Apein®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE APEIN® (APAIN)

Composizione:

Principio attivo: nalbufina (nalbuphine);

1 flacone da 2,4 ml (24 dosi) con polvere e solvente separati da un setto, contiene cloridrato di nalbufina corrispondente a sostanza secca al 100% 84 mg;

1 flacone da 3,6 ml (36 dosi) con polvere e solvente separati da un setto, contiene cloridrato di nalbufina corrispondente a sostanza secca al 100% 126 mg;

1 dose (0,1 ml) di medicinale pronto all'uso contiene cloridrato di nalbufina corrispondente a sostanza secca al 100% 3,5 mg;

Eccipienti:

polvere: biossido di silicio colloidale anidro, verde brillante;

solvente: povidone, propilenglicole, cloruro di benzalconio, acido glutammico, chitosano, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Polvere e solvente per preparare una soluzione spray nasale.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Polvere: polvere soffice e leggera di tonalità verdognola, è ammessa la presenza di granuli verdi.

Solvente: liquido da incolore a beige con opalescenza.

Medicinale pronto all'uso: soluzione di colore azzurro chiaro con tonalità verdognola e con opalescenza.

Gruppo farmacoterapeutico. Analgesici. Oppioidi. Derivati del morfinano. Nalbufina.

Codice ATC N02A F02.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Il cloridrato di nalbufina è un agonista dei recettori oppioidi kappa e un antagonista dei recettori oppioidi mu. Inoltre, il cloridrato di nalbufina è un analgesico potente. L'attività analgesica delle forme parenterali di nalbufina è equivalente a quella della morfina in termini di milligrammi, con un dosaggio approssimativo di circa 30 mg.

L'attività antagonista oppioide del cloridrato di nalbufina è 4 volte inferiore rispetto a quella della nalorfin e 10 volte superiore rispetto a quella della pentazocina.

Il cloridrato di nalbufina può causare un grado di depressione respiratoria simile a quello di dosi analgesiche equivalenti di morfina. Tuttavia, il cloridrato di nalbufina mostra un effetto plateau: a dosi superiori a 30 mg, il farmaco non determina ulteriore depressione respiratoria, in assenza di effetti di altri farmaci che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC).

Da solo, il cloridrato di nalbufina, a dosi pari o inferiori alla sua dose analgesica, dimostra una potente attività di antagonista oppioide. Quando somministrato dopo o insieme ad oppioidi agonisti dei recettori mu (ad esempio morfina, ossimorfone, fentanil), il cloridrato di nalbufina può parzialmente ridurre o bloccare la depressione respiratoria indotta dagli agonisti dei recettori mu. Il cloridrato di nalbufina può accelerare l'astinenza in pazienti dipendenti da oppioidi. Il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela nei pazienti che ricevono regolarmente analgesici oppioidi agonisti dei recettori mu.

Effetto sul SNC

Il cloridrato di nalbufina causa depressione respiratoria agendo direttamente sui centri respiratori del bulbo. Per depressione respiratoria si intende una ridotta sensibilità dei centri respiratori del bulbo all'aumento della pressione di anidride carbonica e alla stimolazione elettrica. Nella depressione respiratoria indotta dal cloridrato di nalbufina, può verificarsi un effetto plateau. Nonostante il cloridrato di nalbufina appartenga alla classe degli agonisti-antagonisti, il suo effetto depressivo sulla respirazione può essere neutralizzato mediante somministrazione di naloxone.

Il cloridrato di nalbufina provoca miosi anche nell'oscurità totale. Le pupille puntiformi sono un segno di sovradosaggio da oppioidi, ma non sono sintomo patognomonico (ad esempio, lesioni emorragiche o ischemiche del tronco encefalico possono presentare sintomi simili). Tuttavia, nell'ipossia indotta da sovradosaggio, può manifestarsi midriasi marcata anziché miosi.

Effetto sul tratto gastrointestinale e sui muscoli lisci

Il cloridrato di nalbufina riduce la motilità gastrointestinale, aumentando il tono muscolare nella regione antrale dello stomaco e nel duodeno. Il transito del cibo nell'intestino tenue è rallentato e le contrazioni propulsive sono ridotte. Le onde peristaltiche nell'intestino crasso diminuiscono e l'aumento del tono può causare spasmo, portando a stitichezza. Altri effetti indotti dagli oppioidi possono includere ridotta secrezione biliare e funzione secretoria del pancreas, spasmo dello sfintere di Oddi e un breve aumento dei livelli sierici di amilasi.

Effetto sul sistema cardiovascolare

Durante l'anestesia, l'uso del cloridrato di nalbufina è associato a una frequenza più elevata di bradicardia nei pazienti che non hanno ricevuto atropina prima dell'intervento chirurgico.

Gli oppioidi causano vasodilatazione periferica, che può portare a ipotensione ortostatica o sincope. I segni di rilascio di istamina e/o vasodilatazione periferica possono includere prurito, iperemia, arrossamento degli occhi, sudorazione eccessiva e/o ipotensione ortostatica.

Effetto sul sistema endocrino

Gli oppioidi inibiscono la secrezione dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH), del cortisolo e dell'ormone luteinizzante (LH). Stimolano inoltre la secrezione di prolattina, ormone della crescita (GH) e la secrezione di insulina e glucagone da parte del pancreas.

L'uso cronico di oppioidi può influenzare l'asse ipotalamo-ipofisi-gonadi, causando deficit di androgeni, che si manifesta con riduzione del desiderio sessuale, impotenza, disfunzione erettile, amenorrea o infertilità. Il ruolo degli oppioidi nel sindrome clinico di ipogonadismo non è noto, poiché diversi fattori medici, fisici, psicologici e dello stile di vita, che possono influenzare i livelli degli ormoni gonadici, non sono stati adeguatamente controllati negli studi condotti finora.

Effetto sul sistema immunitario

Gli oppioidi hanno effetti variabili sui componenti del sistema immunitario in modelli in vitro e negli animali. Il significato clinico di questi risultati non è noto. Nel complesso, gli effetti degli oppioidi sono moderatamente immunosoppressivi.

Relazione concentrazione-efficacia

La concentrazione analgesica efficace minima varia ampiamente tra i pazienti, specialmente in quelli precedentemente trattati con potenti agonisti oppioidi. La concentrazione analgesica efficace minima di cloridrato di nalbufina per un singolo paziente può aumentare nel tempo a causa dell'intensificarsi del dolore, dello sviluppo di una nuova sindrome dolorosa e/o dello sviluppo di tolleranza.

Efficacia e sicurezza clinica

L'efficacia clinica e la tollerabilità della formulazione intranasale di nalbufina sono state studiate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato, a gruppi paralleli, volto a valutare l'efficacia e la tollerabilità del medicinale «Apein®» (NVF «Microhim», Ucraina) in confronto con 10 mg di nalbufina per via intramuscolare in pazienti dopo interventi ortopedici o traumatologici. Lo studio ha coinvolto 90 pazienti sottoposti a interventi chirurgici ortopedici o traumatologici (45 pazienti per gruppo). L'età media di tutti i pazienti era di 52,07 ± 13,07 anni. L'altezza variava da 152 cm a 193 cm, con una media di 172,26 ± 8,57 cm, e il peso corporeo era compreso tra 56,00 e 120,00 kg, con una media di 83,39 ± 14,11 kg. L'indice di massa corporea (IMC), con una media di 28,04 ± 3,86 kg/m², rientrava nei valori normali accettati e soddisfaceva i criteri di inclusione nello studio (≥ 18,5 kg/m² e ≤ 30 kg/m²).

Per il trattamento del dolore di intensità moderata o severa, ai pazienti dopo interventi ortopedici o traumatologici è stata somministrata una singola dose di 10,5 mg di nalbufina per via intranasale (medicinale Apein®) o 10 mg di nalbufina per via intramuscolare. L'intensità del dolore è stata valutata mediante la scala visiva analogica (VAS). Nel gruppo trattato con la formulazione iniettabile, l'effetto analgesico è stato raggiunto in 39 pazienti (86,67%), nel gruppo con somministrazione intranasale in 40 pazienti (88,89%). Una riduzione significativa dell'intensità del dolore è stata osservata entro 15 minuti dalla somministrazione di nalbufina in entrambi i gruppi. L'effetto analgesico è durato fino a 6 ore in entrambi i gruppi.

Nel grafico seguente sono riportate le curve sovrapposte della relazione tra intensità del dolore e tempo per ciascun gruppo partecipante allo studio clinico sull'efficacia.

A – 10 mg di nalbufina per via intramuscolare
B – 10,5 mg di medicinale Apein®

I risultati dell'analisi statistica hanno dimostrato l'efficacia dei farmaci studiati rispetto agli endpoint primari (somma delle differenze nell'intensità del dolore postoperatorio durante le 6 ore successive alla somministrazione del farmaco) e secondari (inizio dell'effetto analgesico, durata dell'analgesia, valutazione del livello di sedazione secondo la scala RASS dopo il risveglio dall'anestesia e dopo la somministrazione del farmaco; numero e percentuale di pazienti nei gruppi in cui è stato raggiunto un effetto analgesico sufficiente durante tutto il periodo di trattamento con il farmaco studiato, area sotto la curva dell'intensità del dolore). Pertanto, i risultati dello studio clinico dimostrano che la somministrazione intranasale e intramuscolare di nalbufina ha mostrato profili simili di riduzione dell'intensità del dolore.

Farmacocinetica

Uno studio comparativo di farmacocinetica, tollerabilità e sicurezza è stato condotto utilizzando dosi di 7 mg per la formulazione intranasale e 10 mg per la formulazione iniettabile.

I tempi di dimezzamento plasmatico del cloridrato di nalbufina dopo somministrazione endovenosa, intramuscolare e intranasale sono simili. La concentrazione massima viene raggiunta rispettivamente entro 10 minuti e 15 minuti dopo somministrazione intranasale e intramuscolare.

La concentrazione di nalbufina nel plasma sanguigno è rilevabile fino a 12 ore dopo somministrazione intranasale, endovenosa o intramuscolare.

La biodisponibilità della nalbufina dopo somministrazione intranasale alla dose di 7 mg è di circa il 65% (vedi tabella 1).

Tabella 1. Parametri farmacocinetici del cloridrato di nalbufina dopo somministrazione intranasale, intramuscolare ed endovenosa

Cmax – concentrazione massima, Tmax – tempo per raggiungere il Cmax, AUC(0-∞) – area sotto la curva concentrazione/tempo, estrapolata all'infinito, T1/2 – emivita. Per i parametri Cmax e AUC(0-∞), nella tabella sono riportati i valori medi aritmetici ± deviazioni standard; per i parametri Tmax e T1/2 sono riportate le mediane (valore minimo e massimo).

Dati preclinici di sicurezza

Nello studio sull'azione irritante locale dopo somministrazione intranasale ripetuta del medicinale Apein® negli animali da laboratorio, non è stata osservata azione irritante locale sull'epitelio nasale nei conigli ed è stata osservata una minima azione irritante locale sull'epitelio nasale nei ratti, di carattere reversibile. Dopo somministrazione intranasale del campione in esame del medicinale Apein® le conigli femmine sono rimaste tranquille, non sono stati osservati sintomi di dolore. Non si è verificato prurito nei tessuti circostanti il sito di somministrazione. L'osservazione per 8 giorni non ha rilevato alcuna alterazione nel comportamento degli animali sottoposti a studio. Dopo somministrazione ripetuta di dosi intranasali di nalbufina in due specie di animali da laboratorio, non sono stati osservati effetti tossici.

Caratteristiche cliniche

Indicazioni

Il medicinale Apein® è indicato per il trattamento del dolore somatico acuto di intensità sufficientemente elevata, che richiede l'uso di analgesici oppioidi e per il quale non sono adatti metodi alternativi di trattamento. Il medicinale può essere utilizzato anche come terapia aggiuntiva per la riduzione del dolore nei periodi pre- e post-operatorio.

Avvertenze per l'uso

A causa del rischio di dipendenza, abuso e uso improprio degli oppioidi, anche alle dosi raccomandate, il cloridrato di nalbufina deve essere utilizzato nei pazienti per i quali metodi alternativi di trattamento (ad esempio analgesici non oppioidi):

• sono mal tollerati o potrebbero esserlo;
• non hanno fornito o potrebbero non fornire un'adeguata analgesia.

Controindicazioni

Il medicinale Apein® è controindicato nei pazienti con:

• depressione respiratoria;
• asma bronchiale acuto o grave in assenza di adeguata sorveglianza o di attrezzature per la rianimazione;
• ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica;
• ipersensibilità al cloridrato di nalbufina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• sospetta perdita di liquido cerebrospinale traumatica, etmoidite.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione

Benzo diazepine e altri medicinali depressivi del SNC

Sebbene il cloridrato di nalbufina possieda attività antagonista oppioide, vi sono evidenze che, in pazienti senza dipendenza da oppioidi, esso non contrasti l'analgesia indotta da un oppioide somministrato immediatamente prima, contemporaneamente o subito dopo il cloridrato di nalbufina. Pertanto, a causa degli effetti farmacologici additivi, l'uso contemporaneo di altri analgesici oppioidi, benzodiazepine o altri medicinali depressivi del sistema nervoso centrale (SNC) (alcol, sedativi/ipnotici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici e altri oppioidi) può aumentare il rischio di depressione respiratoria, sedazione profonda, coma e morte.

L'uso concomitante di questi medicinali può essere considerato solo in pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche. Si devono utilizzare le dosi efficaci più basse per il periodo di tempo più breve possibile. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria e sedazione.

Medicinali serotoninergici

L'uso concomitante di oppioidi con altri medicinali che agiscono sul sistema neurotrasmettitore serotoninergico, come inibitori selettivi del reuptake della serotonina (SSRI), inibitori del reuptake della serotonina e della noradrenalina (SNRI), antidepressivi triciclici (TCA), triptani, antagonisti dei recettori 5-HT3, medicinali che agiscono sul sistema neurotrasmettitore della serotonina (ad esempio mirtazapina, trazodone, tramadolo), alcuni miorilassanti (ciclobenzaprina, metaxalone) e inibitori della monoammino ossidasi (MAO) (utilizzati per il trattamento di disturbi psichici, nonché altri come linezolid e blu di metilene per via endovenosa) può portare allo sviluppo del sindrome serotoninergica.

È necessario informare i pazienti che l'uso concomitante di oppioidi con medicinali serotoninergici può causare la sindrome serotoninergica, una condizione rara ma potenzialmente letale.

Inoltre, i pazienti devono essere avvertiti sui sintomi della sindrome serotoninergica e sull'importanza di cercare immediatamente assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi. I pazienti che assumono o prevedono di assumere medicinali serotoninergici devono informarne il proprio medico.

Quando l'uso concomitante di tali medicinali è giustificato, è necessario monitorare attentamente i pazienti, specialmente all'inizio della terapia, e regolare la dose. In caso di sospetto di sindrome serotoninergica, si deve interrompere l'assunzione del cloridrato di nalbufina.

Miorilassanti

Il cloridrato di nalbufina può potenziare il blocco neuromuscolare indotto dai miorilassanti e aumentare il grado di depressione respiratoria. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria e, se necessario, ridurre il dosaggio del cloridrato di nalbufina e/o del miorilassante.

Diuretici

Gli oppioidi possono ridurre l'efficacia dei diuretici, provocando il rilascio dell'ormone antidiuretico.

È necessario controllare i pazienti per una riduzione della diuresi e/o effetti sulla pressione arteriosa e, se necessario, aumentare la dose del diuretico.

Medicinali anticolinergici

L'assunzione concomitante di medicinali anticolinergici può aumentare il rischio di ritenzione urinaria e/o di grave stitichezza, che potrebbe portare a un'ostruzione intestinale paralitica.

Nel caso di uso concomitante di cloridrato di nalbufina con medicinali anticolinergici, è necessario monitorare i pazienti per segni di ritenzione urinaria o ridotta motilità gastrointestinale.

Inibitori delle MAO

L'interazione tra inibitori delle MAO (ad esempio fenelzina, tranilcipromina, linezolid) e oppioidi può manifestarsi sia come sindrome serotoninergica che come tossicità oppioide (ad esempio depressione respiratoria, coma).

L'uso del cloridrato di nalbufina non è raccomandato nei pazienti che assumono inibitori delle MAO, né entro 14 giorni dal termine di tale trattamento. In caso di necessità urgente di un oppioide, la dose deve essere titolata con somministrazioni frequenti di piccole dosi per il trattamento del dolore (regolando la frequenza di somministrazione), monitorando attentamente la pressione arteriosa e i segni e sintomi di depressione del SNC e respiratoria.

I pazienti devono essere informati della necessità di evitare l'uso del cloridrato di nalbufina durante l'assunzione di qualsiasi medicinale inibitore della monoammino ossidasi.

Caratteristiche d'uso

Depressione respiratoria potenzialmente letale

Con l'uso di oppioidi, anche quando si seguono le raccomandazioni appropriate, sono stati riportati casi gravi, potenzialmente letali o letali di depressione respiratoria. L'assenza di diagnosi e trattamento della depressione respiratoria può portare ad arresto respiratorio e morte. Il trattamento della depressione respiratoria, a seconda delle condizioni del paziente, può includere un'osservazione attenta, misure di supporto e l'uso di antagonisti degli oppioidi. L'accumulo di anidride carbonica (CO2) dovuto alla depressione respiratoria indotta da oppioidi può aggravare l'effetto sedativo degli oppioidi.

Sebbene la depressione respiratoria grave, potenzialmente letale o letale possa verificarsi in qualsiasi momento durante l'uso di cloridrato di nalbufina, il rischio è maggiore all'inizio della terapia o dopo un aumento della dose. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni di depressione respiratoria, specialmente nelle prime 24-72 ore dopo l'inizio della terapia o dopo un aumento della dose di cloridrato di nalbufina.

Per ridurre il rischio di depressione respiratoria, è necessario scegliere correttamente la dose e titolarla (modificando la frequenza di somministrazione). Dosi più elevate di cloridrato di nalbufina, quando si passa da un altro oppioide, possono portare a un sovradosaggio letale già con la prima dose.

Gli oppioidi possono causare disturbi respiratori legati al sonno, inclusa l'apnea centrale del sonno (ACS) e l'ipossiemia notturna. L'uso di oppioidi aumenta il rischio di ACS in modo dose-dipendente. Per i pazienti con ACS, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose di oppioidi.

Terapia concomitante con benzodiazepine e altri farmaci depressori del SNC

Effetti sedativi intensi, depressione respiratoria, coma e morte possono verificarsi con l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressori del sistema nervoso centrale (SNC) (ad esempio sedativi/ipnotici non benzodiazepinici, ansiolitici, tranquillanti, miorilassanti, anestetici, antipsicotici, altri oppioidi). Tale terapia concomitante deve essere usata con cautela nei pazienti per i quali non sono disponibili alternative terapeutiche.

Studi osservazionali hanno dimostrato che l'assunzione concomitante di analgesici oppioidi con benzodiazepine aumenta il rischio di mortalità associata all'uso di farmaci rispetto all'uso di soli analgesici oppioidi. A causa delle proprietà farmacologiche simili, si prevedono rischi analoghi con l'uso concomitante di analgesici oppioidi e altri farmaci depressori del SNC.

Se necessario prescrivere benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC insieme a un analgesico oppioide, si deve usare la dose efficace più bassa per il periodo di trattamento più breve possibile (modificando la frequenza di somministrazione). Ai pazienti già in terapia con un analgesico oppioide si deve prescrivere una dose iniziale più bassa di benzodiazepina o di un altro farmaco depressore del SNC rispetto a quella usata senza terapia con oppioidi, titolandola gradualmente in base alla risposta clinica. Se si prescrive un analgesico oppioide a un paziente già in trattamento con benzodiazepine o un altro farmaco depressore del SNC, si deve iniziare con una dose iniziale più bassa dell'analgesico oppioide, titolandola gradualmente (modificando la frequenza di somministrazione) in base alla risposta clinica. È necessario monitorare attentamente i pazienti per segni e sintomi di depressione respiratoria e sedazione.

Quando si somministra cloridrato di nalbufina con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC (incluso l'alcol e sostanze vietate), si devono informare sia i pazienti che i caregiver sui rischi di depressione respiratoria e sedazione.

Ai pazienti non si raccomanda di guidare veicoli o di lavorare con macchinari complessi finché non siano scomparsi gli effetti della terapia concomitante con benzodiazepine o altri farmaci depressori del SNC. È necessario valutare i pazienti per il rischio di abuso di sostanze psicoattive, in particolare oppioidi, e avvertirli del rischio di sovradosaggio e morte associato all'uso di farmaci depressori del SNC, inclusi alcol e sostanze vietate.

Iperalgesia e allodinia indotte da oppioidi

L'iperalgesia indotta da oppioidi (OIH) si verifica quando un analgesico oppioide provoca paradossalmente un aumento del dolore o un aumento della sensibilità al dolore. Questo stato è distinto dalla tolleranza, che richiede un aumento della dose di oppioidi per mantenere l'effetto. I sintomi di OIH includono (ma non si limitano a): aumento del dolore con l'aumento della dose di oppioide, riduzione del dolore con la riduzione della dose di oppioide o dolore provocato da stimoli che normalmente non causano dolore (allodinia). Questi sintomi indicano OIH solo se non ci sono prove di progressione della malattia di base, tolleranza agli oppioidi, astinenza da oppioidi o comportamento da dipendenza.

Sono stati riportati casi di OIH sia con uso a breve che a lungo termine di analgesici oppioidi. Sebbene il meccanismo di OIH non sia completamente compreso, sono coinvolti diversi percorsi biochimici. I dati della letteratura medica indicano una probabile correlazione biologica tra l'uso di analgesici oppioidi e OIH e allodinia. Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato OIH, si deve considerare una riduzione adeguata della dose dell'analgesico oppioide (riducendo la frequenza di somministrazione) o sostituirlo con un altro analgesico oppioide.

Pazienti e caregiver devono essere informati della necessità di consultare un medico prima di aumentare la dose di oppioidi. Ai pazienti si raccomanda inoltre di cercare assistenza medica se sviluppano iperalgesia, inclusi aumento del dolore, ipersensibilità al dolore o nuovo dolore.

Depressione respiratoria potenzialmente letale in pazienti con malattia polmonare cronica, anziani, cachettici o debilitati

La somministrazione di cloridrato di nalbufina a pazienti con asma bronchiale acuto o grave in assenza di adeguata sorveglianza o attrezzature di rianimazione è controindicata.

Pazienti con malattia polmonare cronica. I pazienti con marcata malattia polmonare ostruttiva cronica (MPOC) o cuore polmonare, nonché con riserva respiratoria significativamente ridotta, ipossia, ipercapnia o depressione respiratoria preesistente, sono a rischio aumentato di depressione respiratoria, inclusa apnea, anche con dosi raccomandate di cloridrato di nalbufina.

Anziani, cachettici o debilitati. La depressione respiratoria potenzialmente letale si verifica più frequentemente in pazienti anziani, cachettici o debilitati, poiché presentano alterazioni dei parametri farmacocinetici o del clearance rispetto a pazienti più giovani e sani. È necessario monitorare attentamente tali pazienti, specialmente all'inizio del trattamento con cloridrato di nalbufina e quando il farmaco viene somministrato concomitantemente con altri farmaci depressori della respirazione. Può essere considerato un trattamento alternativo con analgesici non oppioidi per questi pazienti.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l'uso di oppioidi, più spesso dopo un uso superiore a 1 mese. L'insufficienza surrenalica può manifestarsi con sintomi e segni non specifici, inclusi nausea, vomito, anoressia, affaticamento, debolezza, vertigini e pressione arteriosa bassa. In caso di sospetto di insufficienza surrenalica, la diagnosi deve essere confermata il più rapidamente possibile. In caso di insufficienza surrenalica diagnosticata, è necessario somministrare dosi sostitutive fisiologiche di corticosteroidi. L'uso di oppioidi deve essere interrotto fino al ripristino della funzione surrenale. È possibile usare altri oppioidi, poiché in alcuni casi è stato riportato l'uso di altri oppioidi senza recidiva di insufficienza surrenalica. Le informazioni disponibili non identificano alcun oppioide specifico il cui uso sia più probabilmente associato all'insufficienza surrenalica.

Ipotensione grave

Il cloridrato di nalbufina può causare ipotensione grave, inclusa ipotensione ortostatica e perdita di coscienza, nei pazienti ambulatoriali. Nei pazienti in cui il mantenimento della pressione arteriosa è compromesso a causa di riduzione del volume ematico o per somministrazione concomitante di farmaci depressori del SNC (ad esempio fenotiazine o anestetici generali), il rischio di ipotensione grave è aumentato. È necessario monitorare i pazienti per segni di ipotensione dopo l'inizio del cloridrato di nalbufina e in caso di aumento della dose. Nei pazienti con shock circolatorio, il cloridrato di nalbufina può causare vasodilatazione, portando a riduzione della gittata cardiaca e abbassamento della pressione arteriosa. Si deve evitare l'uso di cloridrato di nalbufina nei pazienti con shock circolatorio.

Uso in pazienti con aumento della pressione intracranica, tumori cerebrali, trauma cranico o alterazione della coscienza

Nei pazienti che possono essere sensibili agli effetti intracranici dell'accumulo di CO2 (ad esempio con segni di aumento della pressione intracranica o tumori cerebrali), il cloridrato di nalbufina può ridurre l'attività del centro respiratorio e l'accumulo di CO2 associato può ulteriormente aumentare la pressione intracranica. È necessario monitorare tali pazienti per segni di sedazione e depressione respiratoria, specialmente all'inizio della terapia con cloridrato di nalbufina.

Gli oppioidi possono anche mascherare la sintomatologia in pazienti con trauma cranico. Si deve evitare l'uso di cloridrato di nalbufina in pazienti con alterazione della coscienza o coma.

Uso in pazienti con malattie gastrointestinali

Il cloridrato di nalbufina è controindicato nei pazienti con ostruzione intestinale nota o sospetta, inclusa l'ostruzione intestinale paralitica.

Il cloridrato di nalbufina può causare spasmo dello sfintere di Oddi. Gli oppioidi possono causare aumento dell'amilasi sierica. È necessario monitorare i pazienti con disturbi del sistema epatobiliare, inclusa pancreatite acuta, per peggioramento dei sintomi.

I pazienti devono essere informati della possibilità di sviluppare stitichezza grave durante l'assunzione di nalbufina e di quando è necessario cercare assistenza medica.

Aumento del rischio di convulsioni in pazienti con epilessia

Il cloridrato di nalbufina può aumentare la frequenza delle convulsioni in pazienti con epilessia e aumentare il rischio di convulsioni in altre situazioni cliniche correlate all'epilessia. È necessario monitorare i pazienti con anamnesi di epilessia per il controllo delle convulsioni durante l'uso di cloridrato di nalbufina.

Sindrome da astinenza (interruzione del trattamento)

L'uso di cloridrato di nalbufina, un agonista/antagonista misto dei recettori oppioidi, in pazienti che ricevono analgesici oppioidi agonisti può ridurre l'effetto analgesico e/o accelerare lo sviluppo della sindrome da astinenza. Si deve evitare l'uso concomitante di cloridrato di nalbufina con analgesici oppioidi agonisti.

L'interruzione del cloridrato di nalbufina in pazienti con dipendenza deve avvenire con una riduzione graduale della dose (modificando la frequenza di somministrazione). Tali pazienti non devono interrompere bruscamente il cloridrato di nalbufina.

Dipendenza, abuso e uso improprio

Il cloridrato di nalbufina è un analgesico sintetico agonista-antagonista dei recettori oppioidi. Il suo uso come oppioide espone il paziente al rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

Sebbene il rischio di dipendenza in un individuo non sia noto, può verificarsi in pazienti che usano cloridrato di nalbufina. La dipendenza può svilupparsi sia con dosi raccomandate che con abuso o uso improprio.

Per ogni paziente è necessario valutare il rischio di dipendenza da oppioidi, abuso o uso improprio. Il rischio aumenta nei pazienti con anamnesi personale o familiare di abuso di sostanze psicoattive (incluso abuso di farmaci, dipendenza da droghe o alcol) o disturbi psichici (ad esempio depressione grave). La possibilità di questi rischi non deve impedire un trattamento adeguato del dolore in ogni singolo paziente. Ai pazienti con rischio aumentato di dipendenza e uso improprio possono essere prescritti oppioidi, ma il loro uso richiede un monitoraggio attento e frequente per segni di dipendenza, abuso e uso improprio.

Gli oppioidi usati da pazienti dipendenti o con dipendenza da droghe possono essere usati per scopi criminali. Questi rischi devono essere considerati nella prescrizione di cloridrato di nalbufina. Le strategie per ridurre questi rischi includono la prescrizione della dose più bassa possibile e un'adeguata conservazione del farmaco.

I pazienti devono essere informati che anche alle dosi raccomandate il cloridrato di nalbufina può causare dipendenza, abuso e uso improprio, con conseguente sovradosaggio e morte (vedi sezione «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere avvertiti di non condividere il cloridrato di nalbufina con altre persone e di adottare misure per prevenire furti o uso improprio del farmaco.

Alterazioni della funzione renale ed epatica

Poiché il cloridrato di nalbufina è metabolizzato nel fegato ed escreto dai reni, deve essere usato con cautela nei pazienti con insufficienza renale o epatica e a dosi ridotte.

Infarto miocardico

Come tutti gli analgesici potenti, il cloridrato di nalbufina deve essere usato con cautela nei pazienti con infarto miocardico e sintomi di nausea o vomito.

Sistema cardiovascolare

Durante l'anestesia, con l'uso di cloridrato di nalbufina è stata osservata una frequenza elevata di bradicardia nei pazienti che non avevano ricevuto atropina prima dell'intervento.

Test di laboratorio

Il cloridrato di nalbufina può interferire con i metodi enzimatici per la determinazione degli oppioidi, a seconda della specificità/sensibilità del test. È necessario consultare il produttore del test per informazioni appropriate.

Pazienti anziani

I pazienti anziani (di età pari o superiore a 65 anni) possono avere una sensibilità aumentata al cloridrato di nalbufina. Si deve usare cautela nella scelta della dose. Di solito si inizia con la dose efficace minima a causa della riduzione frequente della funzione epatica, renale o cardiaca, malattie concomitanti o terapie associate.

Il rischio principale per i pazienti anziani che usano oppioidi è la depressione respiratoria, che può verificarsi con dosi iniziali elevate in pazienti senza tolleranza agli oppioidi o con l'uso concomitante di altri farmaci depressori della respirazione. Per i pazienti anziani, il trattamento con cloridrato di nalbufina deve iniziare con la dose più bassa e titolato lentamente (modificando la frequenza di somministrazione) fino al raggiungimento dell'effetto terapeutico, con monitoraggio frequente per segni di depressione del SNC e respiratoria.

È noto che il cloridrato di nalbufina è principalmente escreto dai reni e il rischio di effetti indesiderati può essere maggiore nei pazienti con alterazioni della funzione renale. Poiché i pazienti anziani hanno maggiori probabilità di avere una funzione renale ridotta, si deve usare cautela nella scelta della dose e monitorare regolarmente la funzione renale.

Cancerogenesi

In studi a lungo termine condotti su ratti (24 mesi) e topi (19 mesi), con dosi orali di 200 mcg/ml (12 volte superiore alla dose giornaliera massima raccomandata per l'uomo, MDRU) e 200 mg/giorno (6 volte superiore alla MDRU) rispettivamente, non sono state trovate evidenze di cancerogenesi.

Mutagenesi

Il cloridrato di nalbufina ha aumentato la frequenza delle mutazioni nel test per linfomi nei topi. Il farmaco non ha mostrato attività mutagena nel test di Ames con quattro ceppi batterici, nei test di trasformazione delle cellule ovariche del criceto cinese o nel test di scambio cromatidico sister. Non è stata osservata attività clastogena nel test micronucleo nei topi e nell'analisi citogenetica del midollo osseo nei ratti.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Studi sulla sicurezza ed efficacia dell'uso del medicinale Apein® durante la gravidanza o l'allattamento non sono stati condotti. Questo medicinale non deve essere usato in questi periodi.

I dati riportati di seguito si riferiscono alla sicurezza dell'uso di nalbufina in formulazioni parenterali durante la gravidanza, il parto e l'allattamento.

Gravidanza

L'uso prolungato di analgesici oppioidi durante la gravidanza può causare sindrome da astinenza nel neonato. I dati disponibili sull'uso di cloridrato di nalbufina in donne incinte sono insufficienti per valutare i rischi associati di gravi malformazioni congenite e aborto spontaneo.

Reazioni avverse nel feto/neonato

Effetti avversi fetali e neonatali riportati dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina alla madre durante il parto includono bradicardia fetale, depressione respiratoria alla nascita, apnea, cianosi e ipotensione. Alcuni di questi eventi sono stati potenzialmente letali. L'amministrazione di naloxone alla madre durante il parto in alcuni casi ha risolto questi effetti. Non ci sono segnalazioni di bradicardia fetale nei primi stadi della gravidanza, ma questo rischio esiste.

Periodo di allattamento

Dati limitati indicano che il cloridrato di nalbufina passa nel latte materno, ma solo in piccole quantità (meno dell'1% della dose somministrata) e con effetti clinicamente insignificanti. I sintomi di astinenza possono verificarsi nei neonati allattati al seno se la madre interrompe l'analgesico oppioide o se cessa l'allattamento.

Fertilità

Negli studi sui ratti non sono stati osservati effetti avversi sulla fertilità maschile o femminile.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari

Il cloridrato di nalbufina può compromettere le capacità mentali o fisiche necessarie per svolgere lavori potenzialmente pericolosi, come guidare un'auto o operare macchinari complessi. Si raccomanda di astenersi dalla guida e dall'uso di macchinari complessi in caso di ipersensibilità al cloridrato di nalbufina o mancata adattabilità al farmaco.

È necessario monitorare i pazienti fino al completo recupero dopo l'assunzione di cloridrato di nalbufina.

Modalità e dosaggio

Il medicinale Apein® è destinato esclusivamente all'applicazione intranasale.

Deve essere utilizzata la dose efficace più bassa (regolando la frequenza di somministrazione) per il periodo più breve possibile, in base alle esigenze individuali del paziente.

Il rischio di sovradosaggio aumenta con l’aumentare della dose di oppioidi. Pertanto, l’aumento della dose di nalbufina cloridrato è raccomandato solo nei pazienti in cui dosi inferiori non risultano sufficientemente efficaci e in cui il beneficio atteso dall’uso di dosi più elevate di oppioidi supera chiaramente i rischi potenziali.

La posologia per ciascun paziente deve essere personalizzata (regolando la frequenza di somministrazione) e deve tenere conto della gravità del dolore, della risposta del paziente al farmaco, dell’esperienza pregressa di terapia analgesica e dei fattori di rischio di dipendenza, abuso e uso improprio.

È necessario considerare il rischio di depressione respiratoria e monitorare attentamente i pazienti per eventuali segni di depressione respiratoria, in particolare all’inizio della terapia e dopo ogni aumento della dose del farmaco.

Titolazione e mantenimento della terapia

Si raccomanda la titolazione del medicinale mediante l’adeguamento della dose individuale (regolando la frequenza di somministrazione), al fine di ottenere un effetto analgesico adeguato e ridurre al minimo le reazioni avverse. È necessario monitorare costantemente i pazienti in trattamento con cloridrato di nalbufina per quanto riguarda l’intensità del dolore e la frequenza relativa delle reazioni avverse, nonché per sorvegliare lo sviluppo di dipendenza, abuso o uso improprio. È fondamentale mantenere un’adeguata comunicazione tra il medico, altri operatori sanitari, il paziente e l’eventuale caregiver durante il periodo di modifica della dose dell’analgesico, inclusa la titolazione iniziale.

Se, dopo la stabilizzazione della dose, l’intensità del dolore aumenta, è necessario identificare la causa del dolore prima di aumentare la dose di cloridrato di nalbufina. Se si verificano effetti indesiderati correlati agli oppioidi, si deve considerare la possibilità di ridurre la dose. La posologia deve essere aggiustata al fine di ottenere un rapporto appropriato tra il trattamento del dolore e gli effetti collaterali associati agli oppioidi.

Dosaggio

La dose raccomandata del medicinale Apein® è di 10,5 mg di cloridrato di nalbufina (3 spray da 0,1 ml ciascuno, ogni spray contiene 3,5 mg di cloridrato di nalbufina). Per un migliore assorbimento del farmaco, prima del terzo spray è necessario effettuare una pausa di 1 minuto.

Se necessario, la somministrazione del farmaco può essere ripetuta ogni 6 ore. Utilizzare la dose più bassa possibile necessaria per ottenere un’adeguata analgesia, regolando la frequenza di somministrazione. La posologia deve essere adattata in base all’intensità del dolore, alle condizioni fisiche del paziente e tenendo conto delle interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente. La dose massima giornaliera è di 42 mg.

L’uso del medicinale è raccomandato sotto la supervisione del personale medico.

Il medicinale Apein® non è un farmaco per inalazione. Non inalarlo durante la somministrazione! Il farmaco non deve essere utilizzato contemporaneamente ad altre forme farmaceutiche di nalbufina.

Istruzioni per la preparazione e l’uso del medicinale

Bambini

La sicurezza ed efficacia del medicinale Apein® nei bambini (di età inferiore a 18 anni) non sono state studiate; pertanto, non deve essere utilizzato nei pazienti pediatrici.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio di formulazioni intranasali di nalbufina; di seguito sono riportati i dati sul sovradosaggio delle formulazioni iniettabili.

Sintomi

Un acuto sovradosaggio di solo cloridrato di nalbufina può manifestarsi con depressione respiratoria e disforia. Un acuto sovradosaggio con somministrazione contemporanea di cloridrato di nalbufina e altri oppioidi o farmaci depressori del SNC può manifestarsi con depressione respiratoria, sonnolenza che progredisce fino a stordimento o coma, debolezza muscolare scheletrica, cute fredda e appiccicosa, costrizione delle pupille e, in alcuni casi, edema polmonare, bradicardia, ipotensione, ipoglicemia, ostruzione parziale o totale delle vie aeree, russamento atipico e morte. In caso di sovradosaggio con ipossia, può osservarsi marcato midriasi anziché miosi.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, la priorità è il ripristino della funzione respiratoria spontanea, con l'eventuale utilizzo di ventilazione assistita o controllata. Possono essere impiegati altri trattamenti di supporto (inclusi ossigeno e farmaci vasopressori) nel trattamento dello shock circolatorio e dell'edema polmonare. In caso di arresto cardiaco o aritmie, è necessario applicare le tecniche avanzate di supporto vitale.

Gli antagonisti degli oppioidi, naloxone o nalmefene, sono antidoti specifici per la depressione respiratoria causata dal sovradosaggio di oppioidi. In caso di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di cloridrato di nalbufina, è necessario somministrare un antagonista degli oppioidi. Gli antagonisti degli oppioidi non devono essere somministrati in assenza di depressione respiratoria o circolatoria clinicamente significativa causata dal sovradosaggio di cloridrato di nalbufina.

Poiché si prevede che la durata d'azione dell'antagonista sia inferiore rispetto a quella del cloridrato di nalbufina, è necessario monitorare attentamente il paziente fino al completo ripristino della funzione respiratoria. Se la risposta all'antagonista degli oppioidi è subottimale o di breve durata, è necessario somministrare dosi aggiuntive di antagonista seguendo le indicazioni riportate nel foglio illustrativo del medicinale.

In soggetti fisicamente dipendenti da oppioidi, la somministrazione della dose raccomandata di antagonista può accelerare l'insorgenza di un acuto sindrome da astinenza. La gravità dei sintomi da astinenza dipenderà dal grado di dipendenza fisica e dalla dose di antagonista somministrata. Se si decide di trattare una grave insufficienza respiratoria in un paziente fisicamente dipendente, la somministrazione dell'antagonista deve essere iniziata con cautela e titolata con dosi inferiori al solito.

Effetti indesiderati

Durante gli studi clinici con il medicinale Apein® sono state osservate solo reazioni avverse non gravi, comuni alla somministrazione intranasale del farmaco, ovvero sapore amaro in bocca (30,0%), disagio nella faringe nasale (23,2%), sensazione di bruciore (29,0%), intorpidimento del palato (2,9%), nausea (2,9%). Tali effetti indesiderati erano generalmente transitori e non richiedevano terapia farmacologica.

Di seguito sono riportati i dati sugli effetti indesiderati osservati con le forme iniettabili di nalbufina.

L’effetto indesiderato più comune nei 1066 pazienti trattati con cloridrato di nalbufina negli studi clinici è stata la sedazione in 381 casi (36%).

Reazioni meno frequenti sono state: sudorazione aumentata/pelle appiccicosa 99 (9%), nausea/vomito 68 (6%), vertigini/vertigine 58 (5%), bocca secca 44 (4%) e cefalea 27 (3%).

Altri effetti indesiderati registrati (frequenza 1% o inferiore):

Sistema nervoso: euforia, ostilità, sogni insoliti, debolezza, sensazione di pesantezza, intorpidimento, formicolio, vertigini, cefalea, rigidità muscolare, aumento della pressione intracranica, perdita di coscienza.

Disturbi psichici: dipendenza dal farmaco, reazioni psicomimetiche, reazioni nevrotiche, sonnolenza, depressione, confusione mentale, disforia, disturbi del linguaggio, alterazione dell’umore, inquietudine, nervosismo (irrequietezza), allucinazioni, sensazione di irrealtà.

Si è dimostrato che la frequenza di insorgenza di effetti psicomimetici, come sensazione di irrealtà, depersonalizzazione, delirio, disforia e allucinazioni, è inferiore rispetto all’uso di pentazocina.

La possibilità di sviluppare dipendenza fisica e psichica, nonché tolleranza durante un trattamento prolungato, è paragonabile a quella osservata con altri derivati della morfina.

Sistema epatobiliare: alterazioni degli indici funzionali epatici, spasmo delle vie biliari.

Sistema renale e urinario: effetto antiduretico, spasmo delle vie urinarie.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: riduzione del desiderio sessuale o della potenza.

Sistema cardiovascolare: ipertensione, ipotensione, bradicardia, tachicardia, ipotensione ortostatica, palpitazioni.

Apparato gastrointestinale: crampi addominali, dispepsia, sapore amaro in bocca, nausea, vomito, bocca secca, stitichezza.

Organi della vista: vista offuscata o alterazione della vista, miosi.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: depressione respiratoria, dispnea, asma.

Pelle e tessuto sottocutaneo: prurito, bruciore, orticaria.

Varie: difficoltà di linguaggio, minzione frequente, annebbiamento visivo, iperemia e sensazione di calore, ipotermia, dolore locale, gonfiore, arrossamento, bruciore, vampate, sudorazione aumentata. Durante l’uso del farmaco in ostetricia: depressione respiratoria nei neonati, che può essere prolungata; sono stati inoltre riportati casi di grave bradicardia fetale.

Reazioni allergiche: dopo l’uso di cloridrato di nalbufina sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi e altre gravi reazioni di ipersensibilità, che possono richiedere un trattamento medico di supporto immediato. Tali reazioni possono includere shock, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, bradicardia, arresto cardiaco, ipotensione o edema della laringe. Alcune di queste reazioni allergiche possono essere potenzialmente letali. Altri eventi segnalati di tipo allergico comprendono stridore, broncospasmo, sibili, edemi, eruzioni cutanee, prurito, nausea, vomito, sudorazione aumentata, debolezza e tremori.

Esperienza post-commercializzazione

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l’uso di cloridrato di nalbufina dopo l’immissione in commercio. Poiché le segnalazioni provengono da una popolazione di dimensioni sconosciute e sono state comunicate su base volontaria, non sempre è possibile valutare in modo certo la loro frequenza o stabilire un rapporto causale con il farmaco.

Dolore addominale, ipertermia, depressione o perdita di coscienza, sonnolenza, tremore, inquietudine, edema polmonare, eccitazione, convulsioni e reazioni nel sito di somministrazione, come dolore, gonfiore, arrossamento, bruciore e sensazione di calore. Sono stati riportati casi letali a causa di gravi reazioni allergiche dopo somministrazione di cloridrato di nalbufina. Sono stati segnalati decessi fetali dopo l’uso di cloridrato di nalbufina in donne incinte durante travaglio e parto.

Sindrome serotoninergica

Sono stati riportati casi di sindrome serotoninergica, uno stato potenzialmente letale, con l’uso concomitante di oppioidi e farmaci serotoninergici.

Insufficienza surrenalica

Sono stati riportati casi di insufficienza surrenalica con l’uso di oppioidi, più frequentemente dopo un trattamento superiore a 1 mese.

Iperalgesia e alodinia

Sono stati riportati casi di iperalgesia e alodinia durante la terapia con oppioidi di qualsiasi durata.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti in trattamento con oppioidi. La maggior parte delle segnalazioni riguardava pazienti con almeno un fattore di rischio (ad esempio, diabete).

Abuso e dipendenza dal farmaco

Abuso. Il medicinale Apein® contiene nalbufina, una sostanza che può essere utilizzata impropriamente e il cui abuso può portare alla dipendenza.

L’abuso è l’uso intenzionale di un farmaco da parte di un individuo in modo diverso da quanto prescritto da un medico, o l’uso di un farmaco non prescritto. L’abuso è l’uso intenzionale non terapeutico di un farmaco, anche una sola volta, per ottenere un effetto psicologico o fisiologico desiderato.

La dipendenza da farmaci è un insieme di fenomeni comportamentali, cognitivi e fisiologici che possono includere un forte desiderio di assumere il farmaco, difficoltà a controllarne l’uso (ad esempio, prolungamento del trattamento nonostante gli effetti dannosi, priorità nell’uso del farmaco rispetto ad altre attività e obblighi), e può includere tolleranza o dipendenza fisica. L’uso improprio e l’abuso di cloridrato di nalbufina aumentano il rischio di sovradosaggio, che può causare depressione del sistema nervoso centrale e respiratorio, ipotensione, convulsioni e morte. Il rischio aumenta con l’abuso contemporaneo di nalbufina con alcol e altri farmaci depressivi del SNC. L’abuso e la dipendenza da oppioidi in alcune persone possono non essere accompagnati da tolleranza o sintomi di dipendenza fisica. Inoltre, l’abuso di oppioidi è possibile anche in assenza di dipendenza.

Il "comportamento di ricerca" è molto comune tra le persone con disturbi legati all’uso di sostanze psicoattive. Le strategie di ricerca includono chiamate urgenti al personale medico o visite fuori orario, rifiuto di sottoporsi a esami, test o referral appropriati, "perdita" ripetuta della ricetta, falsificazione delle ricette e riluttanza a fornire i referti medici precedenti o i contatti di altri medici. Il "doctor shopping" (visite a più medici per ottenere ricette aggiuntive) è un fenomeno comune tra chi abusa di farmaci e tra persone con disturbi da uso di sostanze psicoattive. La preoccupazione per un adeguato controllo del dolore può essere un comportamento appropriato in un paziente con un controllo inadeguato del dolore.

Una valutazione adeguata del paziente, una corretta pratica prescrittiva, una rivalutazione periodica della terapia e una corretta somministrazione e conservazione del farmaco sono misure appropriate per limitare l’abuso di farmaci oppioidi.

Rischi specifici dell’abuso per via iniettiva di cloridrato di nalbufina. L’abuso per via iniettiva di cloridrato di nalbufina comporta il rischio di sovradosaggio e morte. Il rischio aumenta con l’uso contemporaneo di cloridrato di nalbufina per iniezione con alcol e/o altri farmaci depressivi del SNC.

Dipendenza. Durante la terapia con oppioidi può svilupparsi sia tolleranza che dipendenza fisica. La tolleranza è uno stato fisiologico caratterizzato da una ridotta risposta al farmaco dopo somministrazioni ripetute (ovvero, è necessaria una dose maggiore per ottenere lo stesso effetto ottenuto in precedenza con una dose minore).

La dipendenza fisica è uno stato che si sviluppa come adattamento fisiologico a seguito dell’uso ripetuto di oppioidi, manifestandosi con segni e sintomi di astinenza dopo una sospensione improvvisa o una riduzione significativa della dose.

L’astinenza (sindrome da astinenza) può essere accelerata dall’uso di farmaci con attività antagonista oppioidi (ad esempio, naloxone), agonisti/antagonisti misti (ad esempio, pentazocina, butorfanolo, nalbufina) o agonisti parziali (ad esempio, buprenorfina).

La dipendenza fisica di entità clinicamente significativa può svilupparsi solo dopo un periodo di alcuni giorni a diverse settimane di assunzione continua.

Il cloridrato di nalbufina non deve essere sospeso bruscamente in pazienti fisicamente dipendenti. In caso di interruzione improvvisa delle iniezioni di nalbufina in pazienti fisicamente dipendenti, può svilupparsi una sindrome da astinenza, caratterizzata generalmente da inquietudine, lacrimazione, rinorrea, sudorazione, brividi, mialgia e midriasi. Possono manifestarsi anche altri segni e sintomi, tra cui irritabilità, ansia, dolore alla schiena, dolore alle articolazioni, debolezza, dolore addominale, convulsioni, insonnia, nausea, anoressia, vomito, diarrea, aumento della pressione arteriosa, della frequenza respiratoria o della frequenza cardiaca. I neonati nati da madri fisicamente dipendenti da oppioidi saranno anch’essi fisicamente dipendenti e potranno manifestare disturbi respiratori e sintomi di astinenza.

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio è di grande importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del farmaco. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del farmaco attraverso il Sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua

Periodo di validità

2 anni.

La validità del medicinale preparato per l’uso è di 28 giorni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce. Il medicinale preparato per l’uso non deve essere raffreddato.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento

Flacone con polvere e solvente separati da un setto, da 2,4 ml (24 dosi) o 3,6 ml (36 dosi) con pompa meccanica dosatrice e applicatore nasale. Un flacone in un sacchetto di pellicola laminata o in una confezione di cartone.

Categoria di distribuzione

Sotto prescrizione medica.

Produttore

TOV NVF «MICROKHIM».

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

TOV NVF «MICROKHIM».

È possibile segnalare un evento avverso durante l’uso del medicinale Apein® attraverso il sistema di farmacovigilanza di TOV NVF «MICROKHIM» al numero di telefono: +38(050) 309-83-54 oppure all’indirizzo e-mail: [email protected].

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio

Ucraina, 01013, città di Kiev, via Budindustrii, n. 5.