Aprotinin

INSTRUKCJA dot. stosowania leku APRO (APRO)

Skład:

substancja czynna: aprepitant;

1 kapsuła twarda zawiera 80 mg lub 125 mg aprepitantu;

substancje pomocnicze: sacharoza, celuloza mikrokryształowa (sfera 500) (E 460), hydroksypropyloceluloza (E 463), laurylosiarczan sodu;

otoczka kapsuły 80 mg – żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171);

otoczka kapsuły 125 mg – żelatyna, dwutlenek tytanu (E 171); tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Kapsuły twarde.

Główne właściwości fizyko-chemiczne:

kapsuły 80 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsuły żelatynowe o rozmiarze 2 z białym korpuskiem i białym kapturkiem, zawierające granulki od białego do prawie białego koloru;

kapsuły 125 mg: nieprzezroczyste, twarde kapsuły żelatynowe o rozmiarze 1 z białym korpuskiem i różowym kapturkiem, zawierające granulki od białego do prawie białego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki wpływające na układ pokarmowy i metabolizm. Leki przeciwwymiotne i leki przeciw nudnościom. Inne leki przeciwwymiotne.

Kod ATC A04A D12.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Aprepitant jest selektywnym antagonistą receptorów neurokininy 1 (NK1) o wysokim stopniu powinowactwa do substancji P (neuropeptyd z rodziny tachykinin) człowieka. Dodatkowe badania screeningowe wykazały, że aprepitant był co najmniej 3000 razy bardziej selektywny wobec receptorów NK1 niż wobec innych enzymów, przenośników, kanałów jonowych oraz lokalizacji receptorów, w tym receptorów dopaminowych i serotonergicznych, które są celami terapii przeciw nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią.

Antagoniści receptorów NK1 działają na ośrodkowy układ nerwowy i hamują odruch wymiotny wywołany lekami cytostatycznymi, takimi jak cisplatyna. Badania dokliniczne oraz badania tomografii pozytonowej (PET) u ludzi z zastosowaniem aprepitantu wykazały, że przenika on do mózgu i wiąże się z receptorami NK1 w mózgu. Działanie aprepitantu na ośrodkowy układ nerwowy jest długotrwałe – hamuje zarówno odruch wymiotny w fazie ostrej, jak i opóźnionej wywołanej przez cisplatinę, a także zwiększa działanie przeciw wymiotne antagonisty receptorów 5HT3 – ondansetronu oraz kortykosteroidu – dexametazonu, skierowane przeciw wymiotom wywołanym przez cisplatinę.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. Średnia absolutna biodostępność doustna aprepitantu wynosi 67% dla kapsułki 80 mg oraz 59% dla kapsułki 125 mg. Średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) aprepitantu osiągane jest po około 4 godzinach (tmax). Przyjmowanie kapsułki z typowym śniadaniem o wartości około 800 kcal prowadzi do 40-procentowego wzrostu AUC aprepitantu. Wzrost ten uznaje się za nieistotny klinicznie.

Farmakokinetyka aprepitantu w zakresie dawek klinicznych ma charakter nieliniowy. U młodych dorosłych zdrowych ochotników wzrost AUC0-∞ był o 26% większy niż proporcjonalny do dawki przy podawaniu dawek jednorazowych 80 mg i 125 mg po posiłku.

Po doustnym podaniu dawki jednorazowej aprepitantu 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg raz dziennie w dniach 2. i 3. wskaźnik AUC0-24h (średnia ± SD) wynosił odpowiednio 19,6 ± 2,5 μg × h/ml i 21,2 ± 6,3 μg × h/ml w dniach 1. i 3. Cmax wynosiło odpowiednio 1,6 ± 0,36 μg/ml i 1,4 ± 0,22 μg/ml w dniach 1. i 3.

Rozkład. Aprepitant wiąże się z białkami osocza krwi w średnio 97%. Średnia geometryczna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) u człowieka wynosi około 66 l.

Metabolizm. Aprepitant podlega intensywnemu metabolizmowi. U młodych zdrowych ochotników aprepitant stanowił około 19% radioaktywności w osoczu krwi w ciągu 72 godzin po jednorazowym wstrzyknięciu dożylnym 100 mg [14C]-fosaprepitantu (pochodnej aprepitantu), co wskazuje na obecność metabolitów w osoczu krwi. Dwanaście metabolitów aprepitantu zidentyfikowano w osoczu krwi człowieka. Metabolizm aprepitantu zachodzi głównie poprzez utlenianie pierścienia morfolinowego i jego łańcuchów bocznych, a powstające w wyniku tego metabolity wykazywały jedynie słabe działanie. Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosom wątrobowych człowieka wykazały, że aprepitant jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 przy nieznacznej potencjalnej uczestnictwie CYP1A2 oraz CYP2C19.

Eliminacja. Aprepitant nie jest wydawany w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity są wydawane z moczem i z żółcią do kału. Po jednorazowym dożylnej podaniu dawki 100 mg [14C]-fosaprepitantu (pochodnej aprepitantu) zdrowym ochotnikom 57% radioaktywności wykryto w moczu, a 45% w kale.

Oczyszczanie osocza aprepitantu ma charakter zależny od dawki, zmniejszając się przy wzroście dawki, i wynosi około 60–72 ml/min w zakresie dawek terapeutycznych. Okres półtrwania końcowego mieści się w granicach około 9–13 godzin.

Farmakokinetyka w określonych grupach

Wiek starszy. Po doustnym stosowaniu aprepitantu w dawce jednorazowej 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg raz dziennie od dnia 2. do 5. wskaźnik AUC0-24h aprepitantu był o 21% wyższy w dniu 1. i o 36% wyższy w dniu 5. u pacjentów w wieku starszym (≥ 65 lat) w porównaniu z młodszy dorosłymi. Wskaźnik Cmax był o 10% wyższy w dniu 1. i o 24% wyższy w dniu 5. u pacjentów w wieku starszym w porównaniu z młodszy dorosłymi. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki aprepitantu u pacjentów w wieku starszym.

Płeć. Po doustnym stosowaniu aprepitantu w dawce jednorazowej 125 mg wskaźnik Cmax aprepitantu był o 16% wyższy u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania aprepitantu jest o 25% krótszy u kobiet niż u mężczyzn, natomiast wskaźnik Tmax osiągany jest w przybliżeniu w tym samym czasie. Różnice te nie są uznawane za klinicznie istotne. Nie ma potrzeby modyfikacji dawki aprepitantu w zależności od płci pacjenta.

Uszkodzenie wątroby. Lekkie uszkodzenie funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha) nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; u tych pacjentów nie jest wymagana korekta dawki. Na podstawie dostępnych danych nie można wyciągnąć wniosków dotyczących wpływu umiarkowanego uszkodzenia funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) na farmakokinetykę aprepitantu. Brak danych klinicznych lub farmakokinetycznych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Uszkodzenie nerek. Aprepitant w dawce jednorazowej 240 mg podawano pacjentom z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) oraz pacjentom z nerek w stadium zaawansowanym, wymagającym hemodializy.

U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek wskaźnik AUC0-∞ całkowitego aprepitantu (niezwiązanego i związanego z białkami osocza) zmniejszył się o 21%, a Cmax o 32% w porównaniu z wartościami u zdrowych ochotników. U pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym poddawanych hemodializie AUC0-∞ całkowitego aprepitantu zmniejszył się o 42%, a Cmax o 32%. Ze względu na niewielkie zmniejszenie wiązania aprepitantu z białkami osocza krwi w wyniku choroby nerek, wskaźnik AUC farmakologicznie aktywnego, niezwiązanego aprepitantu nie zmieniał się istotnie u pacjentów z uszkodzeniem funkcji nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Hemodializa przeprowadzana po 4 lub 48 godzinach od przyjęcia leku nie miała istotnego wpływu na farmakokinetykę aprepitantu; mniej niż 0,2% dawki wydanoło się z dializatem.

Nie ma potrzeby zmiany schematu dawkowania aprepitantu u pacjentów z uszkodzeniem funkcji nerek oraz u pacjentów z nerek w stadium zaawansowanym poddawanych hemodializie.

Zależność stężenie–efekt

Badania tomografii pozytonowej z użyciem wysokospecyficznej znacznikowej marki receptorów NK1, w których brali udział młodzi zdrowi mężczyźni, wykazały, że aprepitant przenika do mózgu i wypełnia receptory NK1 w sposób zależny od dawki oraz stężenia w osoczu krwi. Stężenia aprepitantu w osoczu krwi osiągane przy trzydniowym schemacie stosowania zapewniają 95-procentowe wypełnienie receptorów NK1 w mózgu.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

W ramach terapii skojarzonej:

• profilaktyka ostrych i opóźnionych nudności i wymiotów związanych z przeciwnowotworową chemioterapią opartą na cisplatynie o wysokim ryzyku emetycznym u dorosłych;
• profilaktyka nudności i wymiotów związanych z zastosowaniem przeciwnowotworowej chemioterapii o umiarkowanym ryzyku emetycznym u dorosłych.

Przeciwwskazania.

Lek jest przeciwwskazany u pacjentów z nadwrażliwością na którykolwiek składnik preparatu.

Nie należy stosować leku jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem i cyzapyrydem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Aprepitant (125 mg/80 mg) jest substancją podatną na działanie, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Ponadto aprepitant jest induktorem CYP2C9. W trakcie leczenia aprepitantem aktywność CYP3A4 jest hamowana. Po zakończeniu leczenia aprepitant powoduje lekką, tymczasową indukcję CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidację. Prawdopodobnie aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem przenośnikowym P-glikoproteiną, co potwierdza brak interakcji aprepitantu z dicygoniną.

Wpływ aprepitantu na farmakokinetykę innych substancji czynnych

Hamowanie aktywności CYP3A4

Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) w przypadku współpodawania może zwiększać stężenia w osoczu substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite narażenie na podłoża CYP3A4 podawane doustnie może wzrastać około trzykrotnie w trakcie trzydniowego leczenia aprepitantem; zakłada się, że wpływ aprepitantu na stężenia w osoczu podłoży CYP3A4 podawanych dożylne będzie mniej wyrażony. Aprepitantu nie należy stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzapyrydem. Hamowanie aktywności CYP3A4 przez aprepitant może prowadzić do zwiększenia stężeń w osoczu tych substancji czynnych, co potencjalnie może powodować rozwój poważnych lub zagrażających życiu reakcji. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu z substancjami czynnymi podawanymi doustnie i metabolizowanymi głównie przez CYP3A4, które mają wąski zakres terapeutyczny, takimi jak cyklosporyna, tachrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanil i chinidyna.

Kortykosteroidy

Deksametazon. W przypadku współpodawania z aprepitantem w dawkach 125 mg/80 mg, zwykłą dawkę doustną deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu w badaniach klinicznych profilaktyki nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią (NWSCh) dobierano z uwzględnieniem interakcji substancji czynnych. Aprepitant podany w dawce 125 mg w połączeniu z doustnym deksametazonem w dawce 20 mg w dniu 1. oraz aprepitant podany w dawce 80 mg w połączeniu z doustnym deksametazonem w dawce 8 mg w dniach od 2. do 5. zwiększał pole pod krzywą „stężenie–czas” (AUC) deksametazonu (podłoże CYP3A4) 2,2-krotnie w dniach 1. i 5.

Metyprednizolon. W przypadku współpodawania z aprepitantem w dawkach 125 mg/80 mg, zwykłą dawkę dożylną metylprednizolonu należy zmniejszyć o około 25%, a zwykłą dawkę doustną metylprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Aprepitant podany w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3. zwiększał AUC metylprednizolonu (podłoże CYP3A4) 1,3-krotnie w dniu 1. oraz 2,5-krotnie w dniu 3. przy jednoczesnym dożylonym podaniu metylprednizolonu w dawce 125 mg w dniu 1. i doustnym przyjmowaniu w dawce 40 mg w dniach 2. i 3.

W trakcie długotrwałego leczenia metylprednizolonem AUC metylprednizolonu może obniżać się najpóźniej po dwóch tygodniach od rozpoczęcia stosowania aprepitantu, w wyniku działania indukcyjnego aprepitantu na CYP3A4. Oczekuje się, że ten efekt będzie bardziej wyrażony przy doustnym stosowaniu metylprednizolonu.

Leki przeciwnowotworowe

Podczas badań farmakokinetycznych aprepitant podany w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3. nie wpływał na farmakokinetykę doksorubicyny podanej dożylne w dniu 1. ani winorelbiny podanej dożylne w dniu 1. lub 8. Ponieważ wpływ aprepitantu na farmakokinetykę doustnych podłoży CYP3A4 jest silniejszy niż wpływ na farmakokinetykę dożylnych podłoży CYP3A4, nie można wykluczyć interakcji z lekami przeciwnowotworowymi podawanymi doustnie i metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Zaleca się zachować ostrożność i prowadzić dodatkowy monitoring u pacjentów przyjmujących leki metabolizowane głównie lub częściowo przez CYP3A4. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki neurotoksyczności (potencjalna reakcja niepożądana ifosfamidu) przy jednoczesnym stosowaniu aprepitantu i ifosfamidu.

Immunosupresanty

W trakcie trzydniowego cyklu leczenia NWSCh oczekuje się tymczasowego umiarkowanego wzrostu, po którym następuje niewielkie zmniejszenie ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporyna, tachrolimus, ewerolimus i sirolimus). Ze względu na krótki trzydniowy cykl leczenia oraz ograniczone zależne od czasu zmiany ekspozycji, nie zaleca się obniżania dawki immunosupresantów podczas trzydniowego współpodawania z aprepitantem.

Midazolam

Należy wziąć pod uwagę potencjalne efekty zwiększenia stężeń w osoczu midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam) przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z aprepitantem (125 mg/80 mg).

Aprepitant zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego podłoża CYP3A4, 2,3-krotnie w dniu 1. oraz 3,3-krotnie w dniu 5. przy jednoczesnym podaniu jednorazowej dawki doustnej midazolamu 2 mg w dniach 1. i 5. w trakcie cyklu leczenia aprepitantem w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach od 2. do 5.

W trakcie innego badania z dożylonym podaniem midazolamu, aprepitant podawano w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3., a midazolam podawano dożylne w dawce 2 mg przed rozpoczęciem trzydniowego cyklu leczenia aprepitantem oraz w dniach 4., 8. i 15. Aprepitant zwiększał AUC midazolamu o 25% w dniu 4., zmniejszał AUC midazolamu o 19% w dniu 8. i o 4% w dniu 15. Uważano, że te efekty nie miały znaczenia klinicznego.

W trakcie trzeciego badania z dożylnym i doustnym podaniem midazolamu, aprepitant podawano w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3. razem z ondansetronem w dawce 32 mg w dniu 1., deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 1. oraz 8 mg/dobę w dniach 2–4. Ta kombinacja (aprepitant, ondansetron i deksametazon) zmniejszała AUC midazolamu o 16% w dniu 6., o 9% w dniu 8., o 7% w dniu 15. i o 17% w dniu 22. Uważano, że te efekty nie miały znaczenia klinicznego.

Przeprowadzono dodatkowe badanie z dożylonym podaniem midazolamu i aprepitantu. Midazolam podawano dożylne w dawce 2 mg, godzinę po doustnym podaniu jednorazowej dawki aprepitantu 125 mg. AUC midazolamu w osoczu wzrastała 1,5-krotnie. Uważano, że ten efekt nie miał znaczenia klinicznego.

Indukcja

Jako słaby induktor CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidacji, aprepitant może obniżać stężenia w osoczu substancji metabolizowanych tymi drogami w ciągu dwóch tygodni od rozpoczęcia leczenia. Ten efekt może pojawiać się dopiero po zakończeniu leczenia aprepitantem. Dla podłoży CYP2C9 i CYP3A4 indukcja jest tymczasowa, z osiągnięciem maksymalnego efektu 3–5 dni po zakończeniu trzydniowego leczenia aprepitantem. Ten efekt utrzymuje się przez kilka dni, a następnie stopniowo słabnie i nie ma znaczenia klinicznego po dwóch tygodniach od zakończenia leczenia aprepitantem. Obserwuje się również słabe działanie indukcyjne na glukuronidację przy doustnym przyjmowaniu 80 mg aprepitantu przez 7 dni. Brak informacji o wpływie na CYP2C8 i CYP2C19. Zaleca się ostrożność przy stosowaniu warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych metabolizowanych przez CYP2C9 w tym okresie.

Warfaryna. U pacjentów otrzymujących długotrwałą terapię warfaryną, należy przeprowadzać ścisły monitoring czasu protrombinowego (INR) podczas leczenia aprepitantem i przez 2 tygodnie po każdym trzydniowym cyklu aprepitantu stosowanym w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią. Po podaniu jednorazowej dawki 125 mg aprepitantu w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3. zdrowym ochotnikom, których stan był ustabilizowany przez stałe przyjmowanie warfaryny, nie zaobserwowano wpływu aprepitantu na AUC osoczowe R(+) lub S(-) warfaryny oznaczane w dniu 3.; jednak zaobserwowano 34% spadek minimalnego stężenia S(-) warfaryny (podłoże CYP2C9), towarzyszący 14% spadkowi INR po 5 dniach od zakończenia stosowania aprepitantu.

Tolbutamid. Aprepitant podany w dawce 125 mg w dniu 1. oraz 80 mg/dobę w dniach 2. i 3. zmniejszał AUC tolbutamidu (podłoże CYP2C9) o 23% w dniu 4., o 28% w dniu 8. i o 15% w dniu 15. przy doustnym podaniu jednorazowej dawki tolbutamidu 500 mg przed rozpoczęciem trzydniowego cyklu aprepitantu oraz w dniach 4., 8. i 15.

Środki zapobiegające przedwczesnej ciąży

W czasie i przez 28 dni po zastosowaniu aprepitantu skuteczność hormonalnych środków zapobiegających przedwczesnej ciąży może być obniżona. Podczas leczenia lekiem Apro oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce aprepitantu należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. W trakcie badania klinicznego stosowano jednorazowe dawki doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających etyniloestradiol i noretynodron, od dnia 1. do 21. z aprepitantem podawanym w dawce 125 mg w dniu 8. oraz 80 mg/dobę w dniach 9. i 10. z dożylonym ondansetronem w dawce 32 mg w dniu 8. oraz doustnym deksametazonem w dawce 12 mg w dniu 8. i 8 mg/dobę w dniach 9., 10. i 11. Od dnia 9. do 21. w trakcie tego badania, spadek minimalnych stężeń etyniloestradiolu wynosił do 64%, a spadek minimalnych stężeń noretynodronu do 60%.

Antagonisty 5-HT3. W badaniach klinicznych interakcji aprepitant nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynny metabolit dolasetronu).

Wpływ innych leków na farmakokinetykę aprepitantu

Należy ostrożnie stosować aprepitant jednocześnie z substancjami czynnymi hamującymi aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteaz), ponieważ oczekuje się, że taka kombinacja spowoduje zwiększenie stężeń w osoczu aprepitantu.

Należy unikać współpodawania aprepitantu z substancjami czynnymi intensywnie indukującymi aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazol), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężeń w osoczu aprepitantu, co może powodować zmniejszenie jego skuteczności. Jednoczesne stosowanie aprepitantu z lekami roślinnymi zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum) nie jest zalecane.

Ketokonazol

Po podaniu jednorazowej dawki aprepitantu 125 mg w dniu 5. dziesięciodniowego cyklu leczenia ketokonazolem (silny inhibitor CYP3A4) w dawce 400 mg/dobę, AUC aprepitantu wzrastała około 5-krotnie, a średni okres półtrwania końcowego aprepitantu wzrastał około 3-krotnie.

Ryfampicyna

Po podaniu aprepitantu w jednorazowej dawce 375 mg w dniu 9. czternastodniowego cyklu leczenia ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) w dawce 600 mg/dobę, AUC aprepitantu zmniejszała się o 91%, a średni okres półtrwania końcowy zmniejszał się o 68%.

Dyltiazem

U pacjentów z umiarkowaną nadciśnieniem tętniczym stosowanie aprepitantu w dawce 230 mg raz dziennie w połączeniu z dyltiazemem w dawce 120 mg trzy razy dziennie przez 5 dni zwiększało AUC aprepitantu dwukrotnie i jednocześnie zwiększało AUC dyltiazemu 1,7-krotnie. Takie działanie farmakokinetyczne nie wpływa na EKG, częstość akcji serca ani ciśnienie tętnicze, z wyjątkiem zmian spowodowanych działaniem dyltiazemu stosowanego oddzielnie.

Paroksetyna

Współpodawanie aprepitantu w dawce 85 mg lub 170 mg z paroksetyną w dawce 20 mg raz dziennie zmniejsza AUC zarówno aprepitantu, jak i paroksetyny o około 25% oraz Cmax o około 20%.

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Pacjenci z umiarkowanym i ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby. Dane są ograniczone w odniesieniu do pacjentów z umiarkowanym uszkodzeniem funkcji wątroby; brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji wątroby. Aprepitant należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Oddziaływania pośredniczone przez CYP3A4

Aprepitant należy stosować z ostrożnością u pacjentów, którzy jednocześnie przyjmują leki metabolizowane głównie przez system CYP3A4 i mają wąski zakres terapeutyczny, takie jak cyklosporyna, tachrolimus, sirolimus, ewerolimus, alfentanil, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl i chinidyna (patrz sekcja „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Ponadto należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z irynotekanem, ponieważ taka kombinacja może prowadzić do zwiększenia toksyczności.

Jednoczesne stosowanie aprapitantu z alkaloidami sporyszu, które są substratami CYP3A4, może prowadzić do wzrostu stężenia tych substancji czynnych w osoczu. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko działania toksycznego związanego ze stosowaniem alkaloidów sporyszu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania aprapitantu z substancjami czynnymi, które silnie indukują aktywność CYP3A4 (np. ryfampicyna, fenytoina, karbamazepina, fenylobutyrazon), ponieważ taka kombinacja prowadzi do obniżenia stężenia aprapitantu w osoczu (patrz sekcja „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jednoczesne stosowanie aprapitantu z lekami ziołowymi zawierającymi dziurawiec (Hypericum perforatum) nie jest zalecane.

Aprepitant należy stosować z ostrożnością jednoczesnie z substancjami czynnymi, które hamują aktywność CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozaconazol, klaritromycyna, telitromycyna, nefazodon i inhibitory proteaz), ponieważ oczekuje się, że taka kombinacja spowoduje wzrost stężenia aprapitantu w osoczu (patrz sekcja „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie z warfaryną (substrat CYP2C9). Wspólne stosowanie aprapitantu z warfaryną prowadzi do skrócenia czasu protrombinowego, wyrażonego jako międzynarodowe znormalizowane stosunku (INR). U pacjentów otrzymujących stałą terapię warfaryną należy dokładnie monitorować INR podczas leczenia aprapitantem oraz przez 2 tygodnie po każdym trzydniowym cyklu aprapitantu stosowanego w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom spowodowanym chemioterapią (patrz sekcja „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Jednoczesne stosowanie z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Podczas i przez 28 dni po zastosowaniu aprapitantu skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszać. Podczas leczenia aprapitantem oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce aprapitantu należy stosować alternatywne dodatkowe niesterydowe metody antykoncepcji (patrz sekcja „Oddziaływanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”).

Substancje pomocnicze. Lek zawiera sacharozę. Dlatego pacjenci z rzadkimi wrodzonymi zaburzeniami, takimi jak nietolerancja fruktozy, zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy lub niedobór sacharazy-izomalatazy, nie powinni stosować tego leku.

Sód

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na kapsułkę, co oznacza, że można go uznać za praktycznie „bezsodowy”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet. Skuteczność hormonalnych środków antykoncepcyjnych może się zmniejszać podczas i przez 28 dni po zastosowaniu aprapitantu. Podczas leczenia aprapitantem oraz przez 2 miesiące po ostatniej dawce aprapitantu należy stosować alternatywne dodatkowe niesterydowe metody antykoncepcji.

Ciąża. Brak danych klinicznych dotyczących stosowania aprapitantu w czasie ciąży. Możliwość toksyczności rozrodczej aprapitantu nie została w pełni ustalona, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi przy dawce 125 mg/80 mg nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania te nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionalny/płodowy, poród czy rozwój poporodowy. Potencjalny wpływ regulacji neurokinin na funkcję rozrodczą jest nieznany. Aprepitant nie powinien być stosowany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności.

Karmienie piersią. Aprepitant przenika do mleka ssących szczurów. Nie wiadomo, czy lek przenika do mleka matki, dlatego w trakcie leczenia lekiem Apro karmienie piersią nie jest zalecane.

Plodność. Możliwość wpływu aprapitantu na płodność nie została w pełni zbadana, ponieważ poziomy ekspozycji przekraczające ekspozycję terapeutyczną u ludzi nie mogą być osiągnięte w badaniach na zwierzętach. Badania dotyczące płodności nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego niekorzystnego wpływu na kojarzenie, płodność, rozwój embrionalny/płodowy, a także na liczbę plemników i ich ruchliwość.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Lek Apro może nieznacznie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie innych maszyn. Po zastosowaniu leku mogą wystąpić zawroty głowy i zwiększona zmęczalność.

Sposób stosowania i dawki.

Kapsułkę należy połknąć całą.

Aprepitant można przyjmować z posiłkiem lub na czczo.

Aprepitant stosuje się przez 3 dni jako część schematu zawierającego kortykosteroid i antagonistę 5-HT3. Zalecana dawka aprepitantu to 125 mg doustnie (p.o.) godzinę przed chemioterapią (w 1. dniu) oraz 80 mg raz dziennie rano w 2. i 3. dniu.

Poniżej wymienione schematy leczenia zaleca się w celu zapobiegania nudności i wymiotom związanym z emetogenną chemioterapią przeciwnowotworową.

Cykl leczenia w przypadku chemioterapii o wysokim ryzyku emetycznym

Deksmetazon należy stosować 30 minut przed chemioterapią w 1. dniu oraz rano od 2. do 4. dnia. Dawkę deksametazonu dobrano z uwzględnieniem interakcji leków.

Kurs chemioterapii ze średnim ryzykiem emetycznym

Deksametazon należy podawać 30 minut przed chemioterapią w dniu pierwszym. Dawkę deksametazonu dobrano z uwzględnieniem interakcji leków.

Ograniczone dane dotyczące skuteczności kombinacji z innymi kortykosteroidami i antagonistami 5-HT3. Dodatkowe informacje dotyczące jednoczesnego stosowania z kortykosteroidami znajdują się w punkcie „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”. Należy zapoznać się z instrukcją dotyczącą antagonisty 5-HT3 stosowanego jednocześnie.

Osobne grupy pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat). Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów w podeszłym wieku.

Płeć. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki w zależności od płci.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek ani u pacjentów z nerek w stadium końcowym leczonych hemodializą.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami funkcji wątroby nie ma potrzeby dostosowywania dawki. Dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby są ograniczone, a brakuje informacji dotyczących stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby. Aprepitant należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania aprapitantu u dzieci i młodzieży (do 18 roku życia) nie zostały ustalone. Brak danych, dlatego nie zaleca się stosowania tego leku u tych pacjentów.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy przerwać przyjmowanie aprapitantu i zastosować ogólną terapię wspierającą oraz zapewnić monitorowanie. Ze względu na działanie przeciwwymiotne aprapitantu leki wywołujące wymioty będą nieskuteczne. Aprapitant nie jest usuwany podczas hemodializy.

Niepożądane działania.

U pacjentów leczonych apropitantem podczas przeprowadzania chemioterapii o wysokim ryzyku emetogennym najczęściej występujące niepożądane działania spowodowane przyjmowaniem leku to: dudnienie (4,6%), podwyższenie poziomu ALT (2,8%), dyspepsja (2,6%), zaparcie (2,4%), ból głowy (2,0%), obniżenie apetytu (2,0%). Najczęstszym niepożądanym działaniem związanym z lekiem, o którym najczęściej informowano podczas terapii apropitantem podczas chemioterapii u pacjentów z umiarkowanym ryzykiem emetogennym, była zwiększona zmęczliwość (1,4%).

Poniżej wymienione niepożądane działania obserwowano w połączonym analizie badań z chemioterapią o wysokim lub umiarkowanym stopniu emetogennym częściej u pacjentów otrzymujących apropitant niż u pacjentów otrzymujących standardowe leczenie, a także podczas stosowania po wprowadzeniu na rynek.

Częstotliwość określono jako: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); nieznane (częstotliwość niemożliwa do określenia na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: rzadko – kandydoza, infekcja gronkowcowa.

Ze strony układu krwi i układu chłonnego: rzadko – febrylne neutropenia, anemia.

Ze strony układu odpornościowego: nieznane – reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje anafilaktyczne.

Ze strony metabolizmu i zaburzeń odżywiania: często – obniżenie apetytu; rzadko – polidypsja.

Ze strony psychiki: rzadko – niepokój; rzadko – dezorientacja, nastrój euforyczny.

Ze strony układu nerwowego: często – ból głowy; rzadko – zawroty głowy, senność; rzadko – zaburzenia poznawcze, odrętwienie, dysgezja.

Ze strony narządu wzroku: rzadko – zapalenie spojówek.

Ze strony narządu słuchu i równowagi: rzadko – szumy w uszach.

Ze strony serca: rzadko – kołatanie serca; rzadko – bradykardia; zaburzenia sercowo-naczyniowe.

Ze strony układu naczyniowego: rzadko – napady gorąca.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i śródpiersia: często – dudnienie;

rzadko – ból w gardle, kichanie, kaszel, przepływ po nosie, podrażnienie krtani.

Ze strony przewodu pokarmowego: często – zaparcie, dyspepsja; rzadko – odbijanie, nudności*, wymioty*, choroba refluksowa przełyku, ból brzucha, suchość w ustach, wzdęcia; rzadko – perforacja wrzodu dwunastniczego, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wzdęcie brzucha, twarde stolce, neutropeniczny kolit.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: rzadko – wysypka, trądzik; rzadko – reakcja fotouczulenia, nadpotliwość, seborea, zmiany skórne, swędząca wysypka, zespół Stevensa-Johnsona/ toksyczny epidermalny nekrolioza; nieznane – świąd, pokrzywka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: rzadko – osłabienie mięśni, skurcze mięśni.

Ze strony nerek i układu moczowego: rzadko – dysuria; rzadko – polakiuria.

Zaburzenia ogólnego stanu i związane ze sposobem stosowania leku: często – zwiększona zmęczliwość; rzadko – osłabienie, niedobór samopoczucia; rzadko – obrzęk, dyskomfort w okolicy klatki piersiowej, zaburzenia chodu.

Badania: często – podwyższenie ALT; rzadko – podwyższenie AST, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej; rzadko – pozytywny test moczu na erytrocyty, obniżenie stężenia sodu we krwi, zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby neutrofili, obecność glukozy w moczu, nasilenie diurezy.

*Nudności i wymioty były parametrami skuteczności w ciągu pierwszych 5 dni po leczeniu chemicznym i uznawane za niepożądane działania dopiero po tym okresie.

Charakter niepożądanych działań, które występowały podczas wielokrotnych cykli (do 6 cykli) chemioterapii, był podobny do tego, który obserwowano w pierwszym cyklu.

W dodatkowym, aktywnie kontrolowanym badaniu klinicznym u 1169 pacjentów, którzy otrzymywali apropitant i chemioterapię o wysokim stopniu emetogennym, profil niepożądanych działań był ogólnie podobny do profilu obserwowanego w innych badaniach chemioterapii o wysokim stopniu emetogennym przy stosowaniu apropitantu.

Badania nie-NBŚ

Dodatkowe niepożądane działania obserwowano u pacjentów, którzy otrzymywali pojedynczą dawkę 40 mg apropitantu w celu leczenia pourazowych nudności i wymiotów, częściej niż przy stosowaniu ondansetronu: ból w górnej części brzucha, patologiczne dźwięki jelitowe, zaparcie*, dysartria, duszność, hipestezja, bezsenność, mioza, nudności, zaburzenia czuciowe, dyskomfort w żołądku, częściowa niedrożność jelitowa*, zmniejszenie ostrości wzroku, chrypka.

*Zgłaszane u pacjentów przyjmujących apropitant w wysokich dawkach.

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań

Zgłaszanie podejrzewanych niepożądanych działań po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych niepożądanych działań i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 4 lata.

Warunki przechowywania.

Lek nie wymaga specjalnych warunków przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 3 kapsułki twarde. Opakowanie kombi zawiera 1 kapsułkę 125 mg i 2 kapsułki po 80 mg w blisterach; po 2 blisterach w pudełku.

Kategoria wydawania.

Na receptę.

Producent.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A. /
Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby producenta.

Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Greece /
Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Greece.