Apro

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE APRO (APRO)

Composizione:

Principio attivo: aprepitant;

1 capsula rigida contiene 80 mg o 125 mg di aprepitant;

Eccipienti: saccarosio, cellulosa microcristallina (sfera 500) (E 460), idrossipropilcellulosa (E 463), laurilsolfato sodico;

Capsula: per 80 mg – gelatina, diossido di titanio (E 171);

Capsula: per 125 mg – gelatina, diossido di titanio (E 171); ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali proprietà fisico-chimiche:

capsule da 80 mg: capsule rigide gelatinose opache di dimensione 2 con corpo bianco e cappuccio bianco, contenenti granuli da bianco a quasi bianco;

capsule da 125 mg: capsule rigide gelatinose opache di dimensione 1 con corpo bianco e cappuccio rosa, contenenti granuli da bianco a quasi bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti che agiscono sul sistema gastrointestinale e sul metabolismo. Antinausea e antiemetici. Altri agenti antiemetici.

Codice ATC A04A D12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Apro è un antagonista selettivo dei recettori della neurochinina-1 (NK1) con elevata affinità per la sostanza P (neuropeptide P, appartenente alla famiglia delle tachichinine) umana. Ulteriori studi di screening hanno dimostrato che Apro era almeno 3000 volte più selettivo per i recettori NK1 rispetto ad altri enzimi, trasportatori, canali ionici e localizzazioni recettoriali, inclusi i recettori dopaminergici e serotoninergici, che sono bersagli terapeutici per il trattamento della nausea e del vomito indotti da chemioterapia.

Gli antagonisti dei recettori NK1, agendo sul sistema nervoso centrale, inibiscono il riflesso del vomito indotto da agenti chemioterapici citotossici come il cisplatino. Negli studi preclinici e negli studi di tomografia a emissione di positroni (PET) nell'uomo con Apro, si è dimostrato che il farmaco penetra nel cervello e si lega ai recettori NK1 cerebrali. L'azione di Apro sul sistema nervoso centrale è sufficientemente prolungata: inibisce sia la fase acuta che quella ritardata del riflesso del vomito indotto dal cisplatino e potenzia l'attività antiemetica dell'antagonista del recettore 5HT3 ondansetron e del corticosteroide desametasone, diretti contro il vomito indotto dal cisplatino.

Farmacocinetica.

Assorbimento. La biodisponibilità orale assoluta media di Apro è del 67% per la capsula da 80 mg e del 59% per la capsula da 125 mg. La concentrazione plasmatica massima media (Cmax) di Apro viene raggiunta circa dopo 4 ore (tmax). L'assunzione orale della capsula con un pasto standard, contenente circa 800 kcal, determina un aumento del 40% dell'AUC di Apro. Questo incremento è considerato clinicamente non rilevante.

La farmacocinetica di Apro nell'intervallo delle dosi cliniche è di tipo non lineare. In soggetti adulti sani giovani, l'aumento dell'AUC0-∞ è stato del 26% maggiore rispetto alla proporzione della dose, dopo somministrazione orale singola di 80 mg e 125 mg a digiuno.

Dopo somministrazione orale singola di Apro 125 mg al giorno 1 e 80 mg una volta al giorno nei giorni 2 e 3, l'indice AUC0-24h (media ± DS) era di 19,6 ± 2,5 μg × h/mL e di 21,2 ± 6,3 μg × h/mL rispettivamente nei giorni 1 e 3. La Cmax era di 1,6 ± 0,36 μg/mL e di 1,4 ± 0,22 μg/mL rispettivamente nei giorni 1 e 3.

Distribuzione. Apro si lega in modo intenso alle proteine plasmatiche, mediamente nel 97%. Il valore medio geometrico del volume di distribuzione apparente allo stato stazionario (Vdss) nell'uomo è di circa 66 L.

Metabolismo. Apro subisce un ampio metabolismo. In volontari sani giovani, Apro rappresentava circa il 19% dell'attività radioattiva nel plasma entro 72 ore dopo la somministrazione endovenosa singola di 100 mg di [14C]-fosaprepitant (precursore di Apro), indicando la presenza di metaboliti nel plasma. Dodici metaboliti di Apro sono stati identificati nel plasma umano. Il metabolismo di Apro avviene principalmente attraverso ossidazione dell'anello morfolinico e delle catene laterali, e i metaboliti risultanti possedevano solo una debole attività. Studi in vitro con microsomi epatici umani hanno dimostrato che la maggior parte del metabolismo di Apro è mediato dal CYP3A4, con un minimo coinvolgimento potenziale del CYP1A2 e del CYP2C19.

Eliminazione. Apro non viene escreto immodificato nelle urine. I metaboliti vengono eliminati attraverso le urine e la bile nelle feci. Dopo somministrazione endovenosa singola di 100 mg di [14C]-fosaprepitant (precursore di Apro) a volontari sani, il 57% dell'attività radioattiva è stato ritrovato nelle urine e il 45% nelle feci.

Il clearance plasmatico di Apro è dipendente dalla dose, diminuendo con l'aumentare della dose, e varia approssimativamente tra 60 e 72 mL/min nell'intervallo terapeutico delle dosi. Il periodo di emivita terminale si colloca tra circa 9 e 13 ore.

Farmacocinetica in popolazioni particolari

Età avanzata. Dopo somministrazione orale di Apro in dose singola di 125 mg al giorno 1 e 80 mg una volta al giorno dal giorno 2 al giorno 5, l'indice AUC0-24h di Apro era del 21% più elevato al giorno 1 e del 36% più elevato al giorno 5 nei pazienti anziani (≥ 65 anni) rispetto ai soggetti adulti più giovani. L'indice Cmax era del 10% più elevato al giorno 1 e del 24% più elevato al giorno 5 nei pazienti anziani rispetto ai soggetti più giovani. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Apro nei pazienti anziani.

Sesso. Dopo somministrazione orale di Apro in dose singola di 125 mg, l'indice Cmax di Apro era del 16% più elevato nelle donne rispetto agli uomini. Il periodo di emivita di Apro è del 25% inferiore nelle donne rispetto agli uomini, mentre l'indice Tmax viene raggiunto in tempi simili. Tali differenze non sono considerate clinicamente rilevanti. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di Apro in base al sesso del paziente.

Disfunzione epatica. Una disfunzione epatica lieve (classe A secondo la scala Child-Pugh) non ha un impatto clinicamente significativo sulla farmacocinetica di Apro; non è necessario alcun aggiustamento della dose per questi pazienti. Dai dati disponibili non è possibile trarre conclusioni sull'effetto di una disfunzione epatica di grado moderato (classe B secondo la scala Child-Pugh) sulla farmacocinetica di Apro. Non sono disponibili dati clinici o farmacocinetici per pazienti con disfunzione epatica grave (classe C secondo la scala Child-Pugh).

Disfunzione renale. Apro è stato somministrato in dose singola di 240 mg a pazienti con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 mL/min) e a pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Nei pazienti con grave compromissione renale, l'AUC0-∞ totale di Apro (non legato e legato alle proteine plasmatiche) era ridotto del 21% e la Cmax del 32% rispetto ai valori nei volontari sani. Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi, l'AUC0-∞ totale di Apro era ridotto del 42% e la Cmax del 32%. A causa della ridotta capacità di legame di Apro alle proteine plasmatiche indotta dalla malattia renale, l'AUC del farmaco farmacologicamente attivo non legato non è cambiato in modo significativo nei pazienti con disfunzione renale rispetto ai volontari sani. L'emodialisi effettuata 4 o 48 ore dopo l'assunzione del farmaco non ha influenzato in modo significativo la farmacocinetica di Apro; meno dello 0,2% della dose è stato eliminato con il dializzato.

Non è necessario modificare il regime posologico di Apro nei pazienti con disfunzione renale né nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a emodialisi.

Relazione concentrazione-effetto

Studi di tomografia a emissione di positroni con marcatori altamente specifici per i recettori NK1, condotti su giovani uomini sani, hanno dimostrato che Apro penetra nel cervello e occupa i recettori NK1 in modo dose-dipendente e dipendente dalla concentrazione plasmatica. Le concentrazioni di Apro nel plasma raggiunte con lo schema terapeutico di tre giorni assicurano un'occupazione del 95% dei recettori NK1 nel cervello.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In associazione con terapia combinata:

• prevenzione della nausea e vomito acuti e ritardati associati a chemioterapia antineoplastica a elevato rischio emetogeno a base di cisplatino negli adulti;
• prevenzione della nausea e vomito associati a chemioterapia antineoplastica a rischio emetogeno moderato negli adulti.

Controindicazioni.

Il medicinale è controindicato nei pazienti con ipersensibilità a qualsiasi componente del prodotto.

Il medicinale non deve essere somministrato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo e cisapride.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

L’aprepitant (125 mg/80 mg) è un substrato, un inibitore moderato e un induttore del CYP3A4. Inoltre, l’aprepitant è un induttore del CYP2C9. Durante il trattamento con aprepitant, l’attività del CYP3A4 è inibita. Al termine del trattamento, l’aprepitant determina una leggera induzione temporanea del CYP2C9, CYP3A4 e della glucuronizzazione. È probabile che l’aprepitant non interagisca con il trasportatore P-glicoproteina, come confermato dall’assenza di interazione tra aprepitant e digossina.

Effetto dell’aprepitant sulla farmacocinetica di altre sostanze attive

Inibizione dell’attività del CYP3A4

Come inibitore moderato del CYP3A4, l’aprepitant (125 mg/80 mg) può aumentare le concentrazioni plasmatiche delle sostanze attive metabolizzate principalmente dal CYP3A4 quando somministrato contemporaneamente. L’esposizione totale ai substrati del CYP3A4 somministrati per via orale può aumentare di circa 3 volte durante il trattamento tri-giornaliero con aprepitant; si ritiene che l’effetto dell’aprepitant sulle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP3A4 somministrati per via endovenosa sia meno pronunciato. L’aprepitant non deve essere somministrato contemporaneamente a pimozide, terfenadina, astemizolo o cisapride. L’inibizione dell’attività del CYP3A4 da parte dell’aprepitant può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di queste sostanze attive, potenzialmente provocando reazioni gravi o potenzialmente letali. Si raccomanda cautela nell’assunzione concomitante di aprepitant con sostanze attive somministrate per via orale e metabolizzate principalmente dal CYP3A4 e che hanno un ampio indice terapeutico ristretto, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina.

Corticosteroidi

Dexametasone. Quando somministrato in associazione con aprepitant alle dosi di 125 mg/80 mg, la dose orale abituale di desametasone deve essere ridotta di circa il 50%. La dose di desametasone negli studi clinici sulla prevenzione della nausea e vomito indotti da chemioterapia (NVIC) è stata scelta tenendo conto dell’interazione tra le sostanze attive. L’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg in combinazione con desametasone orale alla dose di 20 mg nel giorno 1 e l’aprepitant alla dose di 80 mg in combinazione con desametasone orale alla dose di 8 mg nei giorni dal 2° al 5° aumentava l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del desametasone (substrato del CYP3A4) di 2,2 volte nei giorni 1 e 5.

Metilprednisolone. Quando somministrato in associazione con aprepitant alle dosi di 125 mg/80 mg, la dose endovenosa abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 25% e la dose orale abituale di metilprednisolone deve essere ridotta di circa il 50%. L’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 aumentava l’AUC del metilprednisolone (substrato del CYP3A4) di 1,3 volte nel giorno 1 e di 2,5 volte nel giorno 3, quando il metilprednisolone era somministrato per via endovenosa alla dose di 125 mg nel giorno 1 e per via orale alla dose di 40 mg nei giorni 2 e 3.

Durante un trattamento prolungato con metilprednisolone, l’AUC del metilprednisolone può diminuire entro 2 settimane dall’inizio dell’aprepitant a causa dell’effetto induttivo dell’aprepitant sul CYP3A4. Si prevede che questo effetto sia più pronunciato con la somministrazione orale di metilprednisolone.

Agenti chemioterapici

Negli studi farmacocinetici, l’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 non ha influenzato la farmacocinetica del docetaxel, somministrato per via endovenosa nel giorno 1, o del vinorelbine, somministrato per via endovenosa nel giorno 1 o 8. Poiché l’effetto dell’aprepitant sulla farmacocinetica dei substrati orali del CYP3A4 è più pronunciato rispetto a quello sui substrati endovenosi del CYP3A4, non si può escludere un’interazione con agenti chemioterapici somministrati per via orale e metabolizzati principalmente o parzialmente dal CYP3A4 (ad esempio, etoposide, vinorelbine). Si raccomanda cautela e un monitoraggio aggiuntivo nei pazienti che assumono farmaci metabolizzati principalmente o parzialmente dal CYP3A4. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di neurotossicità (effetto collaterale potenziale dell’ifosfamide) con l’uso concomitante di aprepitant e ifosfamide.

Immunosoppressori

Durante un ciclo tri-giornaliero di terapia per NVIC, si prevede un aumento temporaneo moderato seguito da una lieve riduzione dell’esposizione agli immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad esempio, ciclosporina, tacrolimus, everolimus e sirolimus). Considerando la breve durata del trattamento tri-giornaliero e le variazioni limitate e dipendenti dal tempo dell’esposizione, non è raccomandata la riduzione della dose degli immunosoppressori durante la somministrazione concomitante con aprepitant.

Midazolam

È necessario considerare gli effetti potenziali di concentrazioni plasmatiche elevate di midazolam o di altre benzodiazepine metabolizzate dal CYP3A4 (alprazolam, triazolam) quando questi farmaci sono somministrati contemporaneamente all’aprepitant (125 mg/80 mg).

L’aprepitant aumentava l’AUC del midazolam, sensibile substrato del CYP3A4, di 2,3 volte nel giorno 1 e di 3,3 volte nel giorno 5, con l’assunzione orale di una singola dose di 2 mg di midazolam nei giorni 1 e 5 durante il trattamento con aprepitant alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno dai giorni 2 al 5.

In un altro studio con somministrazione endovenosa di midazolam, l’aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3, mentre il midazolam è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg prima dell’inizio del trattamento tri-giornaliero con aprepitant e nei giorni 4, 8 e 15. L’aprepitant aumentava l’AUC del midazolam del 25% nel giorno 4 e riduceva l’AUC del midazolam del 19% nel giorno 8 e del 4% nel giorno 15. Questi effetti sono stati considerati privi di rilevanza clinica.

In un terzo studio con somministrazione endovenosa e orale di midazolam, l’aprepitant è stato somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3, insieme a ondansetron alla dose di 32 mg nel giorno 1, desametasone alla dose di 12 mg nel giorno 1 e 8 mg/giorno nei giorni 2-4. Tale combinazione (aprepitant, ondansetron e desametasone) riduceva l’AUC del midazolam del 16% nel giorno 6, del 9% nel giorno 8, del 7% nel giorno 15 e del 17% nel giorno 22. Questi effetti sono stati considerati privi di rilevanza clinica.

È stato condotto uno studio aggiuntivo con somministrazione endovenosa di midazolam e aprepitant. Il midazolam è stato somministrato per via endovenosa alla dose di 2 mg un’ora dopo l’assunzione orale di una singola dose di aprepitant 125 mg. L’AUC plasmatica del midazolam aumentava di 1,5 volte. Questo effetto è stato considerato privo di rilevanza clinica.

Induzione

Come debole induttore del CYP2C9, CYP3A4 e della glucuronizzazione, l’aprepitant può ridurre le concentrazioni plasmatiche dei substrati eliminati attraverso questi percorsi entro 2 settimane dall’inizio del trattamento. Questo effetto può manifestarsi solo dopo la cessazione del trattamento con aprepitant. Per i substrati del CYP2C9 e CYP3A4, l’induzione è temporanea, con effetto massimo raggiunto 3-5 giorni dopo la fine del trattamento tri-giornaliero con aprepitant. Questo effetto persiste per alcuni giorni, poi si attenua lentamente e non ha rilevanza clinica due settimane dopo la fine del trattamento con aprepitant. Viene osservata anche una lieve induzione della glucuronizzazione con l’assunzione orale di 80 mg di aprepitant per 7 giorni. Non sono disponibili informazioni sull’effetto sul CYP2C8 e CYP2C19. Si raccomanda cautela nell’uso di warfarin, acenocumarolo, tolbutamide, fenitoina o altre sostanze attive metabolizzate dal CYP2C9 in questo periodo.

Warfarin. Nei pazienti in trattamento cronico con warfarin, durante e per 2 settimane dopo ogni ciclo tri-giornaliero di aprepitant somministrato per la prevenzione della nausea e vomito indotti da chemioterapia, è necessario un attento monitoraggio del tempo di protrombina (INR). Con l’assunzione di una singola dose di 125 mg di aprepitant nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 in volontari sani stabilizzati con assunzione cronica di warfarin, non è stato osservato alcun effetto dell’aprepitant sull’AUC plasmatica di R(+) o S(-) warfarin misurata nel giorno 3; tuttavia, è stata osservata una riduzione del 34% della concentrazione minima di S(-) warfarin (substrato del CYP2C9), accompagnata da una riduzione del 14% dell’INR a 5 giorni dalla fine del trattamento con aprepitant.

Tolbutamide. L’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 1 e 80 mg/giorno nei giorni 2 e 3 riduceva l’AUC della tolbutamide (substrato del CYP2C9) del 23% nel giorno 4, del 28% nel giorno 8 e del 15% nel giorno 15, con l’assunzione orale di una singola dose di tolbutamide 500 mg prima dell’inizio del trattamento tri-giornaliero con aprepitant e nei giorni 4, 8 e 15.

Contraccettivi ormonali

Durante e per 28 giorni dopo la somministrazione di aprepitant, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può essere ridotta. Durante il trattamento con Apro e per 2 mesi dopo l’ultima dose di aprepitant, si devono utilizzare metodi contraccettivi alternativi o aggiuntivi. In uno studio clinico, sono state somministrate dosi singole di contraccettivi orali contenenti etinilestradiolo e noretindrone dal giorno 1 al 21, insieme all’aprepitant somministrato alla dose di 125 mg nel giorno 8 e 80 mg/giorno nei giorni 9 e 10, con ondansetron endovenoso 32 mg nel giorno 8 e desametasone orale 12 mg nel giorno 8 e 8 mg/giorno nei giorni 9, 10 e 11. Dal giorno 9 al 21 di questo studio, la riduzione delle concentrazioni minime di etinilestradiolo raggiungeva il 64% e quella delle concentrazioni minime di noretindrone raggiungeva il 60%.

Antagonisti 5-HT3. Negli studi clinici di interazione, l’aprepitant non ha mostrato effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di ondansetron, granisetron o idrossidolasatron (metabolita attivo della dolasetron).

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’aprepitant

L’aprepitant deve essere somministrato con cautela contemporaneamente a sostanze attive che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi), poiché si prevede che tale combinazione porti a un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di aprepitant con sostanze attive che inducono fortemente l’attività del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant, che può causare una riduzione dell’efficacia dell’aprepitant. Non è raccomandata la somministrazione concomitante di aprepitant con preparati a base di erbe contenenti estratto di iperico (Hypericum perforatum).

Ketoconazolo

Con l’assunzione di una singola dose di aprepitant 125 mg nel giorno 5 di un trattamento di 10 giorni con ketoconazolo (potente inibitore del CYP3A4) alla dose di 400 mg/giorno, l’AUC dell’aprepitant aumentava di circa 5 volte e il periodo di emivita terminale medio aumentava di circa 3 volte.

Rifampicina

Con l’assunzione di una singola dose di aprepitant 375 mg nel giorno 9 di un trattamento di 14 giorni con rifampicina (potente induttore del CYP3A4) alla dose di 600 mg/giorno, l’AUC dell’aprepitant diminuiva del 91% e il periodo di emivita terminale medio diminuiva del 68%.

Diltiazem

In pazienti con ipertensione moderata, la somministrazione di aprepitant alla dose di 230 mg una volta al giorno in associazione con diltiazem alla dose di 120 mg tre volte al giorno per 5 giorni aumentava l’AUC dell’aprepitant di 2 volte e contemporaneamente aumentava l’AUC del diltiazem di 1,7 volte. Questo effetto farmacocinetico non influisce sull’ECG, sulla frequenza cardiaca o sulla pressione arteriosa, a eccezione delle variazioni dovute all’effetto del diltiazem somministrato singolarmente.

Paroxetina

La somministrazione concomitante di aprepitant alla dose di 85 mg o 170 mg con paroxetina alla dose di 20 mg una volta al giorno riduce l’AUC sia dell’aprepitant che della paroxetina di circa il 25% e la Cmax di circa il 20%.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pazienti con compromissione epatica di grado moderato o grave. Dati limitati sono disponibili per i pazienti con compromissione epatica di grado moderato; non vi sono dati per i pazienti con compromissione epatica di grado grave. Aprepitant deve essere usato con cautela in questi pazienti.

Interazioni mediate dal CYP3A4

Aprepitant deve essere usato con cautela nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali metabolizzati principalmente dal sistema CYP3A4 e con un ampio indice terapeutico ristretto, come ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diidroergotamina, ergotamina, fentanil e chinidina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). Inoltre, si raccomanda particolare cautela nell’uso concomitante con irinotecan, poiché tale combinazione può portare ad un aumento della tossicità.

L’assunzione contemporanea di aprepitant con alcaloidi derivati dallo sclerozio del segale cornuto, che sono substrati del CYP3A4, può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tali principi attivi. Pertanto, si raccomanda cautela a causa del potenziale rischio di effetti tossici legati all’uso di derivati del segale cornuto.

Deve essere evitato l’uso concomitante di aprepitant con sostanze attive che inducono fortemente l’attività del CYP3A4 (ad esempio, rifampicina, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), poiché tale combinazione determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»). L’uso concomitante di aprepitant con preparati vegetali contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non è raccomandato.

Aprepitant deve essere usato con cautela in associazione con sostanze attive che inibiscono l’attività del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo, claritromicina, telitromicina, nefazodone e inibitori della proteasi), poiché si prevede che tale combinazione porti ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di aprepitant (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Uso concomitante con warfarin (substrato del CYP2C9). L’uso combinato di aprepitant con warfarin determina una riduzione del tempo di protrombina, espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR). Nei pazienti in terapia continuativa con warfarin, è necessario un attento monitoraggio dell’INR durante il trattamento con aprepitant e per 2 settimane dopo ogni ciclo tri-giornaliero di aprepitant utilizzato per la prevenzione di nausea e vomito indotti da chemioterapia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Uso concomitante con contraccettivi ormonali. Durante e per 28 giorni dopo l’assunzione di aprepitant, l’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta. Durante il trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo l’ultima dose, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazioni»).

Eccipienti. Il medicinale contiene saccarosio. Pertanto, non deve essere somministrato a pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al fruttosio, malassorbimento di glucosio-galattosio o deficit di saccarasi-isomaltasi.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, cioè può essere considerato praticamente «senza sodio».

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne. L’efficacia dei contraccettivi ormonali può risultare ridotta durante e per 28 giorni dopo l’assunzione di aprepitant. Durante il trattamento con aprepitant e per 2 mesi dopo l’ultima dose, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali.

Gravidanza. Non vi sono dati clinici sull’uso di aprepitant durante la gravidanza. La possibilità di tossicità riproduttiva di aprepitant non è stata completamente chiarita, poiché nei modelli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo alla dose di 125 mg/80 mg. Tali studi non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sul corso della gravidanza, sullo sviluppo dell’embrione/feto, sul parto o sullo sviluppo postnatale. L’eventuale impatto della regolazione della neurochinina sulla funzione riproduttiva non è noto. Apro non deve essere usato durante la gravidanza, salvo nei casi di effettiva necessità.

Allattamento. Aprepitant penetra nel latte di ratti in allattamento. Non è noto se il medicinale passi nel latte materno umano; pertanto, durante il trattamento con Apro, l’allattamento al seno non è raccomandato.

Fertilità. La possibilità che aprepitant influisca sulla fertilità non è stata completamente studiata, poiché nei modelli animali non è possibile raggiungere livelli di esposizione superiori a quelli terapeutici nell’uomo. Gli studi sulla fertilità non hanno evidenziato effetti sfavorevoli diretti o indiretti sull’accoppiamento, sulla fertilità, sullo sviluppo dell’embrione/feto, né sulla quantità e sulla mobilità degli spermatozoi.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Il medicinale Apro può influire in modo lieve sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Dopo l’assunzione del medicinale possono verificarsi capogiri e aumento dell’affaticamento.

Modalità e dosi di somministrazione.

La capsula deve essere ingerita intera.

Apro può essere assunto con o senza cibo.

Apro va utilizzato per 3 giorni come parte di uno schema terapeutico che comprende un corticosteroide e un antagonista del recettore 5-HT3. La dose raccomandata di Apro è di 125 mg per via orale (p.o.) un'ora prima della chemioterapia (primo giorno) e di 80 mg una volta al giorno al mattino, al secondo e al terzo giorno.

Negli schemi di seguito indicati, Apro è raccomandato per la prevenzione di nausea e vomito associati a chemioterapia antineoplastica ad alto rischio emetogeno.

Schema per chemioterapia ad alto rischio emetogeno

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel 1° giorno e al mattino dal 2° al 4° giorno. La dose di desametasone è stata scelta tenendo conto delle interazioni tra i farmaci.

Schema per chemioterapia con rischio emetogeno moderato

Il desametasone deve essere somministrato 30 minuti prima della chemioterapia nel primo giorno. La dose di desametasone è stata scelta tenendo conto delle interazioni tra farmaci.

Dati limitati sull'efficacia della combinazione con altri corticosteroidi e antagonisti del 5-HT3. Per ulteriori informazioni sull'uso concomitante con corticosteroidi, vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione». Si raccomanda di leggere il foglio illustrativo dell'antagonista del 5-HT3 utilizzato in associazione.

Gruppi specifici di pazienti

Pazienti anziani (≥ 65 anni). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Sesso. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione della funzionalità renale o nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti ad emodialisi.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve. I dati sull'uso nei pazienti con compromissione epatica moderata sono limitati, mentre non vi sono informazioni sull'uso nei pazienti con compromissione epatica grave. Aprepitant deve essere somministrato con cautela a questi pazienti.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l'efficacia di aprepitant nei bambini e negli adolescenti (di età inferiore ai 18 anni) non sono state stabilite. I dati non sono disponibili; pertanto, il medicinale non deve essere utilizzato in questi pazienti.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio, il trattamento con aprepitant deve essere interrotto e deve essere istituita una terapia di supporto generale, insieme al monitoraggio del paziente. A causa dell'attività antiemetica di aprepitant, i farmaci che inducono vomito non saranno efficaci. Aprepitant non viene rimosso mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Nei pazienti trattati con aprepitant durante chemioterapia ad alto rischio emetogeno, le reazioni avverse più comuni attribuibili al farmaco sono state: singhiozzo (4,6%), aumento dei livelli di ALT (2,8%), dispepsia (2,6%), stitichezza (2,4%), cefalea (2,0%), riduzione dell'appetito (2,0%). L'effetto indesiderato più comune riportato con maggiore frequenza durante il trattamento con aprepitant in pazienti sottoposti a chemioterapia a rischio emetogeno moderato è stata l'aumentata affaticabilità (1,4%).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate nell'analisi combinata degli studi di chemioterapia ad alto o moderato rischio emetogeno con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto aprepitant rispetto a quelli trattati con terapia standard, nonché durante l'uso post-marketing.

La frequenza è definita come: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); non noto (la frequenza non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: raro – candidosi, infezione da stafilococco.

Sistema emolinfopoietico: non frequente – neutropenia febbrile, anemia.

Sistema immunitario: non noto – reazioni di ipersensibilità, inclusi reazioni anafilattiche.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione: frequente – riduzione dell'appetito; raro – polidipsia.

Disturbi psichiatrici: non frequente – ansia; raro – disorientamento, stato d'animo euforico.

Sistema nervoso: frequente – cefalea; non frequente – capogiri, sonnolenza; raro – disturbi cognitivi, letargia, disgeusia.

Organi della vista: raro – congiuntivite.

Organi dell'udito e dell'equilibrio: raro – acufene.

Cuore: non frequente – palpitazioni; raro – bradicardia; disturbi cardiovascolari.

Apparato vascolare: non frequente – vampate.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: frequente – singhiozzo; raro – dolore orofaringeo, starnuti, tosse, scolo post-nasale, irritazione della laringe.

Apparato gastrointestinale: frequente – stitichezza, dispepsia; non frequente – eruttazione, nausea*, vomito*, malattia da reflusso gastroesofageo, dolore addominale, secchezza della bocca, meteorismo; raro – perforazione dell'ulcera duodenale, stomatite, distensione addominale, feci dure, colite neutropenica.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: non frequente – eruzione cutanea, acne; raro – reazione di fotosensibilità, iperidrosi, seborrea, lesioni cutanee, eruzione pruriginosa, sindrome di Stevens-Johnson/necrolisi epidermica tossica; non noto – prurito, orticaria.

Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: raro – debolezza muscolare, crampi muscolari.

Renali e delle vie urinarie: non frequente – disuria; raro – poliuria.

Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione: frequente – aumento dell'affaticamento; non frequente – astenia, malessere; raro – edema, disagio toracico, disturbo della deambulazione.

Esami diagnostici: frequente – aumento dell'ALT; non frequente – aumento dell'AST, aumento della fosfatasi alcalina; raro – test delle urine positivo per emazie, riduzione del sodio ematico, perdita di peso, riduzione del numero di neutrofili, glucosuria, aumento della diuresi.

* Nausea e vomito sono stati parametri di efficacia nei primi 5 giorni successivi alla chemioterapia e sono stati considerati effetti indesiderati solo dopo tale periodo.

Il profilo delle reazioni avverse osservato con cicli ripetuti (fino a 6 cicli) di chemioterapia è stato simile a quello osservato nel primo ciclo.

In uno studio clinico controllato attivo aggiuntivo su 1169 pazienti che hanno ricevuto aprepitant e chemioterapia ad alto rischio emetogeno, il profilo di effetti indesiderati è risultato in generale analogo a quello osservato negli altri studi di chemioterapia ad alto rischio emetogeno con aprepitant.

Studi non-NBCH

Ulteriori effetti indesiderati sono stati osservati in pazienti che hanno ricevuto una dose singola di 40 mg di aprepitant per il trattamento della nausea e del vomito post-operatori, con frequenza maggiore rispetto all'ondansetron: dolore nell'area addominale superiore, rumori intestinali patologici, stitichezza*, disartria, dispnea, ipoestesia, insonnia, miosi, nausea, alterazioni sensoriali, disagio gastrico, ostruzione intestinale parziale*, riduzione dell'acutezza visiva, raucedine.

* Riportato in pazienti che hanno assunto aprepitant a dosi elevate.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 4 anni.

Condizioni di conservazione.

Il medicinale non richiede condizioni particolari di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

3 capsule rigide. La confezione combinata contiene 1 capsula da 125 mg e 2 capsule da 80 mg in blister; 2 blister per confezione.

Categoria di vendita.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A. /
Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Grecia /
Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Greece.