia, talvolta grave e associata a chetoacidosi, che può portare a coma iperosmolare e persino a esito letale, è stata osservata in pazienti in trattamento con neurolettici atipici, inclusa l’aripipazolo. Sebbene il legame tra l’assunzione di neurolettici atipici e alterazioni iperglicemiche non sia completamente chiaro, ai pazienti con diabete mellito deve essere monitorato regolarmente il livello di glucosio nel sangue durante il trattamento con neurolettici atipici. Nei pazienti con fattori di rischio per diabete mellito (obesità, storia familiare di diabete) il livello di glucosio nel sangue deve essere misurato all’inizio del trattamento e periodicamente durante la terapia. Tutti i pazienti in trattamento con neurolettici atipici devono essere monitorati per sintomi di iperglicemia (ad esempio sete intensa, aumento della minzione, polifagia, debolezza). Nei pazienti con diabete o con fattori di rischio per diabete, il livello di glucosio deve essere controllato regolarmente (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità

Come con altri medicinali, sono possibili reazioni di ipersensibilità / reazioni allergiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Aumento di peso

Nei pazienti con schizofrenia o episodi maniacali del disturbo bipolare si osserva spesso aumento di peso dovuto a patologie concomitanti, all’uso di altri neurolettici che causano aumento di peso, e a stili di vita che possono portare a gravi complicazioni.

Negli studi clinici con aripipazolo è stato osservato aumento di peso. Tali pazienti presentano significativi fattori di rischio, come anamnesi di diabete mellito, malattie della tiroide o adenoma ipofisario. Negli studi clinici, aripipazolo non ha causato un aumento clinicamente significativo di peso negli adulti (vedi sezione «Farmacodinamica»). In caso di aumento significativo di peso, si deve considerare la riduzione della dose (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Disfagia

Con l’uso di neurolettici, inclusa l’aripipazolo, possono verificarsi disturbi della motilità esofagea e aspirazione. L’aripipazolo, come altri neurolettici, deve essere somministrato con cautela ai pazienti con rischio aumentato di polmonite da aspirazione.

Predisposizione patologica al gioco d’azzardo e altri disturbi del controllo degli impulsi

Nei pazienti trattati con aripipazolo sono stati riportati casi di predisposizione patologica al gioco d’azzardo e incapacità di controllarla. Sono stati inoltre segnalati ipersessualità, impulso incontrollabile all’acquisto, abbuffate o consumo incontrollato di cibo e altri disturbi del comportamento impulsivo e compulsivo. È importante che pazienti e caregiver informino il medico della comparsa di nuovi sintomi o di quelli sopra descritti durante il trattamento con aripipazolo. I sintomi di disturbo del controllo degli impulsi possono essere legati al disturbo di base; tuttavia, in alcuni casi si è osservata la scomparsa dei comportamenti patologici con la riduzione della dose o l’interruzione del trattamento. Tali disturbi possono causare danni al paziente e ad altri se non riconosciuti. In caso di comparsa di tali disturbi durante il trattamento con aripipazolo, si deve considerare la riduzione della dose o l’interruzione della terapia (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Pazienti con sindrome da deficit di attenzione e iperattività concomitante

Nonostante l’alta frequenza di comorbilità tra sindrome da deficit di attenzione e iperattività e disturbi bipolari, i dati sulla sicurezza dell’uso concomitante di aripipazolo e stimolanti sono limitati; pertanto, il medicinale Arip MT deve essere usato con cautela.

Cadute

L’aripipazolo può causare sonnolenza, ipotensione ortostatica e instabilità motoria e sensoriale, che possono portare a cadute. Si raccomanda cautela nel trattamento di pazienti a rischio aumentato e l’uso di una dose iniziale più bassa (ad esempio in pazienti anziani o debilitati; vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Uso durante la gravidanza o l’allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi adeguati e ben controllati sull’uso di aripipazolo in donne in gravidanza. Sono stati riportati difetti congeniti, ma non è stato stabilito un rapporto di causa-effetto. Gli studi sugli animali non escludono la possibilità di tossicità embrio-fetale. Le pazienti in trattamento con aripipazolo devono consultare il medico in caso di gravidanza o pianificazione della stessa. A causa della mancanza di dati sulla sicurezza durante la gravidanza, il farmaco deve essere somministrato solo se il beneficio atteso per la madre supera il potenziale rischio per il feto. L’uso di neurolettici, inclusa l’aripipazolo, durante il III trimestre di gravidanza comporta un rischio di reazioni avverse nei neonati, inclusi sintomi extrapiramidali e/o da astinenza di diversa gravità e durata. Sono stati riportati agitazione, ipertensione o ipotensione arteriosa, tremore, sonnolenza, distress respiratorio o disturbi nell’alimentazione al seno. Pertanto, i neonati devono essere attentamente monitorati.

Allattamento

L’aripipazolo passa nel latte materno. Se necessario il trattamento con aripipazolo, si deve interrompere l’allattamento.

Fertilità

Secondo gli studi di tossicità riproduttiva, l’aripipazolo non compromette la fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari

L’aripipazolo, come altri neurolettici, ha un effetto lieve o moderato sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari: può influire sul sistema nervoso e sugli organi della vista, causando effetti indesiderati come sedazione, sonnolenza, sincope, visione offuscata, diplopia (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Durante il trattamento si raccomanda di astenersi dalla guida di veicoli o dall’uso di macchinari finché non sia nota la risposta individuale al farmaco.

Modalità e posologia di somministrazione.

Le compresse devono essere assunte per via orale negli adulti.

Schizofrenia. La dose raccomandata iniziale del medicinale è di 10 o 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose di mantenimento è di 15 mg al giorno. La dose efficace del medicinale varia da 10 a 30 mg al giorno. Non è stato dimostrato un aumento dell'efficacia del medicinale con dosi superiori a 15 mg, anche se alcuni pazienti potrebbero richiedere dosi più elevate. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I. La dose iniziale raccomandata è di 15 mg una volta al giorno, indipendentemente dall'assunzione di cibo, sia in monoterapia che in terapia combinata. Alcuni pazienti potrebbero necessitare di una dose più elevata. La dose massima giornaliera non deve superare i 30 mg.

Prevenzione di episodi maniacali ricorrenti nel disturbo bipolare di tipo I. Per la prevenzione di episodi maniacali in pazienti che hanno ricevuto aripiprazolo in monoterapia o in terapia combinata, il trattamento deve proseguire alle stesse dosi.

L'aggiustamento o la riduzione della dose giornaliera devono essere stabiliti dal medico, in base allo stato clinico del paziente.

Pazienti con compromissione della funzione epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da moderata a lieve non è necessario alcun aggiustamento della dose. I dati disponibili non sono sufficienti per fornire raccomandazioni specifiche per i pazienti con grave compromissione epatica. In questi pazienti la dose deve essere scelta con estrema cautela. Particolare attenzione è richiesta quando si utilizza la dose massima giornaliera di 30 mg (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con compromissione della funzione renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Pazienti anziani

L'efficacia dell'aripiprazolo nel trattamento della schizofrenia e del disturbo bipolare di tipo I in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è stata studiata. Considerando la maggiore sensibilità di questa popolazione di pazienti, si deve prendere in considerazione la possibilità di utilizzare dosi iniziali più basse del medicinale (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Sesso

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso del paziente (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Fumo

Data il percorso metabolico dell'aripiprazolo, non è necessario alcun aggiustamento della dose per i fumatori (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Aggiustamento della dose in caso di interazioni

Quando l'aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a potenti inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6, la dose di quest'ultimo deve essere ridotta. Quando vengono somministrati inibitori del CYP3A4 o del CYP2D6 in terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere aumentata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Quando l'aripiprazolo viene somministrato contemporaneamente a un potente induttore del CYP3A4, la dose del medicinale deve essere aumentata. Quando un induttore del CYP3A4 viene somministrato in terapia combinata, la dose di aripiprazolo deve essere ridotta alla dose raccomandata (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'aripiprazolo nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state studiate.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati casi di sovradosaggio accidentale o intenzionale di aripiprazolo con assunzione singola fino a 1260 mg, senza esito fatale. I sintomi potenzialmente clinicamente rilevanti hanno incluso letargia, aumento della pressione arteriosa, sonnolenza, tachicardia, nausea, vomito e diarrea. Inoltre, sono stati descritti casi di sovradosaggio di aripiprazolo in bambini (assunzione fino a 195 mg), senza esito fatale. I sintomi potenzialmente pericolosi per la vita includono sonnolenza, perdita transitoria di coscienza e disturbi extrapiramidali.

Trattamento: in caso di sovradosaggio è necessaria una terapia di supporto, con assicurazione della pervietà delle vie aeree, ossigenazione e ventilazione polmonare efficace, nonché trattamento sintomatico. Si devono considerare le reazioni farmacologiche. È necessario iniziare immediatamente il monitoraggio cardiaco con ECG per rilevare aritmie. Dopo un sovradosaggio confermato o sospettato di aripiprazolo, è richiesta un'attenta osservazione medica fino alla scomparsa di tutti i sintomi.

Il carbone attivo (50 g), somministrato un'ora dopo l'assunzione di aripiprazolo, riduce l'AUC e la durata della permanenza e il livello massimo nel sangue (Cmax) di aripiprazolo rispettivamente del 51% e del 41%, pertanto il suo utilizzo è raccomandato in caso di sovradosaggio.

Sebbene non vi siano dati certi sull'uso dell'emodialisi nel sovradosaggio da aripiprazolo, l'effetto benefico di questo metodo è improbabile poiché l'aripiprazolo non viene escreto dai reni in forma invariata ed è fortemente legato alle proteine plasmatiche.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo.

Gli effetti indesiderati più comuni sono l’acatisia e la nausea. Ciascuno di questi sintomi si è verificato in più del 3 % dei pazienti che assumevano aripiprazolo per via orale.

Elenco degli effetti indesiderati.

Nella tabella sottostante sono riportati gli effetti avversi osservati durante gli studi clinici e nell’impiego post-commercializzazione dell’aripiprazolo.

Tutti gli effetti indesiderati sono elencati per sistemi e organi e per frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). Entro ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

La frequenza degli effetti indesiderati registrati nel periodo post-marketing non può essere stimata poiché derivano da segnalazioni spontanee; pertanto, la frequenza di tali effetti indesiderati è classificata come non nota.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Sintomi extrapiramidali (EPS)

Schizofrenia: in uno studio controllato di lunga durata (52 settimane) in pazienti trattati con aripiprazolo, la frequenza complessiva di EPS (25,8%), inclusi parkinsonismo, akatizia, distonia e discinesia, è risultata inferiore rispetto ai pazienti trattati con aloperidolo (57,3%). In uno studio controllato di lunga durata (26 settimane) con placebo, la frequenza di EPS è stata del 19% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 13,1% in quelli trattati con placebo. In un altro studio controllato di lunga durata (26 settimane), la frequenza di EPS è stata del 14,8% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,1% in quelli trattati con olanzapina.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I: in uno studio controllato di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 23,5% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 53,3% in quelli trattati con aloperidolo. In un altro studio di 12 settimane, la frequenza di EPS è stata del 26,6% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 17,6% in quelli trattati con litio. Nella fase di mantenimento prolungata (26 settimane) di uno studio controllato con placebo, la frequenza di EPS è stata del 18,2% nei pazienti trattati con aripiprazolo e del 15,7% in quelli trattati con placebo.

Akathisia

Negli studi controllati con placebo, la frequenza di akathisia nei pazienti con disturbo bipolare è stata del 12,1% con aripiprazolo e del 3,2% con placebo. Nei pazienti con schizofrenia, la frequenza di akathisia è stata del 6,2% con aripiprazolo e del 3,0% con placebo.

Distonia

Per questa classe di medicinali, sono caratteristici i sintomi di distonia, ovvero contrazioni muscolari patologiche prolungate, che possono manifestarsi nei primi giorni di trattamento. I sintomi di distonia includono spasmo muscolare al collo, che talvolta può progredire fino a causare sensazione di tensione alla gola, difficoltà di deglutizione, difficoltà respiratorie e/o protrusione della lingua. Poiché tali sintomi possono manifestarsi anche con dosi basse, si verificano più frequentemente e con maggiore gravità quando si utilizzano alte dosi di neurolettici della prima generazione. Il rischio di distonia acuta è aumentato negli uomini e nei pazienti più giovani.

Prolattina

Negli studi clinici condotti per le indicazioni approvate e nel periodo post-registrazione, sono stati osservati sia aumenti che diminuzioni dei livelli sierici di prolattina rispetto ai livelli basali.

Parametri di laboratorio

Il confronto dei parametri di laboratorio (incluso lo spettro lipidico) nei pazienti trattati con aripiprazolo e con placebo non ha evidenziato differenze clinicamente significative. Un aumento della CPK (creatinfosfocinasi), generalmente transitorio e asintomatico, è stato osservato nel 3,5% dei pazienti trattati con aripiprazolo e nel 2,0% del gruppo placebo.

Pazienti pediatrici

Schizofrenia negli adolescenti di età pari o superiore a 15 anni

In uno studio clinico controllato con placebo di breve durata, che ha coinvolto 302 adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia, la frequenza e il tipo di reazioni avverse erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni, più frequenti negli adolescenti rispetto agli adulti trattati con aripiprazolo (più frequenti rispetto al placebo).

Molto spesso si sono verificate sonnolenza/sedazione e disturbi extrapiramidali (molto comuni), nonché secchezza orale, aumento dell'appetito e ipotensione ortostatica (comuni).

Il profilo di sicurezza del medicinale osservato in uno studio aperto di 26 settimane è risultato simile a quello osservato nello studio controllato con placebo di breve durata.

Il profilo di sicurezza osservato in uno studio clinico controllato a lungo termine, in doppio cieco con placebo, è risultato anch'esso analogo, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse, osservate comunemente e più frequentemente nei bambini e negli adolescenti rispetto al gruppo placebo: perdita di peso, aumento dei livelli ematici di insulina, aritmia e leucopenia (comuni).

Nel gruppo combinato di adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, esposti al medicinale fino a 2 anni, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 29,5% e del 48,3%. Negli adolescenti con schizofrenia di età compresa tra 13 e 17 anni, trattati con dosi di aripiprazolo da 5 a 30 mg per un periodo fino a 72 mesi, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 25,6% e del 45,0%.

In due studi clinici che hanno coinvolto adolescenti (di età compresa tra 13 e 17 anni) con schizofrenia e disturbo bipolare trattati con aripiprazolo, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 37,0% e del 59,4%.

Episodi maniacali nel disturbo bipolare di tipo I negli adolescenti di età pari o superiore a 13 anni

La frequenza e il tipo di reazioni avverse negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I erano simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione delle seguenti reazioni avverse: molto comuni (≥ 1/10) — sonnolenza (23,0%), disturbi extrapiramidali (18,4%), akathisia (16,0%) e affaticamento (11,8%); comuni (≥ 1/100, <1/10) — dolore nell'area superiore dell'addome, palpitazioni, aumento di peso, aumento dell'appetito, tic muscolari e discinesia.

Le reazioni avverse che potrebbero essere dose-dipendenti sono: disturbi extrapiramidali (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg: 9,1%, a 30 mg: 28,8%, con placebo: 1,7%); akathisia (frequenza di insorgenza con aripiprazolo a 10 mg: 12,1%, a 30 mg: 20,3%, con placebo: 1,7%).

Il valore medio di variazione del peso corporeo negli adolescenti con disturbo bipolare di tipo I al 12° e al 30° settimana di trattamento con aripiprazolo è stato di 2,4 kg e 5,8 kg, rispettivamente, mentre nel gruppo placebo è stato di 0,2 kg e 2,3 kg.

Nella popolazione pediatrica, sonnolenza e affaticamento sono stati osservati più frequentemente nei pazienti con disturbo bipolare rispetto a quelli con schizofrenia.

Negli adolescenti di età compresa tra 10 e 17 anni, esposti al medicinale fino a 30 settimane, la frequenza di riduzione dei livelli di prolattina nelle ragazze (< 3 ng/ml) e nei ragazzi (< 2 ng/ml) è stata rispettivamente del 28,0% e del 53,3%.

Tendenza patologica al gioco d'azzardo e altri disturbi del controllo dell'impulsività comportamentale

I pazienti che assumono aripiprazolo possono manifestare una tendenza patologica al gioco d'azzardo, aumento del desiderio sessuale (ipersessualità), impulso all'acquisto compulsivo e alimentazione compulsiva.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l'immissione in commercio del medicinale è di grande importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto rischio/beneficio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nella confezione originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

10 compresse in uno strip, 3 strip in un imballaggio di cartone.

10 compresse in un blister; 3 blister in un imballaggio di cartone.

Categoria di fornitura. Su prescrizione medica.

Produttore.

TORRENT PHARMACEUTICALS LTD.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Indrad Plant, Vill. Indrad, Taluka Kadi, Dist. Mehsana Gujarat 382721, India.