Apro

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento APRO (APRO)

Composición:

Principio activo: aprepitant;

1 cápsula dura contiene 80 mg o 125 mg de aprepitant;

Sustancias auxiliares: sacarosa, celulosa microcristalina (esfera 500) (E 460), hidroxipropilcelulosa (E 463), laurilsulfato de sodio;

Cubierta de la cápsula de 80 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171);

Cubierta de la cápsula de 125 mg: gelatina, dióxido de titanio (E 171); óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Principales propiedades físico-químicas:

Cápsulas de 80 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas de tamaño 2 con cuerpo blanco y tapón blanco, que contienen gránulos de color blanco a casi blanco;

Cápsulas de 125 mg: cápsulas duras gelatinosas opacas de tamaño 1 con cuerpo blanco y tapón rosa, que contienen gránulos de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Antieméticos y medicamentos contra las náuseas. Otros antieméticos.

Código ATC A04AD12.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Aprepitanto es un antagonista selectivo de los receptores de neuroquinina 1 (NK1) con alta afinidad por la sustancia P (neuropeptido P, perteneciente a la familia de taquiquininas) humana. Estudios adicionales de cribado mostraron que aprepitanto era al menos 3.000 veces más selectivo para los receptores NK1 que para otras enzimas, transportadores de canales iónicos y localizaciones de receptores, incluyendo receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, que son dianas terapéuticas para el tratamiento de la náusea y el vómito inducidos por la quimioterapia.

Los antagonistas de los receptores NK1, mediante su acción sobre el sistema nervioso central, inhiben el reflejo emético provocado por agentes quimioterapéuticos citotóxicos, como el cisplatino. En estudios preclínicos y estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) en humanos con aprepitanto, se demostró que este penetra en el cerebro y se une a los receptores NK1 cerebrales. La acción del aprepitanto sobre el sistema nervioso central es suficientemente prolongada, suprime tanto la fase aguda como la tardía del reflejo emético inducido por el cisplatino, y potencia la actividad antiemética del antagonista de los receptores 5HT3, ondansetrón, y del corticosteroide dexametasona, frente al vómito inducido por el cisplatino.

Farmacocinética.

Absorción. La biodisponibilidad oral absoluta media del aprepitanto es del 67 % para la cápsula de 80 mg y del 59 % para la cápsula de 125 mg. La concentración máxima plasmática media (Cmax) del aprepitanto se alcanza aproximadamente a las 4 horas (tmax). La administración oral de la cápsula con una comida estándar de aproximadamente 800 kcal provoca un aumento del 40 % en el AUC del aprepitanto. Este incremento se considera clínicamente no significativo.

La farmacocinética del aprepitanto dentro del rango de dosis clínicas es no lineal. En adultos sanos jóvenes, el aumento del AUC0-∞ fue un 26 % mayor que la proporcionalidad con la dosis al administrar dosis únicas de 80 mg y 125 mg tras la ingestión de alimentos.

Tras la administración oral de una dosis única de aprepitanto de 125 mg el día 1 y de 80 mg una vez al día los días 2 y 3, el valor de AUC0-24h (media ± EE) fue de 19,6 ± 2,5 μg × h/mL y 21,2 ± 6,3 μg × h/mL en los días 1 y 3, respectivamente. La Cmax fue de 1,6 ± 0,36 μg/mL y 1,4 ± 0,22 μg/mL en los días 1 y 3, respectivamente.

Reparto. El aprepitanto se une extensamente, en promedio en un 97 %, a las proteínas plasmáticas. El volumen medio geométrico de distribución en estado estacionario (Vdss) en humanos es de aproximadamente 66 L.

Metabolismo. El aprepitanto sufre un metabolismo extenso. En voluntarios sanos jóvenes, el aprepitanto representa aproximadamente el 19 % de la radiactividad en plasma durante las 72 horas posteriores a la administración intravenosa única de 100 mg de [14C]-fosaprepitanto (precursor del aprepitanto), lo que indica la presencia de metabolitos en plasma. Se han identificado doce metabolitos del aprepitanto en el plasma humano. El metabolismo del aprepitanto ocurre principalmente mediante oxidación en el anillo morfolínico y sus cadenas laterales, y los metabolitos resultantes mostraron solo actividad débil. Estudios in vitro con microsomas hepáticos humanos mostraron que la mayor parte del aprepitanto es metabolizado por CYP3A4, con una participación potencial mínima de CYP1A2 y CYP2C19.

Eliminación. El aprepitanto no se excreta sin cambios en la orina. Los metabolitos se eliminan por orina y por vía biliar en las heces. Tras la administración intravenosa única de 100 mg de [14C]-fosaprepitanto (precursor del aprepitanto) a voluntarios sanos, el 57 % de la radiactividad se recuperó en orina y el 45 % en heces.

El aclaramiento plasmático del aprepitanto es dependiente de la dosis, disminuyendo al aumentar la dosis, y es de aproximadamente 60 a 72 mL/min en el rango de dosis terapéuticas. El periodo de semivida terminal se encuentra en un rango aproximado de 9 a 13 horas.

Farmacocinética en grupos especiales

Edad avanzada. Tras la administración oral de aprepitanto en dosis única de 125 mg el día 1 y 80 mg una vez al día del día 2 al 5, el valor de AUC0-24h del aprepitanto fue un 21 % mayor el día 1 y un 36 % mayor el día 5 en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) en comparación con adultos más jóvenes. La Cmax fue un 10 % mayor el día 1 y un 24 % mayor el día 5 en pacientes de edad avanzada en comparación con adultos más jóvenes. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario ajustar la dosis de aprepitanto en pacientes de edad avanzada.

Sexo. Tras la administración oral de aprepitanto en dosis única de 125 mg, el valor de Cmax del aprepitanto es un 16 % mayor en mujeres que en hombres. El periodo de semivida del aprepitanto es un 25 % menor en mujeres que en hombres, mientras que el tiempo para alcanzar la Cmax (Tmax) es aproximadamente igual. Estas diferencias no se consideran clínicamente significativas. No es necesario ajustar la dosis de aprepitanto según el sexo del paciente.

Alteración de la función hepática. La alteración leve de la función hepática (Clase A según la escala de Child-Pugh) no tiene un impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del aprepitanto; no se requiere ajuste de dosis en estos pacientes. A partir de los datos disponibles, no se puede concluir el efecto de la alteración moderada de la función hepática (Clase B según la escala de Child-Pugh) sobre la farmacocinética del aprepitanto. No existen datos clínicos ni farmacocinéticos en pacientes con alteración grave de la función hepática (Clase C según la escala de Child-Pugh).

Alteración de la función renal. Se administró aprepitanto en dosis única de 240 mg a pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/min) y a pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requerían hemodiálisis.

En pacientes con insuficiencia renal grave, el AUC0-∞ total del aprepitanto (no unido y unido a proteínas plasmáticas) disminuyó un 21 % y la Cmax un 32 % en comparación con voluntarios sanos. En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis, el AUC0-∞ total del aprepitanto disminuyó un 42 % y la Cmax un 32 %. Debido a la ligera reducción en la unión del aprepitanto a las proteínas plasmáticas asociada con la enfermedad renal, el AUC del aprepitanto farmacológicamente activo no unido no cambió significativamente en pacientes con alteración de la función renal en comparación con voluntarios sanos. La hemodiálisis realizada a las 4 o 48 horas tras la administración del fármaco no influyó significativamente en la farmacocinética del aprepitanto; menos del 0,2 % de la dosis se eliminó en el dializado.

No es necesario modificar el régimen de dosificación del aprepitanto en pacientes con alteración de la función renal ni en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis.

Relación entre concentración y efecto

Estudios de tomografía por emisión de positrones con marcadores altamente específicos para los receptores NK1, realizados en hombres jóvenes sanos, demostraron que el aprepitanto penetra en el cerebro y ocupa los receptores NK1 de forma dependiente de la dosis y de la concentración plasmática. Las concentraciones plasmáticas de aprepitanto alcanzadas con el esquema de tres días de tratamiento proporcionan una ocupación del 95 % de los receptores NK1 en el cerebro.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con otros tratamientos:

• Prevención de las náuseas y vómitos agudos y retardados asociados con la quimioterapia antineoplásica basada en cisplatino con alto riesgo emetogénico en adultos.
• Prevención de las náuseas y vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica de riesgo emetogénico moderado en adultos.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del preparado.

No se debe administrar este medicamento simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Aprepitant (125 mg/80 mg) es sustrato, inhibidor moderado e inductor del CYP3A4. Además, aprepitant es un inductor del CYP2C9. Durante el tratamiento con aprepitant se produce una inhibición de la actividad del CYP3A4. Tras finalizar el tratamiento, aprepitant induce levemente y temporalmente el CYP2C9, CYP3A4 y la glucuronidación. Probablemente, aprepitant no interactúa con el transportador de glicoproteína P, lo que se confirma por la ausencia de interacción entre aprepitant y digoxina.

Efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de otras sustancias activas

Inhibición de la actividad del CYP3A4

Como inhibidor moderado del CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustancias activas que se metabolizan a través del CYP3A4 cuando se administran conjuntamente. La exposición sistémica total de los sustratos del CYP3A4 administrados por vía oral puede aumentar aproximadamente tres veces durante el tratamiento de tres días con aprepitant; se considera que el efecto de aprepitant sobre las concentraciones plasmáticas de los sustratos del CYP3A4 administrados por vía intravenosa será menos pronunciado. No se debe administrar aprepitant simultáneamente con pimozida, terfenadina, astemizol o cisaprida. La inhibición de la actividad del CYP3A4 por aprepitant puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estas sustancias activas, lo que potencialmente podría causar reacciones graves o que pongan en riesgo la vida. Se recomienda precaución al administrar conjuntamente aprepitant con sustancias activas administradas por vía oral que se metabolizan principalmente a través del CYP3A4 y que tienen un margen terapéutico estrecho, como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina.

Corticosteroides

Dexametasona. Al administrarse conjuntamente con aprepitant en dosis de 125 mg/80 mg, la dosis oral habitual de dexametasona debe reducirse aproximadamente en un 50 %. La dosis de dexametasona utilizada en los estudios clínicos de prevención de náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (NVIQ) se seleccionó teniendo en cuenta la interacción entre las sustancias activas. Aprepitant administrado en dosis de 125 mg junto con dexametasona oral en dosis de 20 mg en el día 1, y aprepitant administrado en dosis de 80 mg junto con dexametasona oral en dosis de 8 mg en los días 2 al 5, aumentó el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) de dexametasona (sustrato del CYP3A4) en 2,2 veces en los días 1 y 5.

Metilprednisolona. Al administrarse conjuntamente con aprepitant en dosis de 125 mg/80 mg, la dosis habitual intravenosa de metilprednisolona debe reducirse aproximadamente en un 25 %, y la dosis oral habitual de metilprednisolona debe reducirse aproximadamente en un 50 %. Aprepitant administrado en dosis de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3 aumentó la AUC de metilprednisolona (sustrato del CYP3A4) en 1,3 veces en el día 1 y en 2,5 veces en el día 3, cuando se administró conjuntamente metilprednisolona intravenosa en dosis de 125 mg en el día 1 y por vía oral en dosis de 40 mg en los días 2 y 3.

Durante el tratamiento prolongado con metilprednisolona, la AUC de metilprednisolona puede disminuir hasta 2 semanas después del inicio del tratamiento con aprepitant debido al efecto inductor de aprepitant sobre el CYP3A4. Se espera que este efecto sea más pronunciado con la administración oral de metilprednisolona.

Medicamentos quimioterapéuticos

En estudios farmacocinéticos, aprepitant administrado en dosis de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3 no afectó la farmacocinética de docetaxel, administrado por vía intravenosa en el día 1, ni de vinorelbina, administrada por vía intravenosa en el día 1 u 8. Dado que el efecto de aprepitant sobre la farmacocinética de los sustratos orales del CYP3A4 es más pronunciado que sobre los sustratos intravenosos del CYP3A4, no puede descartarse una interacción con medicamentos quimioterapéuticos administrados por vía oral y que se metabolizan principalmente o parcialmente por el CYP3A4 (por ejemplo, etopósido, vinorelbina). Se recomienda precaución y un monitoreo adicional en pacientes que reciben medicamentos metabolizados principalmente o parcialmente por el CYP3A4. En el período poscomercialización se han notificado casos de neurotoxicidad (efecto adverso potencial del ifosfamida) con la administración concomitante de aprepitant e ifosfamida.

Inmunosupresores

Durante un curso terapéutico de tres días para la prevención de NVIQ, se espera un aumento temporal moderado seguido de una ligera disminución en la exposición de inmunosupresores que se metabolizan por el CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, everolimus y sirolimus). Debido a la corta duración del tratamiento de tres días y a los cambios limitados y dependientes del tiempo en la exposición, no se recomienda reducir la dosis de inmunosupresores durante la administración concomitante con aprepitant.

Midazolam

Debe considerarse el posible efecto de las concentraciones plasmáticas elevadas de midazolam u otras benzodiazepinas que se metabolizan por el CYP3A4 (alprazolam, triazolam) cuando se administran conjuntamente con aprepitant (125 mg/80 mg).

Aprepitant aumentó la AUC de midazolam, sustrato sensible del CYP3A4, en 2,3 veces en el día 1 y en 3,3 veces en el día 5, al administrar conjuntamente una dosis oral única de midazolam de 2 mg en los días 1 y 5 durante un curso de tratamiento con aprepitant de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 al 5.

En otro estudio con administración intravenosa de midazolam, aprepitant se administró en dosis de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, y midazolam se administró intravenosamente en dosis de 2 mg antes del inicio del curso de tres días con aprepitant y en los días 4, 8 y 15. Aprepitant aumentó la AUC de midazolam en un 25 % en el día 4 y disminuyó la AUC en un 19 % en el día 8 y en un 4 % en el día 15. Estos efectos se consideraron clínicamente no significativos.

En un tercer estudio con administración intravenosa y oral de midazolam, aprepitant se administró en dosis de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3 junto con ondansetron en dosis de 32 mg en el día 1, dexametasona en dosis de 12 mg en el día 1 y 8 mg/día en los días 2 al 4. Esta combinación (aprepitant, ondansetron y dexametasona) redujo la AUC de midazolam en un 16 % en el día 6, un 9 % en el día 8, un 7 % en el día 15 y un 17 % en el día 22. Estos efectos se consideraron clínicamente no significativos.

Se realizó un estudio adicional con administración intravenosa de midazolam y aprepitant. Midazolam se administró intravenosamente en dosis de 2 mg una hora después de la administración oral de una dosis única de aprepitant de 125 mg. La AUC plasmática de midazolam aumentó 1,5 veces. Este efecto se consideró clínicamente no significativo.

Inducción

Como inductor débil del CYP2C9, CYP3A4 y la glucuronidación, aprepitant puede reducir las concentraciones plasmáticas de sustancias que se eliminan por estas vías durante las dos semanas posteriores al inicio del tratamiento. Este efecto puede manifestarse solo tras finalizar el tratamiento con aprepitant. Para los sustratos del CYP2C9 y CYP3A4, la inducción es temporal, alcanzando su efecto máximo entre los 3 y 5 días posteriores al final del tratamiento de tres días con aprepitant. Este efecto persiste durante varios días, luego disminuye lentamente y no tiene relevancia clínica dos semanas después de finalizar el tratamiento con aprepitant. También se observa una ligera inducción de la glucuronidación tras la administración oral de 80 mg de aprepitant durante 7 días. No hay información sobre el efecto sobre el CYP2C8 y CYP2C19. Se recomienda precaución durante este período con warfarina, acenocumarol, tolbutamida, fenitoína u otras sustancias activas que se metabolizan por el CYP2C9.

Warfarina. En pacientes que reciben tratamiento prolongado con warfarina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del tiempo de protrombina (INR) durante el tratamiento con aprepitant y durante las 2 semanas posteriores a cada curso de tres días de aprepitant administrado para prevenir náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia. En voluntarios sanos estabilizados con dosis mantenidas de warfarina, al administrar una dosis única de 125 mg de aprepitant en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, no se observó efecto de aprepitant sobre las AUC plasmáticas de R(+) o S(-) warfarina determinadas en el día 3; sin embargo, se observó una reducción del 34 % en la concentración mínima de S(-) warfarina (sustrato del CYP2C9), acompañada de una reducción del 14 % en el INR cinco días después de finalizar el tratamiento con aprepitant.

Tolbutamida. Aprepitant, administrado en dosis de 125 mg en el día 1 y 80 mg/día en los días 2 y 3, redujo la AUC de tolbutamida (sustrato del CYP2C9) en un 23 % en el día 4, un 28 % en el día 8 y un 15 % en el día 15, tras la administración oral de una dosis única de tolbutamida de 500 mg antes del inicio del curso de tres días de aprepitant y en los días 4, 8 y 15.

Anticonceptivos hormonales

Durante y hasta 28 días después de la administración de aprepitant, la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse. Durante el tratamiento con Apro y hasta 2 meses después de la última dosis de aprepitant, se deben utilizar métodos anticonceptivos alternativos o adicionales. En un estudio clínico se administraron dosis únicas de anticonceptivos orales que contenían etinilestradiol y noretindrona del día 1 al 21, junto con aprepitant en dosis de 125 mg en el día 8 y 80 mg/día en los días 9 y 10, junto con ondansetron intravenoso en dosis de 32 mg en el día 8 y dexametasona oral en dosis de 12 mg en el día 8 y 8 mg/día en los días 9, 10 y 11. Del día 9 al 21 de este estudio, la reducción de las concentraciones mínimas de etinilestradiol alcanzó el 64 % y la reducción de las concentraciones mínimas de noretindrona alcanzó el 60 %.

Antagonistas del 5-HT3. En estudios clínicos de interacción, aprepitant no mostró un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de ondansetron, granisetron o hidrodolasetron (metabolito activo de dolasetron).

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética de aprepitant

Debe tenerse precaución al administrar aprepitant conjuntamente con sustancias activas que inhiben la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de proteasas), ya que se espera que esta combinación aumente las concentraciones plasmáticas de aprepitant.

Debe evitarse la administración concomitante de aprepitant con sustancias activas que inducen intensamente la actividad del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), ya que esta combinación provoca una disminución de las concentraciones plasmáticas de aprepitant, lo que puede reducir su eficacia. No se recomienda la administración concomitante de aprepitant con productos herbales que contengan hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Ketoconazol

Al administrar una dosis única de aprepitant de 125 mg en el día 5 de un curso de 10 días de tratamiento con ketoconazol (inhibidor potente del CYP3A4) en dosis de 400 mg/día, la AUC de aprepitant aumentó aproximadamente cinco veces, y el período medio de semivida final de aprepitant aumentó aproximadamente tres veces.

Rifampicina

Al administrar una dosis única de aprepitant de 375 mg en el día 9 de un curso de 14 días de tratamiento con rifampicina (inductor potente del CYP3A4) en dosis de 600 mg/día, la AUC de aprepitant disminuyó en un 91 % y el período medio de semivida final disminuyó en un 68 %.

• Diltiazem*

En pacientes con hipertensión moderada, la administración de aprepitant en dosis de 230 mg una vez al día junto con diltiazem en dosis de 120 mg tres veces al día durante 5 días aumenta la AUC de aprepitant en dos veces y simultáneamente aumenta la AUC de diltiazem en 1,7 veces. Esta acción farmacocinética no afecta al ECG, frecuencia cardíaca ni presión arterial, excepto por los cambios provocados por el efecto de diltiazem administrado por separado.

Paroxetina

La administración conjunta de aprepitant en dosis de 85 mg o 170 mg con paroxetina en dosis de 20 mg una vez al día reduce la AUC de ambos, aprepitant y paroxetina, en aproximadamente un 25 % y la Cmax en aproximadamente un 20 %.

Características de aplicación.

Pacientes con alteración hepática de grado moderado y grave.
Existen datos limitados en pacientes con alteración hepática de grado moderado; no hay datos disponibles en pacientes con alteración hepática de grado grave. Aprepitanto debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Interacciones mediadas por CYP3A4

Aprepitanto debe administrarse con precaución en pacientes que reciben simultáneamente medicamentos metabolizados principalmente por el sistema CYP3A4 y que tienen un estrecho margen terapéutico, tales como ciclosporina, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanilo, dihidroergotamina, ergotamina, fentanilo y quinidina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). Además, debe extremarse la precaución al administrar conjuntamente con irinotecán, ya que esta combinación puede aumentar la toxicidad.

La administración concomitante de aprepitanto con alcaloides del cornezuelo que son sustratos de CYP3A4 puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estas sustancias activas. Por lo tanto, se recomienda precaución debido al riesgo potencial de efectos tóxicos asociados con el uso de cornezuelo.

Debe evitarse la administración concomitante de aprepitanto con sustancias activas que induzcan intensamente la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital), ya que esta combinación conduce a una reducción de las concentraciones plasmáticas de aprepitanto (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»). No se recomienda la administración concomitante de aprepitanto con productos a base de plantas que contengan hipérico (Hypericum perforatum).

Debe administrarse aprepitanto con precaución simultáneamente con sustancias activas que inhiban la actividad de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicina, telitromicina, nefazodona e inhibidores de proteasas), ya que se espera que esta combinación provoque un aumento de las concentraciones plasmáticas de aprepitanto (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Administración concomitante con warfarina (sustrato de CYP2C9).
La administración conjunta de aprepitanto con warfarina provoca una disminución del tiempo de protrombina, expresado como relación internacional normalizada (INR). En pacientes que reciben tratamiento continuo con warfarina, debe realizarse un seguimiento cuidadoso del INR durante el tratamiento con aprepitanto y durante 2 semanas tras cada ciclo de 3 días de aprepitanto utilizado para la prevención de las náuseas y vómitos inducidos por quimioterapia (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Administración concomitante con anticonceptivos hormonales. Durante y hasta 28 días después de la administración de aprepitanto, la eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse. Durante el tratamiento con aprepitanto y hasta 2 meses después de la última dosis, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo no hormonal (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones»).

Sustancias auxiliares.
El medicamento contiene sacarosa. Por lo tanto, no debe administrarse a pacientes con trastornos hereditarios raros como intolerancia a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o deficiencia de sacarasa-isomaltasa.

Sodio

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cápsula, por lo que puede considerarse prácticamente «libre de sodio».

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en hombres y mujeres.
La eficacia de los anticonceptivos hormonales puede reducirse durante y hasta 28 días después de la administración de aprepitanto. Durante el tratamiento con aprepitanto y hasta 2 meses después de la última dosis, debe utilizarse un método anticonceptivo alternativo no hormonal.

Embarazo.
No existen datos clínicos sobre el uso de aprepitanto durante el embarazo. No se ha establecido completamente la posibilidad de toxicidad reproductiva de aprepitanto, ya que los niveles de exposición que superan la exposición terapéutica en humanos con la dosis de 125 mg/80 mg no pueden alcanzarse en estudios en animales. Estos estudios no mostraron efectos adversos directos ni indirectos sobre el curso del embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posnatal. No se conoce el posible impacto de la regulación de neuroquininas sobre la función reproductiva. Aprepitanto no debe administrarse durante el embarazo, salvo que sea claramente necesario.

Lactancia.
Aprepitanto penetra en la leche de ratas lactantes. No se sabe si el medicamento penetra en la leche materna en mujeres, por lo tanto, durante el tratamiento con Apro, no se recomienda la lactancia.

Fertilidad.
La posibilidad de efecto de aprepitanto sobre la fertilidad no ha sido completamente estudiada, ya que los niveles de exposición que superan la exposición terapéutica en humanos no pueden alcanzarse en estudios en animales. Los estudios sobre fertilidad no demostraron efectos adversos directos ni indirectos sobre el apareamiento, fertilidad, desarrollo embrionario/fetal, ni sobre el recuento y movilidad espermática.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Apro puede afectar ligeramente la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria. Tras la administración del medicamento pueden presentarse mareos y fatiga aumentada.

Vía de administración y dosis.

La cápsula debe tragarse entera.

Aprepitant puede administrarse con alimentos o en ayunas.

Aprepitant debe utilizarse durante 3 días como parte de un esquema que incluye un corticosteroide y un antagonista de 5-HT3. La dosis recomendada de aprepitant es de 125 mg por vía oral (p.o.) una hora antes de la quimioterapia (en el día 1) y 80 mg una vez al día por la mañana en los días 2 y 3.

Los siguientes esquemas de tratamiento se recomiendan para prevenir las náuseas y los vómitos asociados con la quimioterapia antineoplásica de alto potencial emetógeno.

Esquema para quimioterapia con alto riesgo emetógeno

	Día 1	Día 2	Día 3	Día 4
Aprepitant	125 mg v.o.	80 mg v.o.	80 mg v.o.	No hay
Dexametasona	12 mg v.o.	8 mg v.o.	8 mg v.o.	8 mg v.o.
Antagonista 5-HT3	Dosis estándar del antagonista 5-HT3 (ver la dosis adecuada en el prospecto del antagonista 5-HT3 elegido) 5-HT3 antagónico)	No hay	No hay	No hay

La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia el día 1 y por la mañana desde el día 2 hasta el día 4. La dosis de dexametasona se seleccionó teniendo en cuenta las interacciones entre medicamentos.

Esquema para quimioterapia con riesgo emetogénico moderado

	Día 1	Día 2	Día 3
Aprepitant	125 mg v.o.	80 mg v.o.	80 mg v.o.
Dexametasona	12 mg v.o.	No hay	No hay
Antagonista de 5-HT3	Dosis estándar del antagonista de 5-HT3 (consulte la dosis adecuada en las instrucciones del antagonista de 5-HT3 elegido)	No hay	No hay

La dexametasona debe administrarse 30 minutos antes de la quimioterapia en el día 1. La dosis de dexametasona se seleccionó considerando las interacciones entre medicamentos.

Existen datos limitados sobre la eficacia de la combinación con otros corticosteroides y antagonistas de 5-HT3. Para obtener más información sobre la administración concomitante con corticosteroides, véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción». Se debe consultar el prospecto del antagonista de 5-HT3 que se administre simultáneamente.

Grupos de pacientes particulares

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años). No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Sexo. No es necesaria la corrección de la dosis según el sexo.

Pacientes con alteración de la función renal. No es necesaria la corrección de la dosis en pacientes con alteración de la función renal ni en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a hemodiálisis.

Pacientes con alteración de la función hepática. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve. Existen datos limitados sobre el uso en pacientes con alteración hepática moderada, y no hay información disponible sobre el uso en pacientes con alteración hepática grave. Aprepitanto debe administrarse con precaución a estos pacientes.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia de aprepitanto en niños y adolescentes (menores de 18 años) no han sido establecidas. Debido a la falta de datos, no se recomienda su uso en estos pacientes.

Sobredosis.

En caso de sobredosis, se debe interrumpir la administración de aprepitanto y proporcionar tratamiento de soporte general, así como realizar un monitoreo adecuado. Debido a la actividad antiemética de aprepitanto, los medicamentos que inducen vómitos no serán eficaces. Aprepitanto no se elimina mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

En pacientes tratados con aprepitant durante la quimioterapia con alto riesgo de emetogenicidad, las reacciones adversas más frecuentes atribuidas al medicamento fueron: hipo (4,6 %), aumento de ALT (2,8 %), dispepsia (2,6 %), estreñimiento (2,4 %), cefalea (2,0 %), disminución del apetito (2,0 %). La reacción adversa más frecuente relacionada con el medicamento, notificada durante el tratamiento con aprepitant en pacientes sometidos a quimioterapia con riesgo moderado de emetogenicidad, fue fatiga (1,4 %).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se observaron en el análisis combinado de estudios de quimioterapia con alto o moderado riesgo de emetogenicidad con mayor frecuencia en pacientes que recibieron aprepitant en comparación con aquellos que recibieron tratamiento estándar, así como durante la experiencia poscomercialización.

La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10000); no conocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: rara - candidiasis, infección estafilocócica.

Sistema sanguíneo y linfático: poco frecuente - neutropenia febril, anemia.

Sistema inmunitario: no conocida - reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas.

Trastornos del metabolismo y nutrición: frecuente - disminución del apetito; rara - polidipsia.

Alteraciones psiquiátricas: poco frecuente - ansiedad; rara - desorientación, estado de ánimo eufórico.

Sistema nervioso: frecuente - cefalea; poco frecuente - vértigo, somnolencia; rara - trastornos cognitivos, letargo, disgeusia.

Ojo: rara - conjuntivitis.

Oído y laberinto: rara - acúfeno.

Cardiovasculares: poco frecuente - palpitaciones; rara - bradicardia, trastornos cardiovasculares.

Sistema vascular: poco frecuente - sofocos.

Aparato respiratorio, tórax y mediastino: frecuente - hipo;
rara - dolor orofaríngeo, estornudos, tos, goteo posnasal, irritación de la laringe.

Aparato gastrointestinal: frecuente - estreñimiento, dispepsia;
poco frecuente - eructos, náuseas*, vómitos*, enfermedad por reflujo gastroesofágico, dolor abdominal, sequedad bucal, flatulencia;
rara - perforación de úlcera duodenal, estomatitis, distensión abdominal, heces duras, colitis neutropénica.

Piel y tejido subcutáneo: poco frecuente - erupción cutánea, acné;
rara - reacción de fotosensibilidad, hiperhidrosis, seborrea, lesión cutánea, erupción pruriginosa, síndrome de Stevens-Johnson/necrólisis epidérmica tóxica;
no conocida - prurito, urticaria.

Aparato musculoesquelético y del tejido conectivo: rara - debilidad muscular, espasmos musculares.

Riñón y vías urinarias: poco frecuente - disuria; rara - poliuria.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración: frecuente - fatiga;
poco frecuente - astenia, malestar;
rara - edema, molestias en el pecho, alteración de la marcha.

Exploraciones complementarias: frecuente - aumento de ALT;
poco frecuente - aumento de AST, aumento de fosfatasa alcalina;
rara - prueba positiva de eritrocitos en orina, disminución del nivel sérico de sodio, pérdida de peso, disminución del recuento de neutrófilos, glucosuria, aumento del diuresis.

*Las náuseas y los vómitos fueron parámetros de eficacia durante los primeros 5 días posteriores al tratamiento quimioterápico y se consideraron reacciones adversas solo después de este período.

El perfil de reacciones adversas observado con ciclos múltiples (hasta 6 ciclos) de quimioterapia fue similar al observado en el primer ciclo.

En un estudio clínico adicional controlado activamente con 1169 pacientes que recibieron aprepitant y quimioterapia con alto riesgo de emetogenicidad, el perfil de reacciones adversas fue generalmente comparable al observado en otros estudios de quimioterapia con alto riesgo de emetogenicidad con aprepitant.

Estudios no-NEQ

Se observaron reacciones adversas adicionales en pacientes que recibieron una dosis única de 40 mg de aprepitant para el tratamiento de náuseas y vómitos postoperatorios, con mayor frecuencia que con ondansetrón: dolor abdominal superior, ruidos intestinales anormales, estreñimiento*, disartria, disnea, hipoestesia, insomnio, miosis, náuseas, alteraciones sensoriales, molestias gástricas, obstrucción intestinal parcial*, disminución de la agudeza visual, sibilancias.

*Notificado en pacientes que tomaron aprepitant en dosis más altas.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 4 años.

Condiciones de conservación.

El medicamento no requiere condiciones especiales de conservación.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

Cada envase contiene 3 cápsulas. El envase combinado contiene 1 cápsula de 125 mg y 2 cápsulas de 80 mg en blísteres; 2 blísteres por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A. /
Rontis Hellas Medical And Pharmaceutical Products S.A.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Greece /
Larissa Industrial Area, P.O. Box 3012, Larissa, 41 500, Grecia.