Апрепитант-виста

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства АПРЕПИТАНТ-ВИСТА (APREPITANT-VISTA)

Состав:

действующее вещество: апрепитант;

1 капсула содержит 80 мг или 125 мг апрепитанта;

вспомогательные вещества: сахароза, целлюлоза микрокристаллическая (сфера 500) (Е 460), гидроксипропилцеллюлоза (Е 463), натрия лаурилсульфат;

оболочка капсулы — желатин, диоксид титана (Е 171);

оболочка капсулы 125 мг содержит также оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 80 мг: твердые непрозрачные желатиновые капсулы размера 2 с белым корпусом и колпачком, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета;

капсулы по 125 мг: твердые непрозрачные желатиновые капсулы размера 1 с белым корпусом и розовым колпачком, содержащие гранулы от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Противорвотные средства и препараты, устраняющие тошноту. Другие противорвотные средства. Код АТХ А04А D12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Апрепитант является селективным антагонистом рецепторов нейрокинина 1 (NK1) с высокой степенью сродства к веществу Р (нейропептиду Р из семейства тахикининов) человека. Дополнительные скрининговые исследования показали, что апрепитант был по меньшей мере в 3000 раз более селективным в отношении рецепторов NK1 по сравнению с другими ферментами, переносчиками ионных каналов и локализацией рецепторов, включая допаминовые и серотониновые рецепторы, которые являются мишенями для терапии тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией. Антагонисты рецепторов NK1 за счёт действия на центральную нервную систему подавляют рвотный рефлекс, вызванный цитотоксическими химиотерапевтическими препаратами, такими как цисплатин. В доклинических исследованиях и исследованиях позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) человека с использованием апрепитанта было показано, что он проникает в мозг и связывается с NK1-рецепторами мозга. Действие апрепитанта на центральную нервную систему достаточно продолжительное, он подавляет острую и отсроченную фазы рвотного рефлекса, вызванного цисплатином, и усиливает противорвотную активность антагониста 5НТ3-рецепторов ондансетрона и кортикостероида дексаметазона, направленную против рвоты, вызванной цисплатином.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Средняя абсолютная пероральная биодоступность апрепитанта составляет 67 % для капсулы 80 мг и 59 % для капсулы 125 мг. Средняя максимальная концентрация в плазме (С_max) апрепитанта достигается примерно через 4 часа (t_max). Приём капсулы внутрь вместе со стандартным завтраком, содержащим около 800 кКал, приводит к 40-процентному увеличению AUC апрепитанта. Это увеличение считается не имеющим клинической значимости.

Фармакокинетика апрепитанта в пределах диапазона клинических доз имеет нелинейный характер. У здоровых взрослых молодого возраста увеличение AUC_0-∞ было на 26 % больше, чем пропорционально дозе, при применении однократных доз 80 мг и 125 мг после приёма пищи. После однократного перорального приёма дозы апрепитанта 125 мг в 1-й день и 80 мг один раз в сутки во 2-й и 3-й дни показатель AUC_{0-24 ч} (среднее ± СО) составлял 19,6 ± 2,5 мкг × ч/мл и 21,2 ± 6,3 мкг × ч/мл в 1-й и 3-й дни соответственно. С_max составляла 1,6 ± 0,36 мкг/мл и 1,4 ± 0,22 мкг/мл в 1-й и 3-й дни соответственно.

Распределение. Апрепитант активно, в среднем на 97 %, связывается с белками плазмы крови. Средняя геометрическая величина объёма распределения при стационарном состоянии (V_dss) у человека составляет почти 66 л.

Метаболизм. Апрепитант подвергается обширному метаболизму. У здоровых молодых добровольцев апрепитант составлял около 19 % радиоактивности в плазме крови в течение 72 часов после однократного внутривенного введения 100 мг [14С]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта), что указывает на наличие метаболитов в плазме крови. Двенадцать метаболитов апрепитанта идентифицированы в плазме крови человека. Метаболизм апрепитанта происходит преимущественно путём окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях, а образующиеся метаболиты обладали лишь слабой активностью. Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что большая часть апрепитанта метаболизируется CYP3A4 при незначительном потенциальном участии CYP1A2 и CYP2С19.

Выведение. Апрепитант не выводится неизменённым с мочой. Метаболиты выводятся с мочой и с желчью в кал. После однократного внутривенного введения дозы 100 мг [14С]-фосапрепитанта (предшественника апрепитанта) здоровым добровольцам 57 % радиоактивности обнаруживалось в моче и 45 % — в кале.

Плазменный клиренс апрепитанта имеет дозозависимый характер, снижаясь при увеличении дозы, и составляет приблизительно от 60 до 72 мл/мин в пределах доз терапевтического диапазона. Конечный период полувыведения находится в диапазоне приблизительно от 9 до 13 часов. Фармакокинетика у отдельных групп.

Пожилой возраст. После перорального применения апрепитанта в однократной дозе 125 мг в 1-й день и по 80 мг 1 раз в сутки со 2-го по 5-й день показатель AUC_{0-24 ч} апрепитанта был на 21 % выше в 1-й день и на 36 % выше в 5-й день у пациентов пожилого возраста (≥ 65 лет) по сравнению с более молодыми взрослыми. Показатель С_max был на 10 % выше в 1-й день и на 24 % выше в 5-й день у пациентов пожилого возраста по сравнению с более молодыми взрослыми. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Коррекция дозы апрепитанта для пациентов пожилого возраста не требуется.

Пол. После перорального применения апрепитанта в однократной дозе 125 мг показатель С_max апрепитанта на 16 % выше у женщин, чем у мужчин. Период полувыведения апрепитанта на 25 % ниже у женщин, чем у мужчин, а показатель T_max достигается примерно за одинаковое время. Такие различия не рассматриваются как клинически значимые. Коррекция дозы апрепитанта в зависимости от пола пациента не требуется.

Нарушение функции печени. Нарушение функции печени лёгкой степени (класс А по шкале Чайлда–Пью) не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; для таких пациентов коррекция дозы не требуется. На основании имеющихся данных нельзя сделать выводов о влиянии нарушения функции печени средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда–Пью) на фармакокинетику апрепитанта. Отсутствуют клинические или фармакокинетические данные по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью).

Нарушение функции почек. Апрепитант в однократной дозе 240 мг назначали пациентам с тяжёлой формой нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам с терминальной стадией заболевания почек, требующих гемодиализа.

У пациентов с тяжёлой формой нарушения функции почек показатель AUC_0-∞ общего апрепитанта (не связанного и связанного с белками крови) снизился на 21 %, а С_max — на 32 % по сравнению с показателями у здоровых добровольцев. У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, которым проводился гемодиализ, AUC_0-∞ общего апрепитанта снизился на 42 %, а С_max — на 32 %. Вследствие незначительного снижения связывания апрепитанта с белками плазмы крови в связи с заболеванием почек показатель AUC фармакологически активного несвязанного апрепитанта не изменялся существенно у пациентов с нарушениями функции почек по сравнению со здоровыми добровольцами. Гемодиализ, проводившийся через 4 или 48 часов после приёма препарата, существенно не влиял на фармакокинетику апрепитанта; менее 0,2 % дозы выводилось с диализатом.

Коррекция режима дозирования апрепитанта для пациентов с нарушением функции почек и пациентов с терминальной стадией заболевания почек, получающих гемодиализ, не требуется.

Взаимосвязь между концентрацией и эффектом.

Исследования позитронно-эмиссионной томографии с использованием высокоспецифичной метки NK1-рецепторов, в которых участвовали здоровые молодые мужчины, продемонстрировали, что апрепитант проникает в головной мозг и заполняет NK1-рецепторы дозозависимо, а также в зависимости от концентрации в плазме крови. Концентрации апрепитанта в плазме крови, достигаемые при трёхдневной схеме применения апрепитанта, обеспечивают 95-процентное заполнение NK1-рецепторов головного мозга.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной терапии:

• профилактика острой и отсроченной тошноты и рвоты, связанных с проведением противоопухолевой химиотерапии на основе цисплатина с высоким эметогенным риском у взрослых;
• профилактика тошноты и рвоты, связанных с применением противоопухолевой химиотерапии со средним эметогенным риском у взрослых.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата.

Лекарственное средство не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Апремантант (125 мг/80 мг) является субстратом, умеренным ингибитором и индуктором CYP3A4. Кроме того, апремантант является индуктором CYP2С9. Во время лечения апремантантом активность CYP3A4 подавляется. После окончания лечения апремантант вызывает слабое временное индуцирование CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронидации. Вероятно, апремантант не вступает во взаимодействие с транспортером Р-гликопротеина, что подтверждается отсутствием взаимодействия апремантанта с дигоксином.

Влияние апремантанта на фармакокинетику других активных веществ.

Подавление активности CYP3A4.

Как умеренный ингибитор CYP3A4 апремантант (125 мг/80 мг) при совместном применении может повышать плазменные концентрации активных веществ, которые метаболизируются через CYP3A4. Общая экспозиция субстратов CYP3A4, принимаемых перорально, может повышаться примерно в 3 раза в течение трехдневного лечения апремантантом; предполагается, что влияние апремантанта на плазменные концентрации субстратов CYP3A4, вводимых внутривенно, будет менее выраженным. Апремантант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом или цизапридом. Подавление активности CYP3A4 апремантантом может приводить к повышению плазменных концентраций этих активных веществ, потенциально вызывая развитие серьезных или угрожающих жизни реакций. Рекомендуется с осторожностью одновременно принимать апремантант с активными веществами, которые применяются перорально и метаболизируются преимущественно через CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такими как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. раздел «Особенности применения»). Кортикостероиды.

Дексаметазон.

При совместном применении с апремантантом в дозах 125 мг/80 мг обычную пероральную дозу дексаметазона следует уменьшить примерно на 50 %. Доза дексаметазона в клинических исследованиях профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (ТРВХ), подбиралась с учетом взаимодействия активных веществ. Апремантант при применении в дозе 125 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 20 мг в 1-й день и апремантант при применении в дозе 80 мг совместно с пероральным дексаметазоном в дозе 8 мг со 2-го по 5-й день повышал площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) дексаметазона (субстрата CYP3A4) в 2,2 раза в 1-й и 5-й дни.

Метилпреднизолон.

При совместном приеме с апремантантом в дозах 125 мг/80 мг обычную внутривенную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 25 %, а обычную пероральную дозу метилпреднизолона следует уменьшить примерно на 50 %. Апремантант при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут в 2-й и 3-й дни повышал AUC метилпреднизолона (субстрата CYP3A4) в 1,3 раза в 1-й день и в 2,5 раза в 3-й день при совместном внутривенном введении метилпреднизолона в дозе 125 мг в 1-й день и пероральном приеме в дозе 40 мг во 2-й и 3-й дни.

Во время длительного лечения метилпреднизолоном AUC метилпреднизолона может снижаться не позднее чем через 2 недели после начала применения апремантанта в результате активирующего действия апремантанта на CYP3A4. Ожидается, что этот эффект будет более выраженным при пероральном применении метилпреднизолона.

Химиотерапевтические лекарственные средства .

Во время фармакокинетических исследований апремантант при применении в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни не влиял на фармакокинетику доцетаксела, вводимого внутривенно в 1-й день, или винорелбина, вводимого внутривенно в 1-й или 8-й день. Поскольку влияние апремантанта на фармакокинетику пероральных субстратов CYP3A4 более выражено, чем влияние на фармакокинетику внутривенных субстратов CYP3A4, взаимодействие с химиотерапевтическими лекарственными средствами, которые вводятся перорально и метаболизируются главным образом или частично CYP3A4 (например, этопозид, винорелбин), исключить нельзя. Рекомендуется соблюдать осторожность и проводить дополнительный мониторинг у пациентов, которые принимают лекарственные средства, метаболизирующиеся преимущественно или частично CYP3A4. В постмаркетинговый период сообщали о случаях нейротоксичности (потенциальная побочная реакция ифосфамида) при одновременном применении апремантанта и ифосфамида.

Иммунносупрессанты.

Во время проведения трехдневного курса терапии ТРВХ ожидается временное умеренное повышение, за которым следует незначительное снижение экспозиции иммунносупрессантов, которые метаболизируются CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, эверолимус и сиролимус). С учетом короткого трехдневного курса лечения и ограниченных изменений экспозиции, зависящих от времени, во время трехдневного совместного приема с апремантантом снижать дозу иммунносупрессантов не рекомендуется.

Мидазолам .

Следует учитывать потенциальные эффекты повышенных плазменных концентраций мидазолама или других бензодиазепинов, которые метаболизируются CYP3A4 (алпразолам, триазолам), при совместном приеме этих средств с апремантантом (125 мг/80 мг).

Апремантант повышал AUC мидазолама, чувствительного субстрата CYP3A4, в 2,3 раза в 1-й день и в 3,3 раза в 5-й день при совместном приеме однократной пероральной дозы мидазолама 2 мг в 1-й и 5-й дни во время проведения курса лечения апремантантом в дозе 125 мг в 1-й день и в дозе 80 мг/сут со 2-го по 5-й день.

Во время проведения другого исследования с внутривенным введением мидазолама апремантант принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, а мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг перед проведением трехдневного курса лечения апремантантом и в 4-й, 8-й и 15-й дни. Апремантант повышал AUC мидазолама на 25 % в 4-й день и снижал AUC мидазолама на 19 % в 8-й день и на 4 % — в 15-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости.

Во время проведения третьего исследования с внутривенным и пероральным применением мидазолама апремантант принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни вместе с ондансетроном в дозе 32 мг в 1-й день, дексаметазоном в дозе 12 мг в 1-й день и в дозе 8 мг в дни 2–4. Такая комбинация (то есть апремантант, ондансетрон и дексаметазон) снижала AUC мидазолама на 16 % в 6-й день, на 9 % в 8-й день, на 7 % в 15-й день и на 17 % в 22-й день. Считалось, что эти эффекты не имели клинической значимости. Было проведено дополнительное исследование с внутривенным введением мидазолама и апремантанта. Мидазолам вводили внутривенно в дозе 2 мг через 1 час после перорального приема однократной дозы апремантанта 125 мг. Плазменная AUC мидазолама повышалась в 1,5 раза. Считалось, что этот эффект не имел клинической значимости.

Индуцирование.

Как слабый индуктор CYP2С9, CYP3A4 и глюкуронидации апремантант может снижать плазменные концентрации субстратов, выводящихся таким путем, в течение 2 недель после начала лечения. Этот эффект может проявляться только после завершения лечения апремантантом. Для субстратов CYP2С9 и CYP3A4 индукция является временной с достижением максимального эффекта через 3–5 дней после окончания трехдневного лечения апремантантом. Этот эффект сохраняется в течение нескольких дней, после чего постепенно ослабевает и не имеет клинической значимости через две недели после окончания лечения апремантантом. Также наблюдается слабое индуцирование глюкуронидации при пероральном приеме 80 мг апремантанта в течение 7 дней. Информации относительно влияния на CYP2С8 и CYP2С19 нет. Рекомендуется с осторожностью применять в этот период варфарин, аценокумарол, толбутамид, фенитоин или другие активные вещества, которые метаболизируются CYP2С9.

Варфарин.

У пациентов, которые получают длительную терапию варфарином, во время лечения апремантантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апремантанта, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, следует проводить тщательный мониторинг протромбинового времени (МНО). При приеме однократной дозы 125 мг апремантанта в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни здоровыми добровольцами, состояние которых было стабилизировано постоянным приемом варфарина, влияния апремантанта на плазменные AUC R(+) или S(-) варфарина, определявшиеся в 3-й день, не наблюдалось; однако наблюдалось 34 % снижение минимальной концентрации S(-) варфарина (субстрата CYP2С9), которое сопровождалось 14 % снижением МНО через 5 дней после окончания применения апремантанта.

Толбутамид. Апремантант, который принимали в дозе 125 мг в 1-й день и 80 мг/сут во 2-й и 3-й дни, снижал AUC толбутамида (субстрата CYP2С9) на 23 % в 4-й день, на 28 % в 8-й день и на 15 % в 15-й день при пероральном приеме однократной дозы толбутамида 500 мг перед применением 3-дневного курса апремантанта и в 4-й, 8-й и 15-й дни. Гормональные контрацептивы.

Во время и в течение 28 дней после применения апремантанта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения апремантантом и в течение 2 месяцев после последней дозы апремантанта следует применять альтернативные или дополнительные методы контрацепции. Во время проведения клинического исследования применяли однократные дозы пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол и норэтистерон, с 1-го по 21-й день с апремантантом, который принимали в дозе 125 мг в 8-й день и 80 мг/сут в 9-й и 10-й дни с внутривенным ондансетроном в дозе 32 мг в 8-й день и пероральным дексаметазоном в дозе 12 мг в 8-й день и 8 мг/сут в 9-й, 10-й и 11-й дни. С 9-го по 21-й день этого исследования снижение минимальных концентраций этинилэстрадиола достигало 64 % и снижение минимальных концентраций норэтистерона достигало 60 %. Антагонисты 5-НТ3.

В клинических исследованиях взаимодействий апремантант не выявлял клинически значимого влияния на фармакокинетику ондансетрона, гранисетрона или гидродолазетрона (активного метаболита долазетрона).

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику апремантанта.

Следует с осторожностью применять апремантант одновременно с активными веществами, которые подавляют активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апремантанта.

Следует избегать совместного применения апремантанта с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апремантанта, что может привести к снижению эффективности апремантанта. Одновременное применение апремантанта с растительными лекарственными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Кетоконазол.

При приеме однократной дозы апремантанта 125 мг в 5-й день 10-дневного курса лечения кетоконазолом (сильный ингибитор CYP3A4) в дозе 400 мг/сут AUC апремантанта повышалась примерно в 5 раз, а средний конечный период полувыведения апремантанта повышался примерно в 3 раза.

Рифампицин.

При приеме апремантанта в однократной дозе 375 мг в 9-й день 14-дневного курса лечения рифампицином (сильный индуктор CYP3A4) в дозе 600 мг/сут AUC апремантанта снижалась на 91 %, а средний конечный период полувыведения снижался на 68 %. Дилтиазем.

У пациентов с умеренной гипертензией применение апремантанта в дозе 230 мг 1 раз в сутки совместно с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней повышает AUC апремантанта вдвое и одновременно повышает AUC дилтиазема в 1,7 раза. Такое фармакокинетическое действие не влияет на ЭКГ, частоту сердечных сокращений или артериальное давление, не учитывая изменений, вызванных действием дилтиазема, применяемого отдельно. Пароксетин.

Совместное применение апремантанта в дозе 85 мг или 170 мг с пароксетином в дозе 20 мг 1 раз в сутки снижает AUC как апремантанта, так и пароксетина примерно на 25 % и Сmax примерно на 20 %.

Педиатрические пациенты.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени. Данные ограничены у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени; отсутствуют данные у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Препарат следует с осторожностью применять у таких пациентов.

Взаимодействия, опосредованные CYP3A4.

Препарат следует с осторожностью применять пациентам, одновременно принимающим средства, которые преимущественно метаболизируются системой CYP3A4 и имеют узкий терапевтический диапазон, такие как циклоспорин, такролимус, сиролимус, эверолимус, алфентанил, дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил и хинидин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует соблюдать особую осторожность при одновременном применении с иринотеканом, поскольку такая комбинация может привести к повышению токсичности.

Одновременное применение апремпранта с производными алкалоидов спорыньи, являющимися субстратами CYP3A4, может приводить к увеличению концентраций таких действующих веществ в плазме крови. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность из-за потенциального риска токсического действия, связанного с применением спорыньи.

Следует избегать одновременного применения апремпранта с активными веществами, которые интенсивно индуцируют активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал), поскольку такая комбинация приводит к снижению плазменных концентраций апремпранта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение апремпранта с растительными средствами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять апремпрант одновременно с активными веществами, которые угнетают активность CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, позаконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и ингибиторы протеаз), поскольку ожидается, что такая комбинация приведет к повышению плазменных концентраций апремпранта (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение с варфарином (субстрат CYP2C9). Совместное применение апремпранта с варфарином приводит к уменьшению протромбинового времени, выраженного как международное нормализованное отношение (МНО). У пациентов, получающих постоянную терапию варфарином, следует проводить тщательный мониторинг МНО во время лечения апремпрантом и в течение 2 недель после каждого трехдневного курса апремпранта, применяемого для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Одновременное применение с гормональными контрацептивами. Во время и в течение 28 дней после применения апремпранта эффективность гормональных контрацептивов может снижаться. Во время лечения и в течение 2 месяцев после последней дозы апремпранта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Важная информация о вспомогательных веществах.

Апремпрант-Виста содержит сахарозу. Поэтому пациентам с редкими наследственными нарушениями в виде непереносимости фруктозы, нарушения всасывания глюкозы-галактозы или недостаточности сахаразы-изомальтазы не следует применять этот лекарственный препарат.

Натрий. Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на капсулу, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин.

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться во время и в течение 28 дней после применения апремпранта. Во время лечения апремпрантом и в течение 2 месяцев после последней дозы апремпранта следует применять альтернативные дополнительные негормональные методы контрацепции (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»).

Беременность.

Отсутствуют клинические данные о применении апремпранта в период беременности. Возможность репродуктивной токсичности апремпранта полностью не установлена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека при применении дозы 125 мг/80 мг, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Эти исследования не показали прямого или непрямого вредного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода, роды или постнатальное развитие. Потенциальное влияние нейрокининовой регуляции на репродуктивную функцию неизвестно. Препарат не следует применять в период беременности, за исключением случаев явной необходимости.

Кормление грудью.

Апремпрант проникает в молоко кормящих крыс. Неизвестно, проникает ли препарат в грудное молоко женщин, поэтому во время лечения апремпрантом кормление грудью не рекомендуется.

Фертильность.

Возможность влияния апремпранта на фертильность полностью не изучена, поскольку уровни экспозиции, превышающие терапевтическую экспозицию у человека, не могут быть достигнуты в исследованиях на животных. Исследования фертильности не продемонстрировали прямого или непрямого неблагоприятного влияния на спаривание, фертильность, развитие эмбриона/плода, а также на количество спермы и ее подвижность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Апремпрант может незначительно влиять на способность управлять автотранспортом и другими механизмами. После применения препарата могут возникать головокружение и повышенная утомляемость.

Способ применения и дозы.

Капсулу следует проглатывать целиком.

Апрепитант-Виста можно принимать с пищей или натощак.

Апрепитант-Виста следует применять в течение 3 дней в составе схемы, включающей кортикостероид и антагонист 5-НТ₃. Рекомендуемая доза апрепитанта — 125 мг перорально (в/в) за 1 час до химиотерапии (в 1-й день) и 80 мг 1 раз в сутки утром во 2-й и 3-й день. Нижеуказанные схемы лечения рекомендованы для профилактики тошноты и рвоты, связанных с эметогенной противоопухолевой химиотерапией.

Курс для химиотерапии с высоким эметогенным риском.

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день и утром со 2-го по 4-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия лекарственных средств.

Курс для химиотерапии со средним эметогенным риском.

Дексаметазон следует применять за 30 минут до химиотерапии в 1-й день. Доза дексаметазона была выбрана с учетом взаимодействия лекарственных средств. Ограниченные данные по эффективности комбинации с другими кортикостероидами и антагонистами 5-HT3. Дополнительную информацию о совместном применении с кортикостероидами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Следует ознакомиться с инструкцией по применению одновременно применяемого антагониста 5-HT3.

Отдельные группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста.

Пол. Нет необходимости корректировать дозу в зависимости от пола.

Пациенты с нарушением функции почек. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с нарушением функции почек или пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на гемодиализе.

Пациенты с нарушением функции печени. Для пациентов с легким нарушением функции печени коррекция дозы не требуется. Ограниченные данные о применении у пациентов со среднетяжелым нарушением функции печени и отсутствие информации о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени. Апрепитант следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность применения апрепитанта для лечения детей и подростков (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют, поэтому лекарственное средство не рекомендуется применять этим пациентам.

Передозировка.

В случае передозировки следует прекратить прием апрепитанта и назначить общую поддерживающую терапию, а также обеспечить мониторинг. Из-за противорвотного действия апрепитанта препараты, вызывающие рвоту, будут неэффективны. Апрепитант не удаляется при гемодиализе.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Профиль безопасности апрепитанта оценивали примерно у 6500 взрослых в более чем 50 исследованиях и у 184 детей и подростков в двух ключевых педиатрических клинических исследованиях.

У пациентов, которым проводилось лечение апрепитантом при химиотерапии с высоким риском эметогенности, наиболее часто возникали следующие побочные реакции, обусловленные приемом лекарственного средства: икота (4,6 %), повышение уровня АЛТ (2,8 %), диспепсия (2,6 %), запор (2,4 %), головная боль (2,0 %), снижение аппетита (2,0 %). Наиболее распространенной побочной реакцией, связанной с апрепитантом, о которой чаще всего сообщали во время терапии апрепитантом при проведении химиотерапии у пациентов со средним риском эметогенности, была повышенная утомляемость (1,4 %).

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали с большей частотой у педиатрических пациентов, получавших апрепитант во время химиотерапии эметогенного рака, были икота (3,3 %) и приливы (1,1 %).

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались в объединенном анализе исследований химиотерапии с высоким или средним уровнем эметогенности с большей частотой у пациентов, получавших апрепитант, по сравнению с пациентами, получавшими стандартное лечение, а также в ходе постмаркетингового применения. Категории частоты, приведенные в таблице, основаны на исследованиях у взрослых; наблюдаемые частоты в педиатрических исследованиях были схожими или ниже, если не указано иное в таблице. Некоторые менее распространенные побочные реакции у взрослых не наблюдались в педиатрических исследованиях. Частота определена как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); неизвестно (частоту невозможно определить на основании имеющихся данных).

*Тошнота и рвота являлись параметрами эффективности в течение первых 5 дней после проведения химиотерапии и учитывались как побочные реакции только после этого периода. Характер побочных реакций, возникавших при многократных циклах (до 6 циклов) химиотерапии, был схожим с таковым, наблюдавшимся в 1-м цикле.

В дополнительном активно контролируемом клиническом исследовании у 1169 пациентов, получавших апрепитант и химиотерапию с высокой степенью эметогенности, профиль побочных реакций в целом был аналогичным профилю, наблюдавшемуся в других исследованиях химиотерапии с высокой степенью эметогенности при применении апрепитанта.

Исследования без НПВП.

Дополнительные побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших однократную дозу 40 мг апрепитанта для лечения послеоперационной тошноты и рвоты, с более высокой частотой по сравнению с применением ондансетрона: боль в верхней части живота, патологические шумы в кишечнике, запор*, дизартрия, одышка, гипестезия, бессонница, миоз, тошнота, нарушения чувствительности, дискомфорт в желудке, частичная кишечная непроходимость*, снижение остроты зрения, хрипы.

* Сообщалось у пациентов, принимавших апрепитант в высоких дозах.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 4 года.

Условия хранения.

Не требует специальных условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 2 капсулы в блистере; по 1 блистеру в картонной коробке (для дозировки 80 мг);

по 1 капсуле в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке (для дозировки 80 мг);

по 1 капсуле в блистере; по 5 блистеров в картонной коробке (для дозировки 125 мг);

по 1 капсуле в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке (для дозировки 125 мг);

комбинированная упаковка по 3 капсулы; по 1 капсуле 125 мг в блистере + 2 капсулы по 80 мг в блистере; по 2 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

РОНТИС ХЕЛЛАС МЕДИКАЛ ЭНД ФАРМАСЬЮТИКАЛС ПРОДАКТС С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ларисса Индастриал Эриа, P.O. BOX 3012, Ларисса, 41 500, Греция.