Amitriptilina

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE AMITRIPTILINA (AMITRIPTYLINE)

Composizione:

principio attivo: amitriptilina;

1 compressa contiene amitriptilina 25 mg;

eccipienti: lattosio monoidrato; saccarosio; amido di mais; gelatina; talco; stearato di calcio; Opadry II white, contenente: biossido di titanio (E-171), talco, polietilenglicole, alcool polivinilico; Ponsio 4R (E-124); polietilenglicole 6000.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite di colore rosa chiaro. All'incisione trasversale si osservano due strati, con lo strato interno leggermente giallognolo.

Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Inibitori non selettivi della ricaptazione delle monoammine. Codice ATC N06AA09.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L'amitriptilina è un antidepressivo triciclico e un analgesico. Le sue proprietà anticolinergiche impediscono il reuptake e quindi l'inattivazione della noradrenalina e della serotonina a livello dei recettori nervosi, potenziando così l'azione della noradrenalina e della serotonina nel cervello. Questo rappresenta il meccanismo d'azione dell'amitriptilina.

Il meccanismo d'azione comprende anche il blocco dei canali ionici del sodio, del potassio e del recettore del N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sistema nervoso centrale e del midollo spinale. L'azione sulla noradrenalina, il blocco dei canali del sodio e dei recettori NMDA sono meccanismi coinvolti nell'inibizione del dolore neuropatico, nella prevenzione dell'emicrania e nella prevenzione della cefalea cronica da tensione. L'effetto analgesico dell'amitriptilina non è correlato alle sue proprietà antidepressive.

Gli antidepressivi triciclici presentano un'affinità variabile per i recettori muscarinici e per i recettori istaminergici di tipo H1.

L'effetto antidepressivo e analgesico si manifesta generalmente dopo 2-4 settimane di terapia; l'effetto sedativo nel frattempo non si riduce.

Farmacocinetica.

Assorbimento.

L'assunzione orale del farmaco in forma di compresse determina il raggiungimento della concentrazione massima nel plasma sanguigno dopo circa 4 ore (tmax = 3,89 ± 1,87 ore; intervallo 1,93-7,98 ore). Dopo somministrazione orale di 50 mg, il valore medio di Cmax è pari a 30,95 ± 9,61 ng/ml, intervallo 10,85-45,70 ng/ml (111,57 ± 34,64 nmol/l; intervallo 39,06-164,52 nmol/l). Il valore medio della biodisponibilità orale assoluta è del 53% (Fabs = 0,527 ± 0,123; intervallo 0,219-0,756).

Distribuzione.

Il volume di distribuzione apparente (Vd) β, stimato dopo somministrazione endovenosa, è pari a 1221 ± 280 l; intervallo 769-1702 l (16 ± 3 l/kg).

Il legame con le proteine plasmatiche è di circa il 95%. Amitriptilina e il suo metabolita principale, la nortriptilina, attraversano la barriera placentare.

Nelle donne che allattano, amitriptilina e nortriptilina passano in piccole quantità nel latte materno. Il rapporto tra la concentrazione nel latte materno e quella nel plasma sanguigno nelle donne è di 1:1. La quantità giornaliera stimata (amitriptilina + nortriptilina) assunta dal neonato corrisponde a circa il 2% della dose materna di amitriptilina, rapportata al peso corporeo del bambino (in mg/kg).

Biotrasformazione.

In vitro, il metabolismo dell'amitriptilina avviene principalmente attraverso demetilazione (CYP2C19, CYP3A) e idrossilazione (CYP2D6), seguita da coniugazione con acido glucuronico. Questo metabolismo è caratterizzato da un polimorfismo geneticamente determinato. Il metabolita attivo principale è l'ammina secondaria nortriptilina. La nortriptilina è un inibitore più potente del reuptake della noradrenalina rispetto alla serotonina, mentre l'amitriptilina inibisce in modo equilibrato il reuptake di entrambi i neurotrasmettitori. Altri metaboliti (cis- e trans-10-idrossiamitriptilina e cis- e trans-10-idrossinortriptilina) hanno un profilo simile a quello della nortriptilina, ma con un'attività molto inferiore. Il desmetilnortriptilina e l'amitriptilina-N-ossido sono presenti nel plasma solo in quantità trascurabili, con quest'ultimo completamente privo di attività. Tutti i metaboliti hanno un'attività anticolinergica inferiore rispetto all'amitriptilina e alla nortriptilina. Nel plasma, il 10-idrossinortriptilina è il metabolita quantitativamente predominante, anche se la maggior parte dei metaboliti si trova in forma coniugata.

Eliminazione.

Il tempo di dimezzamento (t½β) dell'amitriptilina dopo somministrazione orale è di circa 25 ore (24,65 ± 6,31 ore; intervallo 16,49-40,36 ore). Il valore medio del clearance sistemico (Cls) è di 39,24 ± 10,18 l/ora, intervallo 24,53-53,73 l/ora.

L'escrezione avviene principalmente attraverso le urine. L'eliminazione renale dell'amitriptilina in forma invariata è trascurabile (circa il 2%).

Livelli plasmatici stazionari di amitriptilina e nortriptilina si raggiungono nella maggior parte dei pazienti entro una settimana. In queste condizioni, il livello plasmatico è rappresentato durante il giorno in modo approssimativamente equilibrato da amitriptilina e nortriptilina durante il trattamento con le compresse standard somministrate tre volte al giorno.

Pazienti di età avanzata.

Nei pazienti anziani si osserva un tempo di dimezzamento più prolungato e una riduzione del clearance orale (Clo) dovuta a un metabolismo meno intenso.

Compromissione della funzionalità epatica.

Un'alterazione della funzionalità epatica può ridurre l'estrazione epatica, determinando una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco. È necessario somministrare il farmaco con cautela nei pazienti con insufficienza epatica.

Compromissione della funzionalità renale.

L'insufficienza renale non influenza la cinetica del farmaco.

Polimorfismo.

Il metabolismo del farmaco dipende dal polimorfismo genetico (isoenzimi CYP2D6 e CYP2C19).

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica.

La concentrazione terapeutica nel plasma sanguigno nei disturbi depressivi maggiori è compresa tra 80-200 ng/ml (≈ 280–700 nmol/l) (somma di amitriptilina e nortriptilina). Valori superiori a 300-400 ng/ml sono associati a un aumentato rischio di alterazioni della conduzione cardiaca, come allungamento del complesso QRS o blocco atrioventricolare.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Disturbo depressivo maggiore.

Dolore neuropatico.

Prevenzione dell'emicrania cronica da tensione.

Prevenzione dell'emicrania.

Enuresi notturna nei bambini di età pari o superiore a 11 anni in assenza di patologia organica (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Infarto miocardico recentemente sopraggiunto.

Qualsiasi tipo di blocco o alterazione del ritmo cardiaco, nonché insufficienza delle arterie coronarie.

È controindicato il trattamento concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (IMAO) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'assunzione contemporanea di amitriptilina e IMAO può indurre lo sviluppo del sindromo serotoninergico (insieme di sintomi che può includere agitazione ansiosa, confusione mentale, tremore, mioclono e ipertermia). Il trattamento con amitriptilina può essere iniziato 14 giorni dopo l'interruzione dell'assunzione di IMAO non selettivi irreversibili e non prima di 1 giorno dopo l'interruzione di farmaci a azione reversibile come moclobemide e selegilina. Il trattamento con IMAO può essere iniziato 14 giorni dopo l'interruzione dell'assunzione di amitriptilina.

Gravi malattie epatiche.

Età pediatrica inferiore a 11 anni.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Interazioni farmacodinamiche

Combinazioni controindicate.

IMAO (non selettivi, nonché selettivi A [moclobemide] e B [selegilina]): rischio di sindrome serotoninergica (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Combinazioni sconsigliate.

Simpatomimetici: l'amitriptilina può potenziare gli effetti cardiovascolari di adrenalina, efedrina, isoprenalina, noradrenalina, fenilefrina e fenilpropanolammina (presenti, ad esempio, in anestetici locali e generali e decongestionanti nasali).

Bloccanti neuronali adrenergici: gli antidepressivi triciclici possono interferire con gli effetti antipertensivi di farmaci ad azione centrale come guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e metildopa. Si raccomanda di rivedere l'intero schema terapeutico antipertensivo durante il trattamento con antidepressivi triciclici.

Agenti anticolinergici: gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti di questi farmaci sugli occhi, sul sistema nervoso centrale (SNC), sull'intestino e sulla vescica urinaria; si deve evitare l'assunzione concomitante a causa del rischio aumentato di ostruzione intestinale paralitica, iperpiressia, ecc.

Farmaci che provocano allungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma, inclusi antiaritmici (chinidina), antistaminici (astemizolo e terfenadina), alcuni antipsicotici (in particolare pimozide e sertindolo), cisapride, galofantrina e sodio, possono aumentare la probabilità di aritmie ventricolari quando assunti contemporaneamente agli antidepressivi triciclici. È necessaria cautela nell'uso concomitante di amitriptilina e metadone a causa dell'effetto additivo sull'intervallo QT e del rischio aumentato di eventi cardiovascolari gravi.

Si raccomanda cautela anche nell'uso concomitante di amitriptilina e diuretici che causano ipokaliemia (ad esempio furosemide).

Tioridazina: si deve evitare l'assunzione concomitante di amitriptilina e tioridazina (substrato del CYP2D6) a causa dell'inibizione del metabolismo della tioridazina e conseguente aumento del rischio di effetti indesiderati cardiaci.

Tramadolo: l'assunzione concomitante di tramadolo (substrato del CYP2D6) e antidepressivi triciclici (ATC) come l'amitriptilina aumenta il rischio di convulsioni e di sindrome serotoninergica. Inoltre, questa combinazione può inibire il metabolismo del tramadolo nel suo metabolita attivo, aumentando così la concentrazione di tramadolo e potenzialmente causando tossicità da oppioide.

Antifungini, come fluconazolo e terbinafina, possono aumentare la concentrazione plasmatica degli antidepressivi triciclici e l'entità della tossicità associata. Sono stati riportati casi di perdita di coscienza e aritmia di tipo torsade de pointes.

Combinazioni che richiedono particolare cautela.

Depressori del SNC: l'amitriptilina può potenziare gli effetti sedativi dell'alcol, dei barbiturici e di altri agenti depressori del SNC.

Interazioni farmacocinetiche

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell'amitriptilina

Gli antidepressivi triciclici (ATC), inclusa l'amitriptilina, sono inizialmente metabolizzati dagli isoenzimi CYP2D6 e CYP2C19 del citocromo P450 epatico, che presentano polimorfismo nella popolazione. Gli isoenzimi CYP1A2, CYP3A4 e CYP2C9 partecipano anch'essi al metabolismo dell'amitriptilina.

Inibitori del CYP2D6: l'attività dell'isoenzima CYP2D6 può essere inibita da numerosi farmaci, ad esempio neurolettici, inibitori della ricaptazione della serotonina, beta-bloccanti e antiaritmici. Esempi di inibitori forti del CYP2D6 sono bupropione, fluoxetina, paroxetina e chinidina. Questi farmaci possono causare una riduzione significativa del metabolismo e un aumento marcato della concentrazione plasmatica degli ATC. È necessario monitorare i livelli plasmatici degli ATC in caso di somministrazione concomitante con un altro farmaco che sia un forte inibitore del CYP2D6. È necessario adattare la dose di amitriptilina. Si raccomanda cautela nell'uso concomitante di amitriptilina con duloxetina, un inibitore moderato del CYP2D6.

Altri inibitori del citocromo P450: cimetidina e metilfenidato, nonché farmaci bloccanti dei canali del calcio (ad esempio diltiazem e verapamil) possono aumentare i livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici e la corrispondente tossicità. Antifungini come fluconazolo (inibitore del CYP2C9) e terbinafina (inibitore del CYP2D6) aumentano i livelli sierici di amitriptilina e nortriptilina.

Isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 metabolizzano l'amitriptilina in misura minore. Tuttavia, fluvoxamina (forte inibitore del CYP1A2) aumenta la concentrazione plasmatica di amitriptilina, e tale combinazione deve essere evitata. Interazioni clinicamente rilevanti possono verificarsi con l'uso concomitante di amitriptilina e inibitori forti del CYP3A4, come chetocanazolo, itraconazolo e ritonavir.

Gli antidepressivi triciclici e i neurolettici si inibiscono reciprocamente nel metabolismo; ciò può portare a una riduzione della soglia convulsiva e all'insorgenza di convulsioni. Potrebbe essere necessario adattare la dose di questi farmaci.

Induttori del citocromo P450: contraccettivi orali, rifampicina, fenitoina, barbiturici, carbamazepina ed estratti di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono aumentare il metabolismo e quindi ridurre i livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici, con conseguente riduzione dell'effetto antidepressivo.

In presenza di etanolo, le concentrazioni plasmatiche libere di amitriptilina e di nortriptilina sono aumentate.

La concentrazione plasmatica di amitriptilina può essere aumentata da valproato di sodio e valpromide. Si raccomanda pertanto un monitoraggio clinico.

Caratteristiche d'uso.

L'uso di dosi elevate del medicinale aumenta la probabilità di sviluppare aritmie cardiache e grave ipotensione arteriosa. Tali condizioni possono verificarsi anche con dosi normali in pazienti già affetti da malattie cardiache.

Prolungamento dell'intervallo QT.

Sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT e di aritmie nel periodo postoperatorio. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con marcata bradicardia, insufficienza cardiaca decompensata o in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che prolungano l'intervallo QT. I disturbi elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia) sono fattori che aumentano il rischio aritmogeno.

L'uso di anestetici durante la terapia con antidepressivi triciclici/tetraciclici può aumentare il rischio di aritmie e di ipotensione arteriosa. Se possibile, è necessario interrompere l'assunzione di amitriptilina alcuni giorni prima di un intervento chirurgico. In caso di intervento d'urgenza, è obbligatorio informare l'anestesista del trattamento con amitriptilina.

Particolare attenzione è richiesta quando si prescrive amitriptilina a pazienti con ipertiroidismo o che assumono farmaci contenenti ormoni tiroidei, poiché potrebbe svilupparsi aritmia cardiaca.

I pazienti anziani sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione ortostatica durante il trattamento con amitriptilina.

Il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con disturbi convulsivi, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, ipertiroidismo, sintomi paranoici, nonché gravi malattie epatiche o cardiovascolari, stenosi pilorica e ileo paralitico.

In pazienti con una condizione rara caratterizzata da una camera anteriore dell'occhio poco profonda e con angolo stretto, è possibile l'insorgenza di attacchi acuti di glaucoma a causa della dilatazione della pupilla.

La depressione è associata a un aumento del rischio di pensieri suicidi, autolesionismo, suicidio (e fenomeni correlati). Tale rischio può persistere fino al raggiungimento di una remissione stabile. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o addirittura più tardi, i pazienti devono essere attentamente monitorati finché non si verifica tale miglioramento. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali della ripresa. I pazienti con anamnesi di comportamenti suicidari o con pensieri suicidi marcati sono più inclini al suicidio o a tentativi di suicidio e devono essere sottoposti a un attento controllo durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su antidepressivi in adulti con disturbi psichici ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. Un'attenta sorveglianza dei pazienti, in particolare di quelli a rischio elevato di comportamento suicidario, deve accompagnare la terapia con il medicinale, specialmente all'inizio del trattamento e dopo ogni modifica della dose. Pazienti e caregiver devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento suicidario, pensieri suicidi o cambiamenti insoliti nel comportamento e di richiedere assistenza medica in caso di comparsa di tali sintomi.

In pazienti affetti da disturbi bipolari, è possibile una transizione verso la fase maniacale; in tal caso, il trattamento con amitriptilina deve essere interrotto immediatamente.

Come altri agenti psicotropi, l'amitriptilina può alterare la sensibilità all'insulina e al glucosio, richiedendo un aggiustamento della terapia antidiabetica nei pazienti con diabete mellito; inoltre, la depressione stessa può manifestarsi con alterazioni dell'equilibrio glicemico nel paziente.

Sono stati riportati casi di iperpiressia durante l'assunzione di antidepressivi triciclici in combinazione con farmaci anticolinergici o neurolettici, specialmente in condizioni di caldo intenso.

L'interruzione improvvisa della terapia dopo un trattamento prolungato può causare sintomi di astinenza come cefalea, malessere, insonnia e irritabilità. Tali sintomi non indicano dipendenza farmacologica.

L'amitriptilina deve essere usata con cautela in pazienti che assumono inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI).

Enuresi notturna.

Un'elettrocardiografia (ECG) deve essere eseguita prima dell'inizio della terapia con amitriptilina per escludere la sindrome da prolungamento dell'intervallo QT.

L'amitriptilina utilizzata per l'enuresi non deve essere associata a farmaci anticolinergici.

Pensieri e comportamenti suicidari possono svilupparsi anche durante le prime fasi del trattamento con antidepressivi per disturbi diversi dalla depressione. Pertanto, le stesse precauzioni devono essere osservate sia nei pazienti con depressione che in quelli con enuresi.

Reazioni cutanee gravi.

Sono state riportate gravi reazioni cutanee avverse con l'uso di amitriptilina, in particolare la sindrome da reazione farmaco-indotta con eosinofilia e sintomi sistemici (sindrome DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esiti letali. Tali reazioni si verificano generalmente entro 2-6 settimane.

Durante la somministrazione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e attentamente monitorati per reazioni cutanee.

Se compaiono segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'uso del medicinale deve essere immediatamente interrotto. In nessun caso il trattamento con amitriptilina deve essere ripreso in questi pazienti. Si deve considerare la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).

Bambini.

Non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza riguardo alla crescita, alla maturazione sessuale, allo sviluppo cognitivo e comportamentale nei bambini e negli adolescenti.

Se un paziente presenta intolleranza a certi zuccheri, deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Il medicinale contiene il colorante Ponsio 4R (E-124), che può causare reazioni allergiche.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

I dati sull'uso di amitriptilina durante la gravidanza sono limitati.

Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.

L'amitriptilina non è raccomandata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessaria. L'uso è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio. Dopo un uso prolungato o durante le ultime settimane di gravidanza, possono manifestarsi sintomi di astinenza nel neonato, con irritabilità, ipertonia, tremori, respirazione irregolare, disturbi nell'alimentazione, pianto intenso e, possibilmente, sintomi anticolinergici (ritenzione urinaria, stitichezza).

Allattamento

Amitriptilina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno (0,6-1% della dose materna).

Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o il trattamento con amitriptilina deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e quelli del trattamento per la madre.

Fertilità

L'amitriptilina ha ridotto la frequenza di gravidanza nei ratti.

Non sono disponibili dati sull'effetto dell'amitriptilina sulla fertilità umana.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Amitriptilina è un medicinale sedativo. Nei pazienti che assumono farmaci psicotropi, si può prevedere un'alterazione dell'attenzione generale e della capacità di concentrazione, il che impone il divieto di guidare veicoli o di lavorare con macchinari. Questi effetti collaterali possono essere potenziati dall'assunzione contemporanea di alcol.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale viene assunto per via orale. Le compresse devono essere inghiottite con acqua.

Disturbo depressivo maggiore.

Il trattamento deve essere iniziato con dosi basse, aumentate gradualmente con attenta osservazione dell'effetto clinico e dei segni di sensibilità al medicinale.

Adulti.

All'inizio 25 mg due volte al giorno (50 mg al giorno). Se necessario, la dose può essere aumentata di 25 mg ogni due giorni fino a 150 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni.

La dose di mantenimento corrisponde alla dose efficace più bassa.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti con malattie cardiovascolari.

All'inizio 25 mg al giorno.

La dose giornaliera può essere aumentata fino a 100-150 mg al giorno, suddivisi in due somministrazioni, in base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità. Dosi superiori a 100 mg devono essere utilizzate con cautela. La dose di mantenimento corrisponde alla dose efficace più bassa.

Fanciulli.

L'amitriptilina non deve essere utilizzata per il trattamento del disturbo depressivo maggiore nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia di età non sono state stabilite.

Durata del trattamento.

L'effetto antidepressivo si manifesta generalmente entro 2-4 settimane. Il trattamento con antidepressivi ha carattere sintomatico e deve essere protratto per un periodo appropriato, generalmente fino a 6 mesi dopo la remissione, al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti con depressione ricorrente (unipolare), la terapia di mantenimento può essere necessaria per diversi anni per prevenire nuovi episodi.

Dolore neuropatico, trattamento profilattico della cefalea cronica da tensione e trattamento profilattico dell'emicrania negli adulti.

La dose viene titolata individualmente per ogni paziente al fine di garantire un'adeguata analgesia e tollerabilità degli effetti collaterali del medicinale. Generalmente, la dose efficace più bassa deve essere utilizzata per il periodo più breve necessario al trattamento dei sintomi.

Adulti.

Le dosi raccomandate sono 25-75 mg al giorno, alla sera. Dosi superiori a 100 mg devono essere utilizzate con cautela.

La dose iniziale è di 25 mg, assunta alla sera. La dose può essere aumentata di 25 mg ogni 3-7 giorni, purché la tollerabilità sia normale.

La dose può essere assunta una volta al giorno oppure suddivisa in due somministrazioni. Non è raccomandata una singola dose superiore a 75 mg.

Pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti con malattie cardiovascolari.

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg alla sera.

Dosi superiori a 75 mg devono essere utilizzate con cautela.

La dose può essere aumentata in base alla risposta individuale del paziente e alla tollerabilità.

Fanciulli.

L'amitriptilina non deve essere utilizzata per il trattamento del dolore neuropatico, del trattamento profilattico della cefalea cronica da tensione e dell'emicrania nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del medicinale in questa fascia di età non sono state stabilite.

Durata del trattamento.

Dolore neuropatico

Il trattamento è sintomatico e pertanto deve essere protratto per un periodo appropriato. In molti pazienti la terapia può durare diversi anni. Si raccomanda un controllo regolare della necessità di proseguire il trattamento.

Trattamento profilattico della cefalea cronica da tensione e trattamento profilattico dell'emicrania negli adulti

Il trattamento deve essere protratto per un certo periodo. Si raccomanda un controllo regolare della necessità di proseguire il trattamento.

Enuresi notturna.

Fanciulli.

Bambini di età pari o superiore a 11 anni – 25-50 mg al giorno. La dose deve essere aumentata gradualmente.

Il medicinale deve essere assunto 1-1,5 ore prima di andare a dormire.

Prima dell'inizio della terapia con amitriptilina, per escludere la sindrome da allungamento dell'intervallo QT, è necessario effettuare un ECG.

Durata del trattamento.

Il periodo massimo di un ciclo di trattamento non deve superare i 3 mesi.

Se è necessario un nuovo ciclo di trattamento con amitriptilina, è necessario effettuare un controllo medico ogni 3 mesi.

All'interruzione del trattamento, la dose di amitriptilina deve essere ridotta gradualmente.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale, il medicinale può essere somministrato alle dosi abituali.

Alterazioni della funzionalità epatica.

Si raccomanda un'attenta titolazione della dose e, se possibile, la determinazione della concentrazione del farmaco nel siero.

Inibitori del citocromo P450 CYP2D6.

In caso di somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP2D6 (ad esempio bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina), in base alla risposta individuale del paziente, si può prendere in considerazione la riduzione della dose di amitriptilina.

Metabolizzatori lenti del CYP2D6 o del CYP2C19.

I pazienti con metabolismo lento del CYP2D6 o del CYP2C19 possono presentare una concentrazione plasmatica aumentata di amitriptilina e del suo metabolita attivo nortriptilina. È possibile una riduzione del 50% della dose iniziale raccomandata.

Sospensione del trattamento

In caso di sospensione del trattamento, la dose del medicinale deve essere ridotta gradualmente nell'arco di diverse settimane.

Fanciulli.

Il trattamento dell'enuresi notturna nei bambini di età pari o superiore a 11 anni è possibile solo in assenza di patologia organica, inclusa la spina bifida, e di malattie concomitanti, nonché in assenza di risposta al trattamento non farmacologico e farmacologico, in particolare con farmaci spasmolitici e vasopressina. Questo medicinale deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'enuresi persistente.

Sovradosaggio.

Sintomi.

I sintomi anticolinergici comprendono midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose e depressione della motilità intestinale. Possibili convulsioni, ipertermia, rapido sviluppo di depressione del SNC. Il livello di coscienza peggiora fino allo stato di coma con depressione della funzione respiratoria.

Sintomi cardiaci: aritmie (tachiaritmie ventricolari, aleteo-flutter, fibrillazione ventricolare). All'ECG si osservano tipicamente allungamento dell'intervallo PR, allargamento del complesso QRS, allungamento dell'intervallo QT, allargamento o inversione dell'onda T, depressione del segmento ST, nonché blocchi cardiaci di diverso grado fino all'arresto cardiaco. L'allargamento del complesso QRS correla generalmente in modo chiaro con la gravità della tossicità dopo un'intossicazione acuta. Si sviluppa insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa, shock cardiogeno. Si instaura acidosi metabolica, ipokaliemia, iponatriemia. Studi post-marketing e letteratura riportano casi di svelamento della sindrome di Brugada e modelli di ECG di Brugada in seguito a sovradosaggio di amitriptilina.

L'assunzione da parte di un adulto di una dose pari o superiore a 750 mg può causare tossicità grave.

Gli effetti del sovradosaggio sono potenziati dall'assunzione concomitante di alcol e di altre sostanze psicotrope. Esiste una notevole variabilità individuale nella risposta al sovradosaggio.

Il sovradosaggio nei bambini può avere conseguenze gravi. I bambini sono particolarmente sensibili allo sviluppo di coma, cardiotoxicità, depressione respiratoria, convulsioni, iponatriemia, letargia, tachicardia sinusale, sonnolenza, nausea, vomito e iperglicemia.

Dopo il risveglio, possono nuovamente verificarsi confusione mentale, agitazione ansiosa, allucinazioni e atassia.

Trattamento.

I pazienti devono essere ricoverati (in reparto di terapia intensiva) e sottoposti a un attento monitoraggio, anche se il caso appare chiaramente non grave. Il trattamento è sintomatico e di supporto.

È necessario un insieme di misure per valutare e ripristinare nel più breve tempo possibile le funzioni respiratorie e cardiovascolari. La pervietà delle vie aeree deve essere garantita, se necessario, mediante intubazione. Si raccomanda il trattamento con ventilazione meccanica per prevenire possibili arresti respiratori.

Effettuare controllo di urea, elettroliti, CO2 e O2 nel sangue arterioso e ECG. Il monitoraggio ECG deve essere effettuato per 3-5 giorni. Lavare lo stomaco se il paziente ha assunto una dose potenzialmente letale nell'ultima ora. Somministrare 50 g di carbone attivo entro un'ora dal sovradosaggio.

Il trattamento delle seguenti alterazioni deve essere prescritto in base alla situazione specifica:

• allargamento dell'intervallo QRS, insufficienza cardiaca e aritmie ventricolari;
• insufficienza circolatoria;
• ipotensione;
• ipertermia;
• convulsioni;
• acidosi metabolica.

L'agitazione e le convulsioni possono essere trattate con diazepam.

Poiché il sovradosaggio è spesso volontario, durante il periodo di remissione i pazienti possono tentare il suicidio con altri mezzi. Sono noti casi con esito fatale dovuti a sovradosaggio volontario o involontario di farmaci di questa classe.

Effetti indesiderati

L’amitriptilina può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con altri antidepressivi triciclici. Alcuni degli effetti indesiderati elencati di seguito (cefalea, tremore, disturbi della concentrazione, stitichezza e riduzione del desiderio sessuale) possono essere anche sintomi della depressione e generalmente migliorano con il progredire dell’efficacia terapeutica.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono classificati secondo la frequenza: molto frequenti (> 1/10); frequenti (> 1/100, < 1/10); poco frequenti (> 1/1000, < 1/100); rari (> 1/10000, < 1/1000); molto rari (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

* Sono stati segnalati casi di pensieri o comportamenti suicidi durante il trattamento o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento con amitriptilina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Studi epidemiologici, condotti principalmente su pazienti di età pari o superiore a 50 anni, hanno evidenziato un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti in trattamento con SSRI e antidepressivi triciclici. Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

È importante segnalare le sospette reazioni avverse dopo l’autorizzazione all’immissione in commercio del medicinale. Ciò consente di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale.

Periodo di validità. 5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento. Compresse: 25 pezzi in flaconi o contenitori; 10 pezzi in blister; 10×5 in blister in confezione cartonata.

Categoria di rilascio. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FABBRICA SPERIMENTALE «GNCLS».

SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 61013, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Shevchenko, 22.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «CORPORAZIONE «ZDOROV’YA»)

Ucraina, 61057, oblast’ di Kharkiv, città di Kharkiv, via Vorobiova, 8.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FABBRICA SPERIMENTALE «GNCLS»)

Ucraina, 08301, oblast’ di Kiev, città di Boryspil’, via Shevchenko, 100.

(SOCIETÀ A RESPONSABILITÀ LIMITATA «FARMEKS GRUP»)