Amitriptilina
Ucraina
Indice
ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale AMITRIPTILINA (AMITRIPTYLINE)
Composizione:
Principio attivo: amitriptilina;
1 compressa contiene 25 mg di cloridrato di amitriptilina, calcolati come amitriptilina;
Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio carbossimetilcellulosa (croscarmellosa sodica), ipromellosa, stearato di magnesio, biossido di silicio colloidale anidro, polietilenglicole 6000, biossido di titanio (E 171), talco, polisorbato 80, carmoisina (E 122).
Forma farmaceutica. Compresse rivestite.
Principali proprietà fisico-chimiche: compresse di forma rotonda, rivestite, di colore dal rosa chiaro al rosa, con superfici superiori e inferiori leggermente bombate. All'esame al microscopio, la sezione mostra un nucleo circondato da un unico strato continuo.
Gruppo farmacoterapeutico. Antidepressivi. Inibitori non selettivi della ricaptazione delle monoammine. Codice ATC N06A A09.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Amitriptilina è un antidepressivo triciclico e un analgesico. L'amitriptilina è un'ammina terziaria e occupa una posizione centrale tra gli antidepressivi triciclici poiché in vivo inibisce in modo pressoché uguale il reuptake della serotonina e della noradrenalina a livello delle terminazioni nervose presinaptiche. Il metabolita principale, la nortriptilina, è un inibitore relativamente più potente del reuptake della noradrenalina, ma blocca anche il reuptake della serotonina. L'amitriptilina possiede marcate proprietà anticolinergiche, antistaminergiche e sedative ed aumenta inoltre gli effetti delle catecolammine.
Il meccanismo d'azione comprende anche il blocco dei canali ionici del sodio, del potassio e del recettore N-metil-D-aspartato (NMDA) a livello del sistema nervoso centrale e del midollo spinale. L'azione sulla noradrenalina, il blocco dei canali del sodio e dei recettori NMDA sono meccanismi coinvolti nella riduzione del dolore neuropatico, nella profilassi del cefalea cronica da tensione e nella profilassi dell'emicrania.
Gli antidepressivi triciclici presentano un'affinità variabile per i recettori muscarinici e gli istaminici H1.
L'inibizione della fase del sonno con movimenti oculari rapidi (REM) è considerata un segno di attività antidepressiva. Gli antidepressivi triciclici, così come gli inibitori selettivi del reuptake della serotonina e gli inibitori della monoaminoossidasi (IMAO), inibiscono la fase REM e potenziano il sonno profondo a onde lente.
L'amitriptilina aumenta il livello dell'umore patologicamente ridotto.
Grazie al suo effetto sedativo, l'amitriptilina riveste un'importanza particolare nel trattamento delle depressioni accompagnate da ansia, agitazione, inquietudine e disturbi del sonno. L'effetto antidepressivo e analgesico si manifesta generalmente dopo 2–4 settimane di terapia, mentre l'effetto sedativo non si riduce nel tempo.
L'effetto analgesico del farmaco non è correlato all'effetto antidepressivo, poiché l'analgesia insorge in tempi molto più precoci rispetto a qualsiasi cambiamento dell'umore e spesso con dosi significativamente inferiori a quelle necessarie per ottenere un miglioramento dell'umore.
Farmacocinetica.
Assorbimento. L'assunzione orale del farmaco in compresse determina il raggiungimento della concentrazione massima nel plasma dopo circa 4 ore (tmax = 3,89 ± 1,87 ore; intervallo 1,03–7,98 ore).
Dopo somministrazione orale di 50 mg, il valore medio di Cmax è pari a 30,95 ± 9,61 ng/ml, intervallo 10,85–45,7 ng/ml (111,57 ± 34,64 nmol/l; intervallo 39,06–164,52 nmol/l). Il valore medio della biodisponibilità orale assoluta è del 53% (Fabs = 0,527 ± 0,123; intervallo 0,219–0,756).
Distribuzione. Il volume di distribuzione apparente (Vd)β, stimato dopo somministrazione endovenosa, è di 1221 l ± 280 l; intervallo 769***–*** 1702 l (16 ± 3 l/kg).
Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 95%. L'amitriptilina e il suo metabolita principale, la nortriptilina, attraversano la barriera placentare.
Nelle donne che allattano, amitriptilina e nortriptilina passano in piccole quantità nel latte materno. Il rapporto tra concentrazione nel latte materno e nel plasma è di 1:1. La quantità giornaliera stimata (amitriptilina + nortriptilina) assunta dal neonato corrisponde a circa il 2% della dose materna di amitriptilina, aggiustata per il peso corporeo del bambino (in mg/kg).
Biotrasformazione. In vitro, il metabolismo dell'amitriptilina avviene principalmente tramite demetilazione (CYP2C19, CYP3A) e idrossilazione (CYP2D6), seguita da coniugazione con acido glucuronico. Questo metabolismo è caratterizzato da un polimorfismo geneticamente determinato. Il principale metabolita attivo è l'ammina secondaria nortriptilina. La nortriptilina è un inibitore più potente del reuptake della noradrenalina rispetto alla serotonina, mentre l'amitriptilina inibisce in modo equilibrato il reuptake di entrambi i neurotrasmettitori. Altri metaboliti (10-idrossiamitriptilina cis e trans, e 10-idrossinortriptilina cis e trans) presentano un profilo simile a quello della nortriptilina, ma con attività molto inferiore. Il demetilnortriptilina e l'amitriptilina-N-ossido sono presenti nel plasma solo in quantità trascurabili, con quest'ultimo completamente inattivo. Tutti i metaboliti hanno un'attività anticolinergica inferiore rispetto ad amitriptilina e nortriptilina. Nel plasma, la frazione quantitativamente predominante è rappresentata dalla 10-idrossinortriptilina totale, anche se la maggior parte dei metaboliti si trova in forma coniugata.
Eliminazione. Il tempo di dimezzamento (t½β) dell'amitriptilina dopo somministrazione orale è di circa 25 ore (24,65 ± 6,31 ore, intervallo 16,49–40,36 ore). Il valore medio del clearance sistemico (Cls) è di 39,24 ± 10,18 l/ora, intervallo 24,53–53,73 l/ora.
L'escrezione avviene principalmente attraverso le urine. L'eliminazione renale in forma invariata è trascurabile (circa il 2%).
Livelli plasmatici stazionari di amitriptilina e nortriptilina vengono raggiunti nella maggior parte dei pazienti entro una settimana. In queste condizioni, il livello plasmatico è rappresentato durante il giorno in misura pressoché uguale da amitriptilina e nortriptilina durante il trattamento con le compresse standard somministrate 3 volte al giorno.
Pazienti anziani.
Nei pazienti anziani si osserva un tempo di dimezzamento più lungo e una riduzione del clearance orale dovuti ad un metabolismo meno intenso.
Compromissione della funzione epatica.
Un'alterazione della funzione epatica può ridurre l'estrazione epatica, determinando una concentrazione plasmatica più elevata del farmaco. È necessario somministrare il farmaco con cautela nei pazienti con insufficienza epatica.
Compromissione della funzione renale.
L'insufficienza renale non influenza la cinetica del farmaco.
Polimorfismo. Il metabolismo del farmaco dipende dal polimorfismo genetico (isoenzimi CYP2D6 e CYP2C19).
Rapporto farmacocinetico/farmacodinamico. La concentrazione terapeutica nel plasma per i disturbi depressivi maggiori è compresa tra 80–200 ng/ml (≈280–700 nmol/l) (somma di amitriptilina e nortriptilina). Valori superiori a 300–400 ng/ml sono associati ad un aumentato rischio di alterazioni della conduzione cardiaca, come allungamento del complesso QRS o blocco atrioventricolare (blocco AV).
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Disturbo depressivo maggiore.
Dolore neuropatico.
Prevenzione del mal di testa cronico da tensione.
Prevenzione dell’emicrania.
Enuresi notturna nei bambini a partire dagli 11 anni in assenza di patologia organica (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).
Controindicazioni.
Ipersensibilità all’amitriptilina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
Infarto miocardico recentemente sopportato. Qualsiasi tipo di blocco o alterazione del ritmo cardiaco, nonché insufficienza delle arterie coronarie.
È controindicato il trattamento concomitante con inibitori della monoaminoossidasi (IMAO) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).
La somministrazione concomitante di amitriptilina e IMAO può indurre lo sviluppo del sindrome serotoninergico (insieme di sintomi che comprende agitazione ansiosa, confusione mentale, tremore, mioclono e ipertermia).
Il trattamento con amitriptilina può essere iniziato 14 giorni dopo l’interruzione della terapia con IMAO irreversibili non selettivi e non meno di 1 giorno dopo l’interruzione di farmaci a azione reversibile come moclobemide e selegilina.
La terapia con IMAO può essere iniziata 14 giorni dopo l’interruzione del trattamento con amitriptilina.
Gravi malattie epatiche.
Età pediatrica inferiore a 11 anni.
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Interazioni farmacodinamiche
Combinazioni controindicati
Inibitori della MAO (non selettivi, nonché selettivi A [moclobemide] e B [selegilina]) – rischio di sindrome serotoninergica (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Combinazioni indesiderabili
Simpatomimetici: l’amitriptilina può potenziare gli effetti cardiovascolari di adrenalina, efedrina, isoprenalina, noradrenalina, fenilefrina e fenilpropanolammina (presenti, ad esempio, in anestetici locali e generali e decongestionanti nasali).
Bloccanti neuronali adrenergici: gli antidepressivi triciclici possono interferire con gli effetti antipertensivi di guanetidina, betanidina, reserpina, clonidina e metildopa. Si raccomanda di rivedere l’intero schema terapeutico antipertensivo durante il trattamento con antidepressivi triciclici.
Agenti anticolinergici: gli antidepressivi triciclici possono potenziare gli effetti di questi farmaci sugli occhi, sul sistema nervoso centrale, sull’intestino e sulla vescica urinaria; si deve evitare l’uso concomitante a causa del rischio aumentato di ostruzione intestinale paralitica, iperpiressia, ecc.
Farmaci che causano allungamento dell’intervallo QT nell’elettrocardiogramma, tra cui antiaritmici (chinidina), antistaminici (astemizolo e terfenadina), alcuni antipsicotici (in particolare pimozide e sertindolo), cisapride, galofantirina e sotalolo, aumentano la probabilità di aritmie ventricolari quando assunti insieme agli antidepressivi triciclici. È necessaria cautela nell’uso concomitante di amitriptilina e metadone a causa di un possibile effetto additivo sull’intervallo QT e del rischio aumentato di eventi cardiovascolari gravi.
Si raccomanda cautela anche nell’uso concomitante di amitriptilina e diuretici che causano ipokaliemia (ad esempio furosemide).
Tioridazina: si deve evitare l’uso concomitante di amitriptilina e tioridazina (substrato del CYP2D6) a causa dell’inibizione del metabolismo della tioridazina e, di conseguenza, del rischio aumentato di effetti collaterali cardiaci.
Tramadolo: l’uso concomitante di tramadolo (substrato del CYP2D6) e antidepressivi triciclici (TCA), come l’amitriptilina, aumenta il rischio di crisi convulsive e di sindrome serotoninergica. Inoltre, questa combinazione può inibire il metabolismo del tramadolo nel suo metabolita attivo e quindi aumentare la concentrazione di tramadolo, potenzialmente causando tossicità da oppioide.
Farmaci antifungini, come fluconazolo (inibitore del CYP2C9) e terbinafina (inibitore del CYP2D6), determinano un aumento dei livelli ematici di amitriptilina e nortriptilina e la gravità della tossicità concomitante. Sono stati riportati casi di perdita di coscienza e aritmia di tipo torsione di punta.
Combinazioni che richiedono particolare cautela
Depressori del sistema nervoso centrale (SNC): l’amitriptilina può potenziare gli effetti sedativi dell’alcol, dei barbiturici e di altri agenti depressori del SNC.
Interazioni farmacocinetiche
Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica dell’amitriptilina
Gli antidepressivi triciclici (TCA), inclusa l’amitriptilina, sono metabolizzati dagli isoenzimi epatici CYP2D6 e CYP2C19 del citocromo P450, che presentano polimorfismo nella popolazione. CYP3A4, CYP1A2 e CYP2C9 sono altri isoenzimi coinvolti nel metabolismo dell’amitriptilina.
Inibitori del CYP2D6: l’isoenzima CYP2D6 può essere inibito da molti farmaci, ad esempio neurolettici, inibitori della ricaptazione della serotonina, beta-bloccanti e farmaci antiaritmici. Esempi di inibitori forti del CYP2D6 sono bupropione, fluoxetina, paroxetina e chinidina. Questi farmaci possono causare una riduzione significativa del metabolismo e un aumento marcato della concentrazione plasmatica dei TCA. È necessario monitorare i livelli plasmatici dei TCA quando si somministra un TCA insieme a un farmaco noto come inibitore forte del CYP2D6. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di amitriptilina. Si raccomanda cautela nell’uso concomitante di amitriptilina e duloxetina, un inibitore moderato del CYP2D6.
Altri inibitori del citocromo P450: cimetidina e metilfenidato, nonché farmaci bloccanti dei canali del calcio (ad esempio diltiazem e verapamil) possono aumentare i livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici e la corrispondente tossicità.
Gli isoenzimi CYP3A4 e CYP1A2 metabolizzano l’amitriptilina in misura minore. Tuttavia, fluvoxamina (inibitore forte del CYP1A2) aumenta la concentrazione plasmatica di amitriptilina e tale combinazione deve essere evitata. Interazioni clinicamente rilevanti possono verificarsi con l’uso concomitante di amitriptilina e inibitori forti del CYP3A4, come chetocanazolo, itraconazolo e ritonavir.
Antidepressivi triciclici e neurolettici si inibiscono reciprocamente il metabolismo; ciò può portare a una riduzione della soglia convulsiva e all’insorgenza di crisi convulsive. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di questi farmaci.
Induttori del citocromo P450: contraccettivi orali, rifampicina, fenitoina, barbiturici, carbamazepina e preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) possono accelerare il metabolismo e quindi causare una riduzione dei livelli plasmatici degli antidepressivi triciclici e una diminuzione dell’effetto antidepressivo.
In presenza di etanolo, le concentrazioni plasmatiche libere di amitriptilina e di nortriptilina sono aumentate.
La concentrazione plasmatica di amitriptilina può essere aumentata dal valproato di sodio e dal valpromide.
Caratteristiche particolari di utilizzo.
L'uso di dosi elevate del medicinale aumenta la probabilità di sviluppare aritmie e grave ipotensione arteriosa. Tali condizioni possono verificarsi anche con dosi normali in pazienti già affetti da patologie cardiache.
Sono stati riportati casi di allungamento dell'intervallo QT e di aritmie nel periodo postoperatorio. Il medicinale deve essere usato con cautela in pazienti con marcata bradicardia, scompenso cardiaco non compensato o in pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che prolungano l'intervallo QT. È noto che i disturbi elettrolitici (ipokaliemia, iperkaliemia, ipomagnesemia) rappresentano fattori che aumentano il rischio proaritmico.
L'uso di anestetici durante la terapia con antidepressivi triciclici/tetraciclici può aumentare il rischio di aritmie e ipotensione arteriosa. Se possibile, l'uso di amitriptilina deve essere interrotto alcuni giorni prima di un intervento chirurgico. In caso di intervento d'urgenza, è obbligatorio informare l'anestesista del trattamento con amitriptilina.
Particolare attenzione è richiesta quando si prescrive amitriptilina a pazienti con ipertiroidismo o a pazienti che assumono ormoni tiroidei, poiché potrebbe svilupparsi aritmia cardiaca.
I pazienti anziani sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di ipotensione ortostatica durante il trattamento con amitriptilina.
Il medicinale deve essere somministrato con cautela a pazienti con disturbi convulsivi, ritenzione urinaria, ipertrofia prostatica, ipertiroidismo, sintomi paranoici, nonché in caso di gravi malattie epatiche o cardiovascolari, pylorus stenosis e paralytic ileus.
In pazienti con una condizione rara di camera anteriore dell'occhio con angolo stretto e profondità ridotta, è possibile provocare crisi di glaucoma acuto a causa della midriasi.
La depressione è associata a un rischio aumentato di pensieri suicidi, autolesionismo e suicidio (e eventi correlati). Tale rischio può persistere fino al raggiungimento di una remissione stabile. Poiché il miglioramento può non verificarsi nelle prime settimane di trattamento o addirittura oltre, i pazienti devono essere attentamente monitorati finché non si verifica tale miglioramento. L'esperienza clinica generale indica che il rischio di suicidio può aumentare nelle fasi iniziali del recupero. I pazienti con anamnesi di eventi suicidari o con un grado significativo di pensieri suicidi prima dell'inizio del trattamento sono noti essere più esposti al rischio di suicidio o tentativi di suicidio e devono essere sottoposti a un attento monitoraggio durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo su antidepressivi, condotta su pazienti adulti con disturbi psichici, ha mostrato un aumento del rischio di comportamento suicidario con l'uso di antidepressivi rispetto al placebo nei pazienti di età inferiore ai 25 anni. Un'osservazione attenta dei pazienti, in particolare di quelli con alto rischio di comportamento suicidario, deve accompagnare la terapia con il medicinale, specialmente all'inizio del trattamento e dopo modifiche della dose. I pazienti (e chi si prende cura di loro) devono essere avvertiti della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico, comportamento suicidario, pensieri suicidi e cambiamenti insoliti nel comportamento, e di richiedere assistenza medica qualora tali sintomi si manifestino.
In pazienti affetti da disturbi maniaco-depressivi, è possibile una transizione verso la fase maniacale; in tal caso, la terapia con amitriptilina deve essere interrotta immediatamente.
Come altri agenti psicotropi, l'amitriptilina può alterare la sensibilità all'insulina e al glucosio, richiedendo un aggiustamento della terapia antidiabetica nei pazienti con diabete mellito; inoltre, la depressione stessa può manifestarsi con alterazioni dell'equilibrio glucidico nell'organismo del paziente.
Sono stati riportati casi di iperpiressia durante l'uso di antidepressivi triciclici in concomitanza con farmaci anticolinergici o neurolettici, specialmente in condizioni di caldo intenso.
L'interruzione improvvisa della terapia dopo un trattamento prolungato può causare sintomi di astinenza come cefalea, malessere, insonnia e irritabilità. Tali sintomi non indicano dipendenza farmacologica.
L'amitriptilina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono SSRI.
Enuresi notturna
È necessario eseguire un ECG prima dell'inizio della terapia con amitriptilina per escludere la sindrome da allungamento dell'intervallo QT.
L'amitriptilina usata per l'enuresi non deve essere associata a un farmaco anticolinergico.
Pensieri e comportamenti suicidi possono svilupparsi anche durante le prime fasi del trattamento con antidepressivi per disturbi diversi dalla depressione. Pertanto, le stesse precauzioni devono essere osservate sia nel trattamento dei pazienti con depressione che in quelli con enuresi.
Sostanze ausiliarie: le compresse del medicinale contengono monoidrato di lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, carenza di lattasi o malassorbimento da glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Il medicinale contiene carmoisina (E 122), che può causare reazioni allergiche.
Bambini
Non sono disponibili dati a lungo termine sulla sicurezza riguardo alla crescita, alla maturazione sessuale, allo sviluppo cognitivo e comportamentale nei bambini e negli adolescenti.
Reazioni cutanee gravi
Sono state riportate reazioni avverse cutanee gravi (RACG), compresa l'eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita o portare a esito letale, durante l'uso di amitriptilina. La maggior parte di queste reazioni si verifica entro 2-6 settimane.
Durante la prescrizione del medicinale, i pazienti devono essere informati sui segni e sintomi e devono essere attentamente monitorati per eventuali reazioni cutanee.
Se compaiono segni e sintomi indicativi di queste reazioni, l'amitriptilina deve essere immediatamente sospesa; la terapia con amitriptilina non deve essere mai ripresa in questo paziente e si deve valutare la possibilità di un trattamento alternativo (se necessario).
Uso durante la gravidanza o l'allattamento.
Gravidanza
I dati clinici sull'uso di amitriptilina durante la gravidanza sono limitati.
Studi sugli animali hanno mostrato tossicità riproduttiva.
L'amitriptilina non è raccomandata durante la gravidanza, a meno che non sia strettamente necessaria. L'uso è possibile solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio.
Con l'assunzione prolungata e durante le ultime settimane di gravidanza, possono manifestarsi sintomi di astinenza nel neonato, che possono includere irritabilità, ipertonia, tremore, respirazione irregolare, disturbi nell'alimentazione, pianto intenso e, possibilmente, sintomi anticolinergici (ritenzione urinaria, costipazione).
Allattamento
Amitriptilina e i suoi metaboliti sono escreti nel latte materno (0,6–1% della dose materna).
Il rischio per il neonato non può essere escluso. La decisione di interrompere l'allattamento o di interrompere/sospendere il trattamento con questo medicinale deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento al seno per il bambino e i vantaggi della terapia per la donna.
Fertilità
L'amitriptilina ha ridotto la frequenza di gravidanza nei ratti.
Non ci sono dati sull'effetto di amitriptilina sulla fertilità umana.
Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.
Amitriptilina è un medicinale sedativo. Nei pazienti che assumono farmaci psicotropi, si può prevedere una compromissione dell'attenzione generale e della capacità di concentrazione, con conseguente pericolo e divieto di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Questi effetti indesiderati possono essere potenziati dall'assunzione contemporanea di alcol.
Modalità e dosi di somministrazione.
Disturbo depressivo maggiore.
Il trattamento deve essere iniziato con basse dosi, aumentate gradualmente sotto attenta osservazione dell’effetto clinico e dei segni di sensibilità al farmaco. Dosi superiori a 150 mg al giorno (fino a 225 mg al giorno e talvolta fino a 300 mg al giorno) devono essere somministrate in regime di ricovero ospedaliero.
Adulti
Inizialmente 25 mg due volte al giorno (50 mg al giorno), aumentando gradualmente, se necessario, di 25 mg ogni due giorni fino a 150 mg al giorno (raramente fino a 225–300 mg al giorno in regime di ricovero).
La dose di mantenimento corrisponde alla dose efficace più bassa.
Pazienti di età pari o superiore a 65 anni e pazienti con malattie cardiovascolari
Inizialmente 25 mg al giorno. La dose giornaliera può essere aumentata fino a 100–150 mg al giorno, suddivisa in due somministrazioni, in base alla risposta individuale e alla tollerabilità. Dosi superiori a 100 mg devono essere utilizzate con cautela. La dose di mantenimento corrisponde alla dose efficace più bassa.
Bambini
L’Amitriptilina non deve essere utilizzata per il trattamento del disturbo depressivo maggiore nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del farmaco in questa fascia di età non sono state stabilite.
Durata della terapia
L’effetto antidepressivo si manifesta generalmente entro 2–4 settimane. Il trattamento con antidepressivi ha carattere sintomatico e pertanto deve essere protratto per un periodo adeguato, generalmente fino a 6 mesi dopo la remissione, al fine di prevenire le ricadute. Nei pazienti con depressione ricorrente (unipolare), la terapia di mantenimento può essere necessaria per diversi anni per prevenire nuovi episodi.
Dolore neuropatico, trattamento profilattico del cefalea cronica da tensione e trattamento profilattico dell’emicrania negli adulti
La dose deve essere titolata individualmente per ogni paziente, al fine di garantire un’adeguata analgesia e tollerabilità degli effetti collaterali. Generalmente, la dose efficace più bassa deve essere utilizzata per il periodo più breve necessario al trattamento dei sintomi.
Adulti
Dosi raccomandate: 25–75 mg al giorno, assunti alla sera. Dosi superiori a 100 mg devono essere utilizzate con cautela. La dose iniziale è di 25 mg, assunta alla sera. La dose può essere aumentata di 25 mg ogni 3–7 giorni, purché la tollerabilità sia normale.
La dose può essere assunta una volta al giorno o suddivisa in due somministrazioni. Non si raccomanda una singola dose superiore a 75 mg.
Pazienti anziani (oltre i 65 anni) e pazienti con patologie cardiovascolari
Dose iniziale raccomandata: 25 mg alla sera. Dosi superiori a 75 mg devono essere utilizzate con cautela. La dose può essere aumentata in base alla risposta individuale e alla tollerabilità.
Bambini
L’Amitriptilina non deve essere utilizzata per il trattamento del dolore neuropatico, del trattamento profilattico della cefalea cronica da tensione e dell’emicrania nei bambini e negli adolescenti (età inferiore a 18 anni), poiché la sicurezza ed efficacia del farmaco in questa fascia di età non sono state stabilite.
Durata del trattamento
Dolore neuropatico
Il trattamento è sintomatico e pertanto deve essere protratto per un periodo adeguato. In molti pazienti la terapia può durare diversi anni. Si raccomanda un controllo regolare sulla necessità di proseguire il trattamento.
Trattamento profilattico della cefalea cronica da tensione e trattamento profilattico dell’emicrania negli adulti
Il trattamento deve essere protratto per un certo periodo di tempo. Si raccomanda un controllo regolare sulla necessità di proseguire il trattamento.
Enuresi notturna.
Bambini di età pari o superiore a 11 anni
Dose raccomandata: 25–50 mg al giorno, 1–1,5 ore prima di andare a dormire. La dose deve essere aumentata gradualmente. Prima di iniziare il trattamento con Amitriptilina, per escludere la sindrome da allungamento dell’intervallo QT, è necessario eseguire un ECG.
Durata del trattamento
La durata massima di un ciclo di trattamento non deve superare i 3 mesi. Se necessario un ulteriore ciclo di trattamento con Amitriptilina, è necessario effettuare un controllo medico ogni 3 mesi. Al termine del trattamento, la dose di Amitriptilina deve essere ridotta gradualmente.
Compromissione renale
Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, Amitriptilina può essere somministrata alle dosi abituali.
Compromissione epatica
Si raccomanda un’attenta titolazione della dose e, se possibile, la determinazione della concentrazione plasmatica del farmaco.
Inibitori del citocromo P450 CYP2D6
In caso di somministrazione concomitante di un inibitore potente del CYP2D6 (ad esempio bupropione, chinidina, fluoxetina, paroxetina), in base alla risposta individuale del paziente, si può considerare una riduzione della dose di Amitriptilina.
Metabolizzatori lenti noti per CYP2D6 o CYP2C19
I pazienti con noto metabolismo lento per CYP2D6 o CYP2C19 possono presentare concentrazioni plasmatiche elevate di Amitriptilina e del suo metabolita attivo nortriptilina. È possibile una riduzione del 50% della dose iniziale raccomandata.
Modalità di somministrazione
Il farmaco deve essere assunto per via orale. Le compresse devono essere inghiottite intere, senza masticare, con acqua.
Interruzione del trattamento
In caso di interruzione del trattamento, la dose del farmaco deve essere ridotta gradualmente nell’arco di diverse settimane.
Bambini
Il trattamento dell’enuresi notturna nei bambini di età pari o superiore a 11 anni è possibile solo in assenza di patologia organica, inclusa la spina bifida, e di malattie concomitanti, nonché in assenza di risposta al trattamento non farmacologico e farmacologico, in particolare con farmaci spasmolitici e con farmaci vasopressinici.
Questo medicinale deve essere prescritto esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell’enuresi persistente.
Sovradosaggio.
Sintomi
La sintomatologia può manifestarsi lentamente e in modo mascherato, ma talvolta in modo improvviso e acuto. Nei primi momenti si osserva sonnolenza oppure agitazione e allucinazioni.
I sintomi anticolinergici includono midriasi, tachicardia, ritenzione urinaria, secchezza delle mucose e depressione della motilità intestinale. Sono possibili convulsioni, ipertermia e un improvviso sviluppo di depressione del SNC. Il deterioramento della coscienza progredisce fino al coma con depressione della funzione respiratoria.
Intossicazione nei bambini
Uno svradosaggio nei bambini può avere conseguenze gravi. I bambini sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di coma, cardiotoxicità, depressione respiratoria, convulsioni, iponatremia, letargia, tachicardia sinusale, sonnolenza, nausea, vomito e iperglicemia.
Sindrome di Brugada
Apparato cardiocircolatorio: aritmie (tachiaritmie ventricolari, flutter- fibrillazione atriale, fibrillazione ventricolare). All’ECG si riscontrano tipicamente allungamento dell’intervallo PR, allargamento del complesso QRS, allungamento del QT, allargamento o inversione dell’onda T, depressione del segmento ST e blocchi cardiaci di grado variabile fino all’arresto cardiaco. L’allargamento del complesso QRS è solitamente correlato in modo chiaro alla gravità della tossicità dopo un’intossicazione acuta. Si sviluppa insufficienza cardiaca, ipotensione arteriosa e shock cardiogeno. Si instaura acidosi metabolica e ipokaliemia. Dopo il risveglio, possono ricomparire confusione mentale, agitazione ansiosa, allucinazioni e atassia. Studi post-marketing e pubblicazioni riportano casi di svelamento della sindrome di Brugada e modelli ECG di Brugada in seguito a sovradosaggio di Amitriptilina.
Negli adulti, dosi superiori a 500 mg possono causare intossicazione di grado medio-grave; dosi di circa 1000 mg sono state letali.
Gli effetti del sovradosaggio sono potenziati dall’assunzione concomitante di alcol e di altre sostanze psicotrope. Esiste una notevole variabilità individuale nella risposta al sovradosaggio. I bambini sono particolarmente sensibili alla cardiotoxicità, alle convulsioni e all’iponatriemia.
Trattamento
I pazienti devono essere ricoverati (in unità di terapia intensiva) e sottoposti a un rigoroso monitoraggio anche in caso di intossicazione apparentemente lieve. Il trattamento è sintomatico e di supporto.
È indicato lo svuotamento gastrico mediante sonda e lavanda gastrica, anche tardivamente dopo l’assunzione orale, nonché l’assunzione di carbone attivo. È obbligatorio un rigoroso monitoraggio anche in caso di intossicazione apparentemente lieve. Valutare lo stato di coscienza, il tipo di polso, la pressione arteriosa e la funzione respiratoria; determinare frequentemente la concentrazione di elettroliti e gas nel sangue. Se necessario, garantire la pervietà delle vie aeree mediante intubazione. In generale, si raccomanda il trattamento con ventilazione meccanica per prevenire un’eventuale arresto respiratorio. È necessario un monitoraggio ECG continuo per 3–5 giorni. In caso di allargamento dell’intervallo QRS, insufficienza cardiaca e aritmie ventricolari, può essere efficace la modifica del pH sanguigno verso valori alcalini (somministrazione di soluzione di bicarbonato o iperventilazione) e l’infusione rapida di soluzione ipertonica di cloruro di sodio (100–200 mmol Na+). In caso di aritmie ventricolari, può essere utilizzato un antiaritmico tradizionale, ad esempio 50–100 mg di lidocaina (1–1,5 mg/kg) per via endovenosa, seguita da infusione continua a 1–3 mg/min.
Se necessario, utilizzare stimolazione cardiaca e defibrillazione. Correggere l’insufficienza circolatoria con sostituti del plasma; nei casi gravi, mediante infusione di dobutamina (inizialmente 2–3 mcg/kg/min), aumentando la dose in base all’effetto. L’agitazione e le convulsioni possono essere controllate con diazepam.
Poiché il sovradosaggio è spesso volontario, durante il periodo di remissione i pazienti possono tentare il suicidio con altri mezzi. Sono stati segnalati casi di morte dovuti a sovradosaggio volontario o accidentale con farmaci di questa classe.
Effetti indesiderati
L'amitriptilina può causare effetti indesiderati simili a quelli osservati con altri antidepressivi triciclici. Alcuni degli effetti indesiderati elencati di seguito (cefalea, tremore, difficoltà di concentrazione, stitichezza e riduzione del desiderio sessuale) possono essere anche sintomi della depressione e generalmente migliorano con il progredire del trattamento.
Sono state segnalate gravi reazioni cutanee avverse (GRCAR), inclusa la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) indotta da farmaci, in seguito all'uso di amitriptilina (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
L'elenco delle reazioni avverse riportato di seguito è classificato per classi di organi e sistemi secondo la classificazione MedDRA e per frequenza, ossia: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100, < 1/10); non comune (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10 000, < 1/1000); molto raro (< 1/10 000); non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
| Classi di sistemi e organi secondo MedDRA |
Frequenza |
Manifestazioni |
| Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico |
Rari |
Depressione del midollo osseo, agranulocitosi, leucopenia, eosinofilia, trombocitopenia |
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Rari |
Diminuzione dell'appetito |
| Sconosciuta |
Anoressia, aumento o diminuzione del livello di zucchero nel sangue |
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| Disturbi psichici |
Molto frequente |
Aggressività |
| Frequente |
Stato di confusione mentale, riduzione del libido, agitazione |
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| Non frequente |
Iponomania, mania, stato d'ansia, insonnia, incubi |
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| Rari |
Delirio (in pazienti anziani), allucinazioni, pensieri o comportamenti suicidi* |
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| Sconosciuta |
Paranoia |
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| Dal punto di vista del sistema nervoso |
Molto frequente |
Sonnolenza, tremore, capogiri, mal di testa, debolezza, disturbi del linguaggio (disartria) |
| Frequente |
Disturbi di attenzione, disgeusia, parestesie, atassia |
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| Non frequente |
Convulsioni |
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| Molto rari |
Akathisia, polineuropatia |
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| Sconosciuta |
Disturbo extrapiramidale |
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| Dal punto di vista degli organi della vista |
Molto frequente |
Disturbi dell'accomodazione |
| Frequente |
Midriasi |
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| Molto rari |
Attacco acuto di glaucoma |
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| Sconosciuta |
Secchezza degli occhi |
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| Dal punto di vista degli organi dell'udito e disturbi labirintici |
Non frequente |
Acufene |
| Dal punto di vista del cuore |
Molto frequente |
Aumento della frequenza cardiaca, tachicardia |
| Frequente |
Blocco atrioventricolare, blocco dei rami del fascio di His |
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| Non frequente |
Stato di collasso, peggioramento dello scompenso cardiaco |
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| Rari |
Aritmia |
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| Molto rari |
Cardiomiopatia, torsades de pointes |
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| Sconosciuta |
Miocardite indotta da ipersensibilità al farmaco |
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| Dal punto di vista dei vasi sanguigni |
Molto frequente |
Ipotensione ortostatica |
| Non frequente |
Ipertensione arteriosa |
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| Sconosciuta |
Ipertermia |
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| Dal punto di vista dell'apparato respiratorio, del torace e del mediastino |
Molto frequente |
Stato di naso chiuso |
| Molto rari |
Infiammazioni allergiche degli alveoli polmonari e del tessuto polmonare (alveolite, sindrome di Löffler) |
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| Dal punto di vista del tratto gastrointestinale |
Molto frequente |
Secchezza della bocca, stitichezza, nausea |
| Non frequente |
Diarrhea, vomito, gonfiore della lingua |
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| Rari |
Aumento delle ghiandole salivari, ostruzione intestinale paralitica |
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| Dal punto di vista del fegato e delle vie biliari |
Rari |
Ittero |
| Non frequente |
Insufficienza epatica (ad esempio malattia epatica colestasica) |
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| Sconosciuta |
Epatite |
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| Dal punto di vista della pelle e dei tessuti sottocutanei |
Molto frequente |
Iperidrosi |
| Non frequente |
Eruzione cutanea, orticaria, gonfiore del viso |
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| Rari |
Alopecia, reazioni di fotosensibilizzazione |
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| Sconosciuta |
Eosinofilia indotta da farmaci con sintomi sistemici (sindrome DRESS) |
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| Dal punto di vista dei reni e delle vie urinarie |
Frequente |
Disturbi della minzione |
| Non frequente |
Ritenzione urinaria |
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| Dal punto di vista degli organi riproduttivi e delle ghiandole mammarie |
Frequente |
Dismorfia erettile |
| Non frequente |
Galattorrea |
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| Rari |
Ginecomastia |
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| Disturbi generali |
Frequente |
Stanchezza, sensazione di sete |
| Rari |
Piressia |
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| Altre manifestazioni |
Molto frequente |
Aumento del peso corporeo |
| Frequente |
Cardiogramma anomalo, intervallo QT prolungato sull'elettrocardiogramma, complesso QRS prolungato sull'elettrocardiogramma, iponatriemia |
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| Non frequente |
Aumento della pressione intraoculare |
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| Rari |
Diminuzione del peso corporeo, disfunzione epatica, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento dei livelli di transaminasi |
* Sono stati segnalati casi di pensieri o comportamenti suicidari durante il trattamento o immediatamente dopo l’interruzione del trattamento con amitriptilina (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).
Studi epidemiologici, effettuati principalmente su pazienti di età pari o superiore a 50 anni, hanno mostrato un aumento del rischio di fratture ossee nei pazienti in trattamento con SSRI e antidepressivi triciclici (TCA). Il meccanismo alla base di tale rischio non è noto.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale. Tale pratica consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.
Durata della validità. 3 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Confezionamento.
10 compresse in un blister. 5 blister in una confezione di cartone.
10 compresse in un blister. 100 blister in una scatola di cartone.
Categoria di vendita.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
Società per Azioni «Tekhnolog».
Sede del produttore e relativo indirizzo del luogo di attività.
Ucraina, 20300, Oblast’ di Čerkasy, città di Uman’, via Stara Prorizna, 8.