Aprepitant-Vista

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Aprepitant-Vista

Composizione:

Principio attivo: aprepitant;

1 capsula contiene 80 mg o 125 mg di aprepitant;

Eccipienti: saccarosio, cellulosa microcristallina (sfera 500) (E 460), idrossipropilcellulosa (E 463), laurilsolfato di sodio;

Involucro della capsula – gelatina, biossido di titanio (E 171);

Involucro della capsula da 125 mg contiene inoltre ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsule da 80 mg: capsule rigide opache in gelatina di dimensione 2 con corpo bianco e cappuccio bianco, contenenti granuli da bianchi a quasi bianchi;

capsule da 125 mg: capsule rigide opache in gelatina di dimensione 1 con corpo bianco e cappuccio rosa, contenenti granuli da bianchi a quasi bianchi.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci che agiscono sul sistema digerente e sul metabolismo. Agenti antiemetici e farmaci contro la nausea. Altri agenti antiemetici. Codice ATC A04AD12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Aprepitant-Vista è un antagonista selettivo dei recettori della neurochinina 1 (NK1) con elevata affinità per la sostanza P (neuropeptide appartenente alla famiglia delle tachicinine) umana. Ulteriori studi di screening hanno dimostrato che aprepitant-Vista è risultato almeno 3000 volte più selettivo nei confronti dei recettori NK1 rispetto ad altri enzimi, trasportatori, canali ionici e recettori, inclusi i recettori dopaminergici e serotoninergici, che sono bersagli terapeutici per il trattamento della nausea e del vomito indotti dalla chemioterapia. Gli antagonisti dei recettori NK1, agendo sul sistema nervoso centrale, inibiscono il riflesso del vomito indotto da agenti chemioterapici citotossici come il cisplatino. Negli studi preclinici e negli studi di tomografia a emissione di positroni (PET) nell'uomo con aprepitant-Vista, si è dimostrato che il farmaco penetra nel cervello e si lega ai recettori NK1 cerebrali. L'azione di aprepitant-Vista sul sistema nervoso centrale è sufficientemente prolungata: inibisce sia la fase acuta che quella ritardata del riflesso del vomito indotto dal cisplatino e potenzia l'attività antiemetica dell'antagonista del recettore 5HT3 ondansetron e del corticosteroide desametasone, nei confronti del vomito indotto dal cisplatino.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità orale assoluta media di aprepitant-Vista è del 67% per la capsula da 80 mg e del 59% per la capsula da 125 mg. La concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di aprepitant-Vista viene raggiunta circa dopo 4 ore (tmax). L'assunzione orale della capsula con una colazione standard, contenente circa 800 kcal, determina un aumento del 40% dell'AUC di aprepitant-Vista. Tale aumento è considerato privo di rilevanza clinica.

La farmacocinetica di aprepitant-Vista entro il range delle dosi cliniche è non lineare. In soggetti adulti sani giovani, l'aumento dell'AUC0-∞ è stato superiore del 26% rispetto alla proporzione della dose, dopo somministrazione orale di dosi singole da 80 mg e 125 mg assunte dopo i pasti. Dopo somministrazione orale di una dose singola da 125 mg di aprepitant-Vista al giorno 1 e di 80 mg una volta al giorno ai giorni 2 e 3, il valore AUC0-24h (media ± DS) era di 19,6 ± 2,5 µg × h/ml e 21,2 ± 6,3 µg × h/ml ai giorni 1 e 3, rispettivamente. La Cmax era di 1,6 ± 0,36 µg/ml e 1,4 ± 0,22 µg/ml ai giorni 1 e 3, rispettivamente.

Distruzione. Aprepitant-Vista si lega in modo esteso, mediamente al 97%, alle proteine plasmatiche. Il volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vdss) ha un valore geometrico medio di circa 66 l nell'uomo.

Metabolismo. Aprepitant-Vista subisce un ampio metabolismo. In volontari sani giovani, aprepitant-Vista rappresenta circa il 19% della radioattività nel plasma entro 72 ore dopo una somministrazione endovenosa singola di 100 mg di [14C]-fosaprepitant (precursore di aprepitant-Vista), indicando la presenza di metaboliti nel plasma. Sono stati identificati dodici metaboliti di aprepitant-Vista nel plasma umano. Il metabolismo avviene principalmente attraverso ossidazione dell'anello morfolinico e delle sue catene laterali; i metaboliti risultanti mostrano solo una debole attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la maggior parte del metabolismo di aprepitant-Vista è mediata dal CYP3A4, con un minimo coinvolgimento potenziale del CYP1A2 e del CYP2C19.

Eliminazione. Aprepitant-Vista non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti vengono eliminati attraverso le urine e la bile nelle feci. Dopo una singola somministrazione endovenosa di 100 mg di [14C]-fosaprepitant (precursore di aprepitant-Vista) a volontari sani, il 57% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 45% nelle feci.

La clearance plasmatica di aprepitant-Vista è dipendente dalla dose, diminuendo all'aumentare della dose, e varia approssimativamente da 60 a 72 ml/min nell'ambito del range terapeutico delle dosi. L'emivita terminale si situa in un intervallo di circa 9-13 ore. Farmacocinetica in gruppi specifici.

Età avanzata. Dopo somministrazione orale di aprepitant-Vista in dose singola da 125 mg al giorno 1 e di 80 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 5, l'AUC0-24h di aprepitant-Vista era del 21% più elevata al giorno 1 e del 36% più elevata al giorno 5 nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti adulti più giovani. Il valore di Cmax era del 10% più elevato al giorno 1 e del 24% più elevato al giorno 5 nei pazienti anziani rispetto ai soggetti più giovani. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di aprepitant-Vista nei pazienti anziani.

Sesso. Dopo somministrazione orale di aprepitant-Vista in dose singola da 125 mg, il valore di Cmax di aprepitant-Vista è del 16% più elevato nelle donne rispetto agli uomini. L'emivita di aprepitant-Vista è del 25% inferiore nelle donne rispetto agli uomini, mentre il valore di Tmax viene raggiunto in tempi simili. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di aprepitant-Vista in base al sesso del paziente.

Disfunzione epatica. Una disfunzione epatica di grado lieve (classe A secondo la scala di Child-Pugh) non esercita un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di aprepitant-Vista; non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti. Dai dati disponibili non è possibile trarre conclusioni sull'effetto di una disfunzione epatica di grado moderato (classe B secondo la scala di Child-Pugh) sulla farmacocinetica di aprepitant-Vista. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con disfunzione epatica grave (classe C secondo la scala di Child-Pugh).

Disfunzione renale. Aprepitant-Vista è stato somministrato in dose singola da 240 mg a pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min) e a pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità renale, l'AUC0-∞ totale di aprepitant-Vista (non legato e legato alle proteine plasmatiche) è diminuita del 21% e la Cmax del 32% rispetto ai valori nei volontari sani. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, l'AUC0-∞ totale di aprepitant-Vista è diminuita del 42% e la Cmax del 32%. A causa della ridotta legatura di aprepitant-Vista alle proteine plasmatiche associata alla malattia renale, l'AUC del farmaco attivo non legato non è variata in modo significativo nei pazienti con disfunzione renale rispetto ai volontari sani. L'emodialisi effettuata 4 o 48 ore dopo l'assunzione del farmaco non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di aprepitant-Vista; meno dello 0,2% della dose è stato eliminato nel dializzato.

Non è necessario modificare il regime posologico di aprepitant-Vista nei pazienti con disfunzione renale né nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Relazione concentrazione-effetto.

Studi di tomografia a emissione di positroni con marcatori altamente specifici per i recettori NK1, condotti su giovani uomini sani, hanno dimostrato che aprepitant-Vista penetra nel cervello e occupa i recettori NK1 in modo dose-dipendente e concentrazione-dipendente nel plasma. Le concentrazioni di aprepitant-Vista nel plasma raggiunte con lo schema terapeutico di tre giorni assicurano un'occupazione del 95% dei recettori NK1 nel cervello.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In combinazione con altre terapie:

• prevenzione della nausea e del vomito acuti e ritardati associati alla chemioterapia antitumorale a base di cisplatino con alto rischio emetogeno negli adulti;
• prevenzione della nausea e del vomito associati alla chemioterapia antitumorale con rischio emetogeno moderato negli adulti.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto.

Il medicinale non deve essere utilizzato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo e cisapride.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un inibitore moderato e un induttore del CYP3A4. Inoltre, l’aprepitant è un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con aprepitant, l’attività del CYP3A4 è inibita. Al termine del trattamento, l’aprepitant determina una lieve induzione temporanea del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronizzazione. È probabile che l’aprepitant non interagisca con il trasportatore P-glicoproteina, come dimostrato dall’assenza di interazione tra aprepitant e digossina.

Effetto dell’aprepitant sulla farmacocinetica di altre sostanze attive.

Inibizione dell’attività del CYP3A4.

Come inibitore moderato del CYP3A4, l’aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze attive metabolizzate principalmente attraverso il CYP3A4 quando somministrato contemporaneamente. L’esposizione totale ai substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare di circa 3 volte durante il trattamento tri-giornaliero con aprepitant; si ritiene che l’effetto dell’aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia meno pronunciato. L’aprepitant non deve essere somministrato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L’inibizione dell’attività del CYP3A4 da parte dell’aprepitant può aumentare le concentrazioni plasmatiche di queste sostanze attive, potenzialmente causando reazioni gravi o potenzialmente letali. Si raccomanda cautela nella somministrazione contemporanea di aprepitant con sostanze attive somministrate per via orale e metabolizzate principalmente attraverso il CYP3A4 e che hanno un ristretto intervallo terapeutico, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Corticosteroidi.

Dexametasone.

Quando somministrato in associazione con aprepitant alle dosi di 125 mg/80 mg, la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50%. La dose di desametasone negli studi clinici sulla prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia (NVIC) è stata scelta tenendo conto dell’interazione tra le sostanze attive. L’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg in combinazione con desametasone orale alla dose di 20 mg nel giorno 1 e l’aprepitant somministrato alla dose di 80 mg in combinazione con desametasone orale alla dose di 8 mg nei giorni dal 2° al 5° hanno aumentato l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del desametasone (substrato del CYP3A4) di 2,2 volte rispettivamente nel giorno 1 e nel giorno 5.

Metilprednisolone.

Quando somministrato in associazione con aprepitant alle dosi di 125 mg/80 mg, la dose endovenosa abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 25%, mentre la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50%. L’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 ha aumentato l’AUC del metilprednisolone (substrato del CYP3A4) di 1,3 volte nel giorno 1 e di 2,5 volte nel giorno 3, quando somministrato in associazione con metilprednisolone endovenoso alla dose di 125 mg nel giorno 1 e per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 2 e 3.

Durante un trattamento prolungato con metilprednisolone, l’AUC del metilprednisolone può diminuire entro 2 settimane dall’inizio dell’aprepitant, a causa dell’effetto induttivo dell’aprepitant sul CYP3A4. Ci si aspetta che questo effetto sia più pronunciato con la somministrazione orale di metilprednisolone.

Agenti chemioterapici.

Negli studi farmacocinetici, l’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 non ha influenzato la farmacocinetica del docetaxel, somministrato per via endovenosa nel giorno 1, né quella della vinorelbina, somministrata per via endovenosa nel giorno 1 o 8. Poiché l’effetto dell’aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati orali del CYP3A4 è più pronunciato rispetto a quello sui substrati endovenosi del CYP3A4, non si può escludere un’interazione con agenti chemioterapici somministrati per via orale e metabolizzati principalmente o parzialmente dal CYP3A4 (ad esempio etoposide, vinorelbina). Si raccomanda cautela e un monitoraggio aggiuntivo nei pazienti che assumono medicinali metabolizzati principalmente o parzialmente dal CYP3A4. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di neurotossicità (effetto collaterale potenziale dell’ifosfamide) con l’uso contemporaneo di aprepitant e ifosfamide.

Immunosoppressori.

Durante un ciclo tri-giornaliero di terapia per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia, ci si aspetta un aumento temporaneo e moderato seguito da una lieve riduzione dell’esposizione agli immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). Considerando la breve durata del trattamento tri-giornaliero e le limitate variazioni temporali dell’esposizione, non si raccomanda di ridurre la dose degli immunosoppressori durante la somministrazione concomitante con aprepitant.

Midazolam.

È necessario considerare gli effetti potenziali derivanti dall’aumento delle concentrazioni plasmatiche di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (alprazolam, triazolam) quando somministrati contemporaneamente all’aprepitant (125 mg/80 mg).

L’aprepitant ha aumentato l’AUC del midazolam, sensibile substrato del CYP3A4, di 2,3 volte nel giorno 1 e di 3,3 volte nel giorno 5, quando somministrato contemporaneamente a una singola dose orale di 2 mg di midazolam nei giorni 1 e 5 durante un ciclo di trattamento con aprepitant alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni dal 2° al 5°.

In un altro studio con somministrazione endovenosa di midazolam, l’aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3, mentre il midazolam è stato somministrato endovenosamente alla dose di 2 mg prima dell’inizio del ciclo tri-giornaliero di aprepitant e nei giorni 4, 8 e 15. L’aprepitant ha aumentato l’AUC del midazolam del 25% nel giorno 4 e ridotto l’AUC del midazolam del 19% nel giorno 8 e del 4% nel giorno 15. Tali effetti sono stati considerati clinicamente non rilevanti.

In un terzo studio con somministrazione endovenosa e orale di midazolam, l’aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3, in associazione con ondansetron alla dose di 32 mg nel giorno 1, desametasone alla dose di 12 mg nel giorno 1 e 8 mg/giorno nei giorni 2–4. Tale combinazione (cioè aprepitant, ondansetron e desametasone) ha ridotto l’AUC del midazolam del 16% nel giorno 6, del 9% nel giorno 8, del 7% nel giorno 15 e del 17% nel giorno 22. Tali effetti sono stati considerati clinicamente non rilevanti. È stato condotto uno studio aggiuntivo con somministrazione endovenosa di midazolam e aprepitant. Il midazolam è stato somministrato endovenosamente alla dose di 2 mg un’ora dopo l’assunzione orale di una singola dose di 125 mg di aprepitant. L’AUC plasmatica del midazolam è aumentata di 1,5 volte. Tale effetto è stato considerato clinicamente non rilevante.

Induzione.

Come debole induttore del CYP2C9, del CYP3A4 e della glucuronizzazione, l’aprepitant può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso questi percorsi entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. Questo effetto può manifestarsi solo dopo la fine del trattamento con aprepitant. Per i substrati del CYP2C9 e del CYP3A4, l’induzione è temporanea, con un effetto massimo raggiunto 3–5 giorni dopo la fine del trattamento tri-giornaliero con aprepitant. Tale effetto persiste per alcuni giorni, poi si attenua lentamente e non ha rilevanza clinica due settimane dopo la fine del trattamento con aprepitant. È stata osservata anche una lieve induzione della glucuronizzazione con l’assunzione orale di 80 mg di aprepitant per 7 giorni. Non sono disponibili informazioni sull’effetto su CYP2C8 e CYP2C19. Si raccomanda cautela nell’uso di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altre sostanze attive metabolizzate dal CYP2C9 durante questo periodo.

Warfarin.

Nei pazienti sottoposti a terapia prolungata con warfarin, è necessario un rigoroso monitoraggio del tempo di protrombina (INR) durante il trattamento con aprepitant e per 2 settimane dopo ogni ciclo tri-giornaliero di aprepitant utilizzato per la prevenzione della nausea e del vomito indotti da chemioterapia. Nella somministrazione di una singola dose di 125 mg di aprepitant nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 a volontari sani stabilizzati con terapia cronica di warfarin, non è stato osservato alcun effetto dell’aprepitant sull’AUC plasmatica del warfarin R(+) o S(-) misurata nel giorno 3; tuttavia, è stata osservata una riduzione del 34% della concentrazione minima di warfarin S(-) (substrato del CYP2C9), accompagnata da una riduzione del 14% dell’INR dopo 5 giorni dalla fine del trattamento con aprepitant.

Tolbutamide. L’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 ha ridotto l’AUC della tolbutamide (substrato del CYP2C9) del 23% nel giorno 4, del 28% nel giorno 8 e del 15% nel giorno 15, dopo somministrazione orale di una singola dose di 500 mg di tolbutamide prima dell’inizio del ciclo tri-giornaliero di aprepitant e nei giorni 4, 8 e 15. Contraccettivi ormonali.

Durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di aprepitant, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta. Durante il trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo l’ultima dose di aprepitant, si devono utilizzare metodi contraccettivi alternativi o aggiuntivi. In uno studio clinico, sono state somministrate dosi singole di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e noretindrone dal giorno 1 al giorno 21, insieme all’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 8 e 80 mg/giorno nei giorni 9 e 10, in associazione con ondansetron endovenoso 32 mg nel giorno 8 e desametasone orale 12 mg nel giorno 8 e 8 mg/giorno nei giorni 9, 10 e 11. Dal giorno 9 al giorno 21 di questo studio, la riduzione delle concentrazioni minime di etinilestradiolo ha raggiunto il 64% e quella delle concentrazioni minime di noretindrone il 60%. Antagonisti del 5-HT3.

Negli studi clinici sull’interazione, l’aprepitant non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrodolasetron (metabolita attivo di dolasetron).

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’aprepitant.

L’aprepitant deve essere somministrato con cautela contemporaneamente a sostanze attive che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad esempio chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi), poiché si prevede che tale combinazione aumenti le concentrazioni plasmatiche di aprepitant.

È necessario evitare la somministrazione concomitante di aprepitant con sostanze attive che inducono intensamente l’attività del CYP3A4 (ad esempio rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant, che potrebbe comprometterne l’efficacia. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di aprepitant con medicinali a base di erbe contenenti estratto di Hypericum perforatum (erba di San Giovanni).

Chetoconazolo.

Con la somministrazione di una singola dose di aprepitant 125 mg nel giorno 5 di un trattamento di 10 giorni con chetoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) alla dose di 400 mg/giorno, l’AUC dell’aprepitant è aumentata di circa 5 volte e il periodo di emivita terminale medio è aumentato di circa 3 volte.

Rifampicina.

Con la somministrazione di una singola dose di aprepitant 375 mg nel giorno 9 di un trattamento di 14 giorni con rifampicina (potente induttore del CYP3A4) alla dose di 600 mg/giorno, l’AUC dell’aprepitant è diminuita del 91% e il periodo di emivita terminale medio è diminuito del 68%. Diltiazem.

In pazienti con ipertensione moderata, la somministrazione di aprepitant alla dose di 230 mg una volta al giorno in associazione con diltiazem alla dose di 120 mg tre volte al giorno per 5 giorni aumenta l’AUC dell’aprepitant di 2 volte e contemporaneamente aumenta l’AUC del diltiazem di 1,7 volte. Questo effetto farmacocinetico non influenza l’ECG, la frequenza cardiaca o la pressione arteriosa, a eccezione delle variazioni dovute all’effetto del diltiazem somministrato singolarmente. Paroxetina.

La somministrazione concomitante di aprepitant alla dose di 85 mg o 170 mg con paroxetina alla dose di 20 mg una volta al giorno riduce l’AUC di entrambi – aprepitant e paroxetina – di circa il 25% e la Cmax di circa il 20%.

Pazienti pediatrici.

Gli studi sull’interazione sono stati condotti esclusivamente in adulti.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave.
Dati limitati sono disponibili per i pazienti con compromissione epatica di grado moderato; non vi sono dati per i pazienti con compromissione epatica di grado grave. Il medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Interazioni mediate dal CYP3A4.

Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci metabolizzati principalmente dal sistema CYP3A4 e con un indice terapeutico ristretto, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Inoltre, è necessaria particolare cautela nell’uso concomitante con irinotecan, poiché tale combinazione può portare ad un aumento della tossicità.

L’associazione contemporanea di aprepitant con alcaloidi derivati dallo stramonio, che sono substrati del CYP3A4, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali principi attivi. Pertanto, si raccomanda cautela a causa del potenziale rischio di effetti tossici legati all’uso di tali alcaloidi.

Deve essere evitata l’associazione concomitante di aprepitant con sostanze attive che inducono fortemente l’attività del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’uso concomitante di aprepitant con prodotti vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandato.

Aprepitant deve essere usato con cautela in associazione con sostanze attive che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi), poiché si prevede che tale combinazione porti ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Uso concomitante con warfarin (substrato del CYP2C9).
L’associazione di aprepitant con warfarin determina una riduzione del tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR). Nei pazienti in trattamento cronico con warfarin, è necessario un rigoroso monitoraggio dell’INR durante il trattamento con aprepitant e per 2 settimane dopo ogni ciclo tri-giornaliero di aprepitant utilizzato per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
Uso concomitante con contraccettivi ormonali. Durante e nei 28 giorni successivi all’assunzione di aprepitant, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta. Durante il trattamento e per 2 mesi dopo l’ultima dose di aprepitant, si devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi e aggiuntivi (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»).
Informazioni importanti sulle eccipienti.

Aprepitant-Vista contiene saccarosio. Pertanto, questo medicinale non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Sodio.
Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne.

L’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta durante e nei 28 giorni successivi all’assunzione di aprepitant. Durante il trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo l’ultima dose, si devono utilizzare metodi contraccettivi non ormonali alternativi e aggiuntivi (vedere i paragrafi «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Gravidanza.

Non vi sono dati clinici sull’uso di aprepitant durante la gravidanza. Il potenziale di tossicità riproduttiva di aprepitant non è stato completamente chiarito, poiché nei modelli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo alla dose di 125 mg/80 mg. Tali studi non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sul decorso della gravidanza, lo sviluppo dell’embrione/feto, il parto o lo sviluppo postnatale. L’eventuale impatto della regolazione della neurochinina sulla funzione riproduttiva non è noto. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.

Allattamento.

Aprepitant penetra nel latte delle femmine di ratto in allattamento. Non è noto se il medicinale passi nel latte materno delle donne; pertanto, durante il trattamento con aprepitant, l’allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità.

L’eventuale effetto di aprepitant sulla fertilità non è stato completamente studiato, poiché nei modelli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo. Gli studi sulla fertilità non hanno evidenziato effetti sfavorevoli diretti o indiretti sull’accoppiamento, la fertilità, lo sviluppo dell’embrione/feto, né sul numero e sulla motilità degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Aprepitant può influire in modo lieve sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Dopo l’assunzione del medicinale possono verificarsi capogiri e stanchezza accentuata.

Modalità e posologia di somministrazione.

La capsula deve essere ingerita intera.

Aprepitant-Vista può essere assunto con o senza cibo.

Aprepitant-Vista deve essere utilizzato per 3 giorni come parte di un regime che include un corticosteroide e un antagonista del 5-HT3. La dose raccomandata di aprepitant è di 125 mg per via orale (p.o.) un'ora prima della chemioterapia (primo giorno) e di 80 mg una volta al giorno al mattino, nel secondo e terzo giorno. I seguenti regimi terapeutici sono raccomandati per prevenire nausea e vomito associati a chemioterapia antineoplastica ad alto rischio emetogeno.

Regime per chemioterapia con alto rischio emetogeno.

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel 1° giorno e al mattino dal 2° al 4° giorno. Il dosaggio del desametasone è stato scelto tenendo conto delle interazioni tra farmaci.

Regime per chemioterapia con rischio emetogeno moderato.

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel primo giorno. La dose di desametasone è stata scelta tenendo conto delle interazioni tra medicinali. I dati sull'efficacia della combinazione con altri corticosteroidi e antagonisti del 5-HT3 sono limitati. Per ulteriori informazioni sull'uso concomitante con corticosteroidi, vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione». Si raccomanda di consultare il foglietto illustrativo dell'antagonista del 5-HT3 utilizzato in concomitanza.

Gruppi specifici di pazienti.

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

Sesso. Non è necessaria alcuna correzione della dose in base al sesso.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna correzione della dose. I dati sull'uso nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati, mentre non vi sono informazioni sull'uso nei pazienti con compromissione epatica grave. Aprepitant-Vista deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

L'efficacia e la sicurezza di Aprepitant-Vista nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati sono insufficienti; pertanto, il medicinale non è raccomandato per l'uso in questi pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con Aprepitant-Vista deve essere interrotto e devono essere iniziati un trattamento di supporto generale e un monitoraggio clinico. A causa dell'attività antiemetica di Aprepitant-Vista, i farmaci che inducono vomito non saranno efficaci. Aprepitant-Vista non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza.

Il profilo di sicurezza dell'aprepitant è stato valutato in circa 6500 adulti in oltre 50 studi e in 184 bambini e adolescenti in due studi clinici pediatrici chiave.

Nei pazienti trattati con aprepitant durante chemioterapia ad alto rischio emetogeno, le reazioni avverse più comuni attribuibili al medicinale sono state: singhiozzo (4,6%), aumento dei livelli di ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), costipazione (2,4%), cefalea (2,0%), riduzione dell'appetito (2,0%). La reazione avversa più comune associata all'aprepitant, riportata più frequentemente durante la terapia con aprepitant durante chemioterapia in pazienti a rischio emetogeno moderato, è stata l'affaticamento (1,4%).

Le reazioni avverse più comuni riportate con maggiore frequenza nei pazienti pediatrici che hanno ricevuto aprepitant durante chemioterapia per tumori emetogeni sono state il singhiozzo (3,3%) e vampate di calore (1,1%).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate nell'analisi combinata degli studi di chemioterapia ad alto o moderato rischio emetogeno con frequenza maggiore nei pazienti che ricevevano aprepitant rispetto ai pazienti che ricevevano il trattamento standard, nonché nel corso dell'uso post-marketing. Le categorie di frequenza riportate in tabella si basano sugli studi negli adulti; le frequenze osservate negli studi pediatrici sono state simili o inferiori, salvo diversamente indicato in tabella. Alcune reazioni avverse meno comuni negli adulti non sono state osservate negli studi pediatrici. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

*La nausea e il vomito sono stati considerati parametri di efficacia durante i primi 5 giorni di trattamento post-chemioterapico e sono stati considerati reazioni avverse solo dopo tale periodo. Il profilo delle reazioni avverse osservate durante cicli ripetuti (fino a 6 cicli) di chemioterapia è stato simile a quello osservato nel primo ciclo.

In uno studio clinico attivamente controllato aggiuntivo su 1169 pazienti che assumevano aprepitant e chemioterapia ad alto potenziale emetogeno, il profilo delle reazioni avverse è stato generalmente analogo a quello osservato in altri studi di chemioterapia ad alto potenziale emetogeno con l'uso di aprepitant.

Studi non-NBSC.

Sono state osservate reazioni avverse aggiuntive nei pazienti che assumevano una dose singola di 40 mg di aprepitant per il trattamento della nausea e del vomito postoperatori, con una frequenza maggiore rispetto all'uso di ondansetron: dolore nell'area superiore dell'addome, rumori intestinali patologici, stitichezza*, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, disturbi sensoriali, disagio gastrico, ostruzione intestinale parziale*, riduzione dell'acutezza visiva, raucedine.

*Segnalato in pazienti che assumevano aprepitant a dosi elevate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo la registrazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto beneficio/rischio nell'uso di questo medicinale. I professionisti medici e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Non richiede condizioni speciali di conservazione. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

2 capsule in blister; 1 blister in confezione di cartone (per il dosaggio da 80 mg);

1 capsula in blister; 6 blister in confezione di cartone (per il dosaggio da 80 mg);

1 capsula in blister; 5 blister in confezione di cartone (per il dosaggio da 125 mg);

1 capsula in blister; 6 blister in confezione di cartone (per il dosaggio da 125 mg);

confezione combinata da 3 capsule; 1 capsula da 125 mg in blister + 2 capsule da 80 mg in blister; 2 blister in confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICALS PRODUCTS S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Larissa Industrial Area, P.O. BOX 3012, Larissa, 41 500, Grecia.