Antitossina difterica

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE ANTITOSSINA DIFTERICA

Composizione:

Principio attivo: antitossina difterica, purificata da cavallo;

1 ml di soluzione contiene non meno di 1000 UI di antitossina difterica purificata da cavallo;

Eccipienti: cresolo (0,25 %), glicina (22,5 mg/ml), cloruro di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente, incolore o leggermente giallastro, privo di particelle in sospensione.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antimicrobici per uso sistemico. Sieri immunologici.

Codice ATC J06A A01.

Proprietà immunologiche e biologiche.

Il principio attivo del medicinale Antitossina difterica esercita un'azione specifica di neutralizzazione della tossina prodotta dal microrganismo responsabile della difterite, Corynebacterium diphtheriae. L'antitossina difterica è ottenuta dal sangue di cavalli iperimmunizzati con tossina difterica. Il plasma con elevato contenuto di anticorpi contro la tossina difterica, ottenuto da cavalli iperimmunizzati, viene purificato enzimaticamente, isolato e concentrato.

Farmacodinamica. Non applicabile.

Farmacocinetica. Non applicabile.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'antitossina difterica viene utilizzata per indurre immunità passiva contro la difterite.

Controindicazioni.

L'uso dell'antitossina è controindicato nei pazienti con anamnesi di reazioni allergiche alle proteine equine, nonché nelle persone con asma ed eczema infantile. Devono essere disponibili adrenalina e altri mezzi di supporto in caso di reazione anafilattica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Le immunoglobuline possono influenzare la capacità dei vaccini vivi di indurre una risposta immunitaria. È necessario rispettare un intervallo adeguato nell'utilizzo dei due medicinali.

Caratteristiche di impiego.

Il test di sensibilità all'Antitossina difterica deve essere effettuato ogni volta che si utilizza l'Antitossina difterica. La sensibilità all'Antitossina difterica deve essere valutata mediante due metodi: (1) il test cutaneo, ovvero il test scarificativo cutaneo o prick test, e (2) il test intradermico (di seguito indicato come test ID). Il test ID deve essere effettuato solo se il test cutaneo ha dato esito negativo.

Si raccomanda di seguire questa sequenza, poiché il test cutaneo è considerato sicuro, mentre sono stati segnalati casi in cui il test intradermico ha causato reazioni anafilattiche con esito letale.

Per effettuare i test di sensibilità insieme all'Antitossina difterica, si raccomanda l'uso di soluzione di istamina (soluzione di fosfato di istamina 2,75 mg/ml o soluzione di diidrocloruro di istamina 10 mg/ml, o un prodotto medicinale analogo destinato alla diagnosi cutanea; utilizzato come reagente che produce una reazione allergica acuta sulla cute) e soluzione fisiologica (reagente che non induce reazioni allergiche nei test cutanei).

Si raccomanda di effettuare i test cutanei sul dorso dell'avambraccio destro e sinistro del paziente. L'avambraccio sinistro viene generalmente utilizzato come controllo (si applicano soluzione fisiologica e soluzione di istamina). L'avambraccio destro viene utilizzato per il test (si applica l'Antitossina difterica).

• La soluzione fisiologica viene utilizzata come esempio di assenza di sensibilità o di prova di controllo negativa (generalmente effettuata sul braccio sinistro).
• La soluzione di istamina (soluzione di diidrocloruro di istamina 10 mg/ml o soluzione di fosfato di istamina 2,75 mg/ml, o un prodotto medicinale analogo destinato alla diagnosi cutanea) viene utilizzata come esempio di prova di controllo positiva (generalmente effettuata sul braccio sinistro).
• L'Antitossina difterica diluita 1:100* (0,1 ml di Antitossina difterica diluiti in 10 ml di soluzione fisiologica) viene applicata sul braccio destro.

*Nei pazienti con anamnesi nota di manifestazioni allergiche e dati certi di reazioni a sieri di origine animale, si deve utilizzare Antitossina difterica diluita 1:1000.

(1). Test cutanei, ovvero test scarificativo cutaneo, prick test o graffio cutaneo.

La zona cutanea della superficie interna degli avambracci destro e sinistro del paziente deve essere pulita con alcol o un antisettico contenente alcol e asciugata.

• Esempio di prova negativa (soluzione fisiologica / braccio sinistro): con un ago sterile o un altro strumento sterile e affilato si esegue un graffio di 2–4 mm di lunghezza senza emorragia. Successivamente si applica una goccia di soluzione fisiologica comune sulla sede del graffio. Il risultato viene valutato dopo 15 minuti; non deve comparire alcuna reazione di sensibilità cutanea.
• Esempio di prova positiva (istamina / braccio sinistro): con un ago sterile o un altro strumento sterile e affilato si esegue un graffio di 2–4 mm di lunghezza senza emorragia, a una distanza di almeno 5 cm dal sito di un altro test. Successivamente si applica una goccia di soluzione di istamina (soluzione di diidrocloruro di istamina 10 mg/ml o soluzione di fosfato di istamina 2,75 mg/ml, o un prodotto medicinale analogo destinato alla diagnosi cutanea) sulla sede del graffio. Il risultato viene valutato dopo 15 minuti; il test è considerato positivo se si forma una papula con eritema circostante di dimensioni superiori a 3 mm rispetto al risultato della prova di controllo negativa, osservato entro 15–20 minuti. Se si forma una papula di notevoli dimensioni prima del tempo indicato, si deve asciugare con un fazzoletto il residuo di soluzione di istamina sulla sede del graffio.
• Test di sensibilità cutanea all'Antitossina difterica diluita. Diluire 0,1 ml di soluzione iniettabile di Antitossina difterica in 10 ml di soluzione fisiologica comune (nei pazienti con anamnesi nota di manifestazioni allergiche e dati certi di reazioni a sieri di origine animale, si deve utilizzare Antitossina difterica diluita 1:1000). Con un ago sterile o un altro strumento sterile e affilato si esegue un graffio di 2–4 mm di lunghezza senza emorragia, a una distanza di almeno 5 cm dal sito di un altro test. Successivamente si applica una goccia di Antitossina difterica diluita nel rapporto appropriato sulla sede del graffio. Il risultato viene controllato dopo 15 minuti; il test è considerato positivo se si forma una papula con eritema circostante di dimensioni superiori a 3 mm rispetto al risultato della prova di controllo negativa, osservato entro 15–20 minuti.

La presenza di una reazione positiva indica che il paziente presenta una sensibilità aumentata all'Antitossina difterica. In tali casi, il paziente richiede una desensibilizzazione secondo una metodica specifica.

Un risultato è considerato dubbio se, dopo 15–20 minuti, si forma una papula di dimensioni significative ma inferiori a 3 mm nel test di sensibilità all'Antitossina difterica diluita.

Condizione obbligatoria per un'interpretazione corretta dei risultati del test cutaneo è una reazione marcata nel sito del controllo positivo effettuato con soluzione di istamina (generalmente braccio sinistro / esempio di prova positiva).

Se i test cutanei danno esito negativo, si deve procedere con i test intradermici di sensibilità.

Se i test cutanei danno esito positivo o dubbio (la sede di applicazione dell'Antitossina difterica diluita è simile a quella di applicazione della soluzione di istamina), il paziente richiede una desensibilizzazione secondo il protocollo descritto più avanti.

Se il paziente manifesta reazioni sistemiche (ipotensione, disturbi respiratori, orticaria), si deve somministrare adrenalina.

(2) Test intradermico (test ID).

Il test intradermico di sensibilità deve essere effettuato solo dopo un esito negativo dei test cutanei, poiché sono stati segnalati casi in cui il test intradermico ha causato reazioni anafilattiche con esito letale.

Per effettuare il test ID, si deve pulire con alcol o un antisettico contenente alcol e asciugare la zona cutanea della superficie interna degli avambracci destro e sinistro del paziente.

• Esempio di prova negativa (soluzione fisiologica / braccio sinistro): per via intradermica, utilizzando una siringa con ago per somministrazione intradermica, si iniettano 0,02 ml di soluzione fisiologica comune (NaCl 0,9 %). L'iniezione deve produrre una piccola papula intradermica. Il risultato viene valutato dopo 15 minuti; non deve comparire alcuna reazione di sensibilità cutanea.
• Esempio di prova positiva (istamina / braccio sinistro): per via intradermica, utilizzando una siringa con ago per somministrazione intradermica, si iniettano 0,02 ml di soluzione di istamina (soluzione di diidrocloruro di istamina 10 mg/ml o soluzione di fosfato di istamina 2,75 mg/ml o un prodotto medicinale analogo destinato alla diagnosi cutanea). L'iniezione deve produrre una piccola papula intradermica. Il risultato viene valutato dopo 15 minuti; il test è considerato positivo se si forma una papula con eritema circostante di dimensioni superiori a 3 mm rispetto al risultato della prova di controllo negativa, osservato entro 15–20 minuti. Se si forma una papula di notevoli dimensioni prima del tempo indicato, si deve asciugare con un fazzoletto il residuo di soluzione di istamina sulla sede del graffio.
• Test di sensibilità all'Antitossina difterica diluita. Diluire 0,1 ml di soluzione iniettabile di Antitossina difterica in 10 ml di soluzione fisiologica comune (NaCl 0,9 %). Nei pazienti con anamnesi nota di allergia agli animali e dati certi di reazioni a sieri di origine animale, si deve utilizzare Antitossina difterica diluita 1:1000. Si identifichi un sito per l'iniezione intradermica a una distanza di almeno 5 cm dal sito di un altro test. In tale sede si iniettino 0,02 ml di Antitossina difterica diluita 1:100 per via intradermica, utilizzando una siringa con ago per somministrazione intradermica. L'iniezione deve produrre una piccola papula intradermica. Nei pazienti con anamnesi nota di allergia agli animali e dati certi di reazioni a sieri di origine animale, si deve iniettare 0,02 ml di Antitossina difterica diluita 1:1000 in soluzione fisiologica. Se l'iniezione di Antitossina difterica diluita 1:1000 dà esito negativo di sensibilità, si deve ripetere l'iniezione intradermica di 0,02 ml di Antitossina difterica diluita 1:100 e controllare il risultato.
• Il risultato viene controllato dopo 15 minuti. Non deve comparire alcuna reazione marcata. Il test ID è considerato positivo se si forma una papula con eritema circostante di dimensioni superiori a 3 mm rispetto al risultato della prova di controllo negativa, osservato entro 15–20 minuti. La presenza di una reazione positiva indica che il paziente presenta una sensibilità aumentata all'Antitossina difterica. In tali casi, il paziente richiede una desensibilizzazione secondo una metodica specifica.

Un risultato è considerato dubbio se, dopo 15–20 minuti, si forma una papula di dimensioni significative ma inferiori a 3 mm nel test di sensibilità all'Antitossina difterica diluita.

Se il test intradermico dà esito negativo (la sede di iniezione dell'Antitossina difterica diluita è simile a quella di iniezione della soluzione fisiologica), l'Antitossina difterica può essere somministrata secondo le indicazioni e le dosi indicate nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Se il test intradermico dà esito positivo o dubbio (la sede di iniezione dell'Antitossina difterica diluita è simile a quella di iniezione della soluzione di istamina), il paziente richiede una desensibilizzazione secondo il protocollo descritto più avanti.

Se il paziente manifesta reazioni sistemiche (ipotensione, disturbi respiratori, orticaria), si deve somministrare adrenalina.

Il personale medico deve tenere presente che un esito negativo dei test cutanei non esclude la possibilità di una reazione avversa. Pertanto, l'Antitossina difterica deve essere somministrata con cautela anche in caso di esito negativo del test ID. Inoltre, farmaci antistaminici (e forse altri farmaci, come gli antidepressivi triciclici) precedentemente assunti dal paziente possono influenzare i risultati dei test cutanei per un periodo di un giorno o più, a seconda degli antistaminici utilizzati.

Desensibilizzazione.

Per i pazienti con esito positivo ai test di sensibilità o con informazioni anamnestiche confermate che indicano un rischio aumentato legato all'uso dell'Antitossina difterica, soluzione iniettabile, devono essere adottate le misure di desensibilizzazione descritte di seguito.

Il personale medico coinvolto nella desensibilizzazione del paziente deve avere esperienza nel trattamento dell'anafilassi e della terapia antishock e deve essere dotato dell'attrezzatura e dei farmaci necessari.

Le tabelle 1 e 2 descrivono le metodiche di desensibilizzazione. La tabella 1 indica la via di somministrazione endovenosa per la desensibilizzazione, la tabella 2 indica le vie intramuscolare, sottocutanea e intradermica.

Tabella 1. Desensibilizzazione all'Antitossina difterica – via di somministrazione endovenosa.

*Viene somministrato con un intervallo di 15 minuti.

**1 ml di antitossina difterica + 9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:10;

1 ml (diluizione 1:10) + 9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:100;

0,1 ml (diluizione 1:10) + 9,9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:1000;

oppure 1 ml (diluizione 1:100) + 9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:1000.

Tabella 2. Desensibilizzazione all’antitossina difterica – vie di somministrazione intramuscolare (IM), sottocutanea (SC) e intradermica (ID).

*Viene somministrato con un intervallo di 15 minuti.

**1 ml di Antitossina difterica + 9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:10;
1 ml (diluizione 1:10) + 9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:100;
0,2 ml (diluizione 1:10) + 9,9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:1000;
oppure 1 ml (diluizione 1:100) + 9 ml di soluzione fisiologica = diluizione 1:1000.

In caso di sviluppo di shock anafilattico in seguito alla somministrazione dell’Antitossina difterica, deve essere immediatamente somministrato 1 ml di adrenalina per via intramuscolare.

Prima dell’applicazione dell’Antitossina difterica, è necessario informarsi presso il paziente circa l’eventuale precedente somministrazione di qualsiasi siero, nonché circa la presenza di allergie personali o ereditarie, come asma, eczema o allergie a farmaci.

In caso di reazione allergica alla somministrazione dell’Antitossina difterica, entro 15-30 minuti devono essere somministrati farmaci antistaminici come il maleato di feniramina o l’idrocortisone per via intramuscolare. 1 ml di adrenalina (1:1000) può essere somministrato per via intramuscolare contemporaneamente all’antitossina difterica. Se necessario, la somministrazione di idrocortisone o adrenalina può essere ripetuta.

Adrenalina e altri farmaci per la terapia antishock devono essere disponibili in caso di reazione anafilattica.

Il medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento al seno.

La gravidanza non è una controindicazione all’uso dell’antitossina difterica, vedere la sezione «Controindicazioni».

L’allattamento al seno non è una controindicazione all’uso dell’antitossina difterica, a meno che non sia chiaramente indicato diversamente. Non è noto se gli anticorpi vengano escreti nel latte materno.

Capacità di influire sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari.

Non sono disponibili informazioni sull’impatto sulla velocità di reazione durante la guida di autoveicoli o l’utilizzo di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

In caso di malattia da difterite di lieve o media gravità, l'antitossina difterica viene somministrata per via intramuscolare sia agli adulti che ai bambini in dosi da 20 000 a 60 000 UI, con un dosaggio massimo di 100 000 UI nei casi gravi.

La somministrazione endovenosa deve essere scelta come via di somministrazione più efficace nei casi gravi. In caso di somministrazione endovenosa, il medicinale Antitossina difterica viene mescolato con soluzione di sodio cloruro 0,9 % in quantità da 250 a 500 ml e somministrato mediante infusione lenta della durata di 2–4 ore. Durante l'infusione è necessario un accurato monitoraggio dei segni di reazione anafilattica nel paziente.

Prima della somministrazione, l'antitossina deve essere riscaldata alla temperatura di 32–34 °C. Il medicinale deve essere riscaldato con attenzione, evitando temperature superiori a quelle raccomandate, poiché le proteine contenute nell'Antitossina difterica potrebbero denaturarsi.

Se necessario, possono essere somministrati antibiotici e corticosteroidi. Dopo la guarigione, per una protezione prolungata contro un nuovo contagio, si raccomanda l'immunizzazione attiva con vaccino difterico adsorbito o vaccino difterico-tetanico adsorbito, mediante l'applicazione di due dosi a intervalli da 1 a 2 mesi.

Prima della somministrazione dell'Antitossina difterica, in caso di indicazioni, è necessario effettuare test di sensibilità e, se necessario, una desensibilizzazione (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

L'intera dose terapeutica di Antitossina difterica deve essere somministrata in un’unica somministrazione (intramuscolare o endovenosa). L'unica eccezione può essere rappresentata da una serie di iniezioni necessarie per la desensibilizzazione.

Tabella 3. Dosaggi raccomandati di Antitossina difterica per bambini e adulti

Nei bambini devono essere utilizzate le stesse dosi previste per gli adulti.

Non è raccomandato somministrare dosi ripetute di Antitossina difterica dopo la dose iniziale somministrata secondo le raccomandazioni, poiché ciò potrebbe aumentare il rischio di reazioni avverse.

Appena sospettata la difterite respiratoria, devono essere immediatamente somministrati gli opportuni agenti antimicrobici a dosi terapeutiche complete (idealmente dopo il prelievo dei campioni).

L’antitossina difterica è raramente utilizzata nella difterite cutanea. In questa forma della malattia, l’attenzione deve essere focalizzata sull’igiene delle ferite e sull’uso di agenti antimicrobici. Gli antibiotici di prima scelta per il trattamento della difterite cutanea sono l’eritromicina o la penicillina.

Qualsiasi persona con sintomi clinici di difterite deve ricevere l’antitossina difterica non appena possibile, ancor prima della conferma batteriologica della diagnosi. Il trattamento di supporto deve essere proseguito finché tutti i sintomi locali e sistemici non siano sotto controllo.

Bambini.

L’antitossina difterica viene utilizzata nella pratica pediatrica; si rimanda alle informazioni riportate nelle sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Indicazioni particolari per l’uso».

Sovradosaggio.

La dose dipende generalmente dalla gravità dell’infezione; in caso di sovradosaggio, è necessario un trattamento sintomatico e si raccomanda una terapia di supporto.

Reazioni avverse.

Reazione anafilattica.

Sebbene l'esordio e il grado di gravità varino notevolmente, l'anafilassi di solito inizia in pochi minuti nei pazienti sensibilizzati dopo l'esposizione all'Antitossina difterica; in generale, più rapido è l'esordio, più grave sarà la reazione. Le manifestazioni principali sono:

1. manifestazioni cutanee, comprese prurito, iperemia, orticaria e angioedema di Quincke;
2. manifestazioni respiratorie, comprese raucedine e stridore, sibili, dispnea e cianosi;
3. manifestazioni cardiovascolari, comprese polso rapido e debole, ipotensione e aritmie.

L'anafilassi richiede un intervento medico immediato.

In caso di reazione anafilattica, il trattamento dipenderà dalla natura e dalla gravità della reazione. L'adrenalina somministrata per via parenterale è il farmaco principale per tutti i tipi di reazioni. Devono essere somministrati anche antistaminici. Inoltre, a seconda della gravità della reazione, possono essere utilizzati corticosteroidi, bloccanti alfa-adrenergici, aminofillina e agonisti beta-2.

Reazione febbrile.

La febbre si sviluppa generalmente entro 20 minuti – 1 ora dall'esposizione all'Antitossina difterica. Si caratterizza per sensazione di freddo, lieve dispnea e rapido aumento della temperatura. La maggior parte delle reazioni febbrili è lieve e può essere trattata solo con farmaci antipiretici; le reazioni gravi possono richiedere ulteriori interventi (ad esempio bagni con acqua fredda) per ridurre la temperatura.

Malattia da siero.

I sintomi della malattia da siero includono febbre, eruzioni maculopapulari sulla pelle o orticaria nelle forme più lievi (90% dei casi), con artrite, artralgie e linfadenopatia; possono verificarsi anche forme più gravi. Raramente possono manifestarsi edema angioneurotico, glomerulonefrite, sindrome di Guillain-Barré, neuropatia periferica o miocardite. I sintomi si manifestano generalmente 7–10 giorni (intervallo 5–24 giorni) dopo l'esposizione iniziale all'Antitossina difterica. L'esordio può avvenire da alcune ore fino a 3 giorni dopo l'infusione di Antitossina difterica in soggetti precedentemente esposti a siero animale; in questi soggetti la malattia da siero si verifica più frequentemente. I casi lievi di malattia da siero spesso si risolvono spontaneamente nel periodo da alcuni giorni a 2 settimane. I farmaci che possono essere utili includono antistaminici, farmaci antiinfiammatori non steroidei e corticosteroidi.

Le reazioni febbrili e la malattia da siero non sono mediate da IgE e pertanto non possono essere previste con il test cutaneo. L'incidenza di anafilassi e malattia da siero dipende in parte dalla frequenza di precedente somministrazione di siero animale nella popolazione; attualmente questa frequenza è bassa.

A causa del rischio potenziale di gravi reazioni avverse associate alla somministrazione dell'Antitossina difterica, l'Antitossina difterica deve essere somministrata con attenta supervisione e in presenza di possibilità di intervento medico adeguato, se necessario.

La decisione clinica di trattare con Antitossina difterica deve basarsi sulla valutazione del rapporto rischio-beneficio e sullo stato clinico del paziente. Considerata la pericolosità per la vita della difterite respiratoria e l'azione specifica neutralizzante dell'Antitossina difterica nei confronti della tossina prodotta dal microrganismo Corynebacterium diphtheriae, l'uso dell'Antitossina difterica può potenzialmente ridurre la gravità della malattia e migliorare la sopravvivenza nei pazienti affetti da difterite.

Periodo di validità. 2 anni.

Dopo la prima apertura del flacone, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C. Non congelare.

Confezionamento. 10 ml in flacone. 1 flacone per confezione in cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. VINS BIOPRODUCTS LIMITED.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

N. 117, Timmapur, Kotter Mandal, distretto di Ranga Reddy, stato di Telangana, India.